21-Hydroxylase - 21-Hydroxylase
| Stéroïde 21-hydroxylase | |||||||||
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| Identifiants | |||||||||
| CE n° | 1.14.14.16 | ||||||||
| N ° CAS. | 9029-68-9 | ||||||||
| Alt. noms | P45021A2, CYP21A2, cytochrome P450c21, stéroïde 21-monooxygénase, 21-hydroxylase, 21α-hydroxylase, 21β-hydroxylase | ||||||||
| Bases de données | |||||||||
| IntEnz | Vue IntEnz | ||||||||
| BRENDA | Entrée BRENDA | ||||||||
| ExPASy | Vue NiceZyme | ||||||||
| KEGG | Entrée KEGG | ||||||||
| MétaCycle | voie métabolique | ||||||||
| PRIAM | profil | ||||||||
| Structures de l' APB | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| Ontologie des gènes | AmiGO / QuickGO | ||||||||
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La stéroïde 21-hydroxylase (stéroïde 21-monooxygénase, cytochrome P450c21, 21α-hydroxylase, plus rarement 21β-hydroxylase, etc.) est une enzyme qui hydroxyle les stéroïdes en position C21 et est impliquée dans la biosynthèse de l' aldostérone et du cortisol . L'enzyme convertit la progestérone et la 17α-hydroxyprogestérone en 11-désoxycorticostérone et 11-désoxycortisol , respectivement, dans des voies métaboliques qui conduisent finalement à l' aldostérone et au cortisol . Une carence en enzyme peut provoquer une hyperplasie congénitale des surrénales .
La stéroïde 21-hydroxylase est un membre de la famille des enzymes monooxygénases du cytochrome P450 qui utilise un cofacteur hémique contenant du fer pour oxyder les substrats. L'enzyme est localisée dans les membranes du réticulum endoplasmique du cortex surrénalien et est codée par le gène CYP21A2 chez l' homme, qui est situé près du pseudogène CYP21A1P avec un degré élevé de similarité de séquence. Cette similitude rend difficile l'analyse du gène au niveau moléculaire, et conduit parfois à des mutations de perte de fonction du gène dues à un échange intergénique d' ADN .
Fonction
L'enzyme stéroïde 21-hydroxylase hydroxyle les stéroïdes en position C21. L'enzyme catalyse la réaction chimique dans laquelle le groupe hydroxyle (-OH) est ajouté à la position C21 de la biomolécule stéroïde .
L'enzyme est un membre de la superfamille du cytochrome P450 des enzymes monooxygénases . Les enzymes du cytochrome P450 catalysent de nombreuses réactions impliquées dans le métabolisme des médicaments et la synthèse du cholestérol , des stéroïdes et d'autres lipides .
21-hydroxylase est localisée dans les microsomes du réticulum endoplasmique membranes au sein du cortex surrénal . C'est l'une des trois enzymes stéroïdogènes microsomales P450, les autres étant la 17-hydroxylase et l' aromatase .
La 21-hydroxylase est essentielle à la biosynthèse du cortisol et de l' aldostérone .
Structure
21-hydroxylase, en tant que membre du cytochrome P450 famille de monooxygénase enzymes, contient un cœur conservé de quatre α-hélice faisceau, deux hélices alpha supplémentaires, deux séries de feuillets bêta , et un hème cofacteur boucle de liaison. Chaque sous-unité de l'enzyme humaine se compose d'un total de 13 hélices α et de 9 brins qui se replient en une structure tertiaire de type prisme triangulaire . Le groupe hème fer (III) qui définit le site actif réside au centre de chaque sous-unité. L'enzyme humaine se lie à un substrat à la fois. En revanche, l'enzyme bovine bien caractérisée peut se lier à deux substrats. Les enzymes humaines et bovines partagent 80 % d' identité de séquence d'acides aminés , mais sont structurellement différentes, en particulier dans les régions de boucle, et également évidentes dans les éléments de structure secondaires .
Mécanisme
La 21-hydroxylase est une enzyme du cytochrome P450 qui se distingue par sa spécificité de substrat et son efficacité catalytique relativement élevée . Des variations de l'enzyme 21-hydroxylase peuvent être trouvées chez tous les vertébrés .
Comme les autres enzymes du cytochrome P450, la 21-hydroxylase participe au cycle catalytique du cytochrome P450 et s'engage dans le transfert d'un électron avec la NADPH - P450 réductase . La 21-hydroxylase est hautement spécifique pour l'hydroxylation de la progestérone et de la 17-hydroxyprogestérone. Ceci est en contraste marqué avec l'enzyme P450 17-hydroxylase évolutivement et fonctionnellement apparentée , qui a une large gamme de substrats.
La réaction chimique dans laquelle la 21-hydroxylase catalyse l'addition d'hydroxyle (-OH) à la position C21 de la progestérone , de la 17α-hydroxyprogestérone et de la 21-désoxycortisone a été décrite pour la première fois en 1952.
Des études sur l'enzyme humaine exprimée dans la levure ont initialement classé la 17-hydroxyprogestérone comme substrat préféré de la 21-hydroxylase, cependant, une analyse ultérieure de l'enzyme humaine purifiée a révélé une K M inférieure et une efficacité catalytique supérieure pour la progestérone par rapport à la 17-hydroxyprogestérone.
L' efficacité catalytique de la 21-hydroxylase pour la conversion de la progestérone chez l'homme est d'environ 1,3 x 10 7 M −1 s −1 à 37 °C. Cela en fait l'enzyme P450 la plus catalytiquement efficace de celles rapportées à ce jour, et catalytiquement plus efficace que l' enzyme 21-hydroxylase bovine étroitement apparentée . On pense que la rupture de la liaison CH pour créer un radical carbone primaire est l' étape limitant la vitesse de l'hydroxylation.
La génétique
La 21-hydroxylase est une protéine codée par le gène CYP21A2 chez l'homme. Un pseudogène apparenté , CYP21A1P , est situé à proximité et conserve une identité de séquence exonique à 98 % avec le gène fonctionnel CYP21A2 . Les deux gènes sont situés sur le chromosome 6 , dans le complexe majeur d' histocompatibilité III à proximité des gènes C4A et C4B du composant 4 du complément , du gène de la ténascine X TNXB et STK19 .
Dans le génome de la souris , le CYP21A2 est un pseudogène et le CYP21A1 est un gène fonctionnel. Chez le poulet et la caille , il n'y a qu'un seul gène CYP21, dont le locus est situé entre le composant du complément C4 et le gène TNX, avec CENPA .
Le gène CYP21A2 voyage en tandem avec un pseudogène, CYP21P1 , et le degré élevé de similarité de séquence entre eux indique que ces deux gènes évoluent en tandem par échange intergénique d'ADN. Le gène CYP21A2 est situé dans le cluster RCCX (une abréviation composée des noms des gènes RP , C4 , CYP21 et TNX ), qui est le cluster de gènes le plus complexe du génome humain. Il fait partie du complexe majeur d'histocompatibilité de classe III (CMH de classe III), qui est la région la plus dense en gènes du génome humain, contenant de nombreux gènes dont la fonction ou la structure est encore inconnue. En raison du degré élevé d'homologie entre le gène CYP21A2 et le pseudogène CYP21P1 et la complexité du locus, il est difficile d'étudier le gène CYP21A2 au niveau moléculaire.
Signification clinique
Hyperplasie surrénale congénitale
Les variantes génétiques du gène CYP21A2 provoquent une perturbation du développement de l'enzyme, conduisant à une hyperplasie congénitale des surrénales (HCS) due à un déficit en 21-hydroxylase. Les événements de conversion génique impliquant le gène fonctionnel et le pseudogène expliquent de nombreux cas de déficit en stéroïde 21-hydroxylase. La CAH est une maladie autosomique récessive. Il existe plusieurs formes de CAH, décomposées en formes classiques et non classiques en fonction de la quantité de fonction enzymatique conservée.
Les formes classiques se produisent dans environ 1 en 10 000 à 1 po20 000 naissances dans le monde, et incluent les formes gaspilleurs de sel et virilisantes simples. La perte complète de l'activité enzymatique provoque la forme de perte de sel. Les variations dans la structure de la 21-hydroxylase sont liées à la gravité clinique de l'hyperplasie congénitale des surrénales. Les déficits en cortisol et en aldostérone sont associés à une perte de sel potentiellement mortelle (d'où une perte de sel), car les stéroïdes jouent un rôle dans la régulation de l' homéostasie du sodium . Les patients atteints de CAH à virilisation simple (~ 1 à 2 % de fonction enzymatique) maintiennent une homéostasie sodique adéquate, mais présentent d'autres symptômes communs à la forme gaspilleur de sel, notamment une croissance accélérée pendant l'enfance et des organes génitaux ambigus chez les nouveau-nés de sexe féminin.
La forme non classique est la plus douce, conservant environ 20 à 50 % de la fonction enzymatique. Cette forme est associée à une altération légère et cliniquement silencieuse du cortisol, mais à un excès d'androgènes après la puberté.
Hyperplasie surrénale congénitale non classique
L'hyperplasie congénitale des surrénales non classique causée par un déficit en 21-hydroxylase (NCCAH) est une hyperplasie congénitale des surrénales plus légère et d'apparition tardive. Son taux de prévalence dans les différents groupes ethniques varie de 1 sur1000 à 1 dans50 . Certaines personnes touchées par la maladie ne présentent aucun signe ni symptôme pertinent, tandis que d'autres présentent des symptômes d' hyperandrogénie .
Les femmes atteintes du CCNSA ont généralement des organes génitaux féminins normaux à la naissance. Plus tard dans la vie, les signes et symptômes de la maladie peuvent inclure l' acné , l' hirsutisme , la calvitie masculine, les menstruations irrégulières et l'infertilité.
Moins d'études ont été publiées sur les hommes avec NCCAH par rapport à celles sur les femmes, car les hommes sont généralement asymptomatiques. Les hommes, cependant, peuvent présenter de l'acné et une calvitie précoce.
Alors que les symptômes sont généralement diagnostiqués après la puberté, les enfants peuvent présenter une adrénarche prématurée .
Voir également
Les références
Liens externes
- Entrée GeneReviews/NCBI/NIH/UW sur l'hyperplasie surrénale congénitale déficiente en 21-hydroxylase
- Entrée de l'OMIM sur l'hyperplasie surrénale congénitale déficiente en 21-hydroxylase
- Synthèse de la désoxycorticostérone à partir de la progestérone jusqu'à la 21-hydroxylase (Image)
- Steroid+21-Hydroxylase à la National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH) des États-Unis
- Emplacement du génome humain CPS1 et page de détails du gène CPS1 dans le navigateur de génome UCSC .
- Emplacement du génome humain du CYP21A2 et page des détails du gène CYP21A2 dans le navigateur de génome de l' UCSC .
- Aperçu de toutes les informations structurelles disponibles dans le PDB pour UniProt : P08686 (Stéroïde 21-hydroxylase) au PDBe-KB .
Cet article incorpore du texte de la National Library of Medicine des États-Unis , qui est dans le domaine public .
