Récepteur ACTH - ACTH receptor

MC2R
Identifiants
Alias MC2R , ACTHR, récepteur de la mélanocortine 2
Identifiants externes OMIM : 607397 MGI : 96928 HomoloGene : 444 GeneCards : MC2R
Orthologues
Espèce Humain Souris
Entrez
Ensemble
UniProt
RefSeq (ARNm)

NM_001291911
NM_000529

NM_001271716
NM_001271717
NM_008560
NM_001301372

RefSeq (protéine)

NP_000520
NP_001278840

NP_001258645
NP_001258646
NP_001288301
NP_032586

Localisation (UCSC) Chr 18 : 13,88 – 13,92 Mo Chr 18 : 68.41 – 68.43 Mo
Recherche PubMed
Wikidata
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Le récepteur de l' hormone adrénocorticotrope ou récepteur ACTH également connu sous le récepteur de la mélanocortine 2 ou MC 2 récepteur est un type de récepteur de la mélanocortine (type 2) qui est spécifique de l' ACTH . A G récepteur couplé aux protéines situé sur la membrane plasmatique de la cellule externe, il est couplé à G aS et régule à la hausse des niveaux d' AMPc par l' activation de l' adénylate cyclase . Le récepteur ACTH joue un rôle dans la fonction immunitaire et le métabolisme du glucose.

Structure

Les récepteurs ACTH sont les plus courts de la famille des récepteurs de la mélanocortine et sont les plus petits récepteurs couplés G connus. Les récepteurs de l'ACTH humain et bovin sont synthétisés sous forme de protéines longues de 297 résidus avec une homologie de séquence de 81 %. Il n'y a actuellement aucune structure de cristallographie aux rayons X des protéines disponible pour le récepteur ACTH disponible dans la banque de données des protéines ; tandis que le récepteur de l' ACTH et de la β 2 adrénergique sont-reliés lointainement relativement à une identité de séquence d'environ 26%, les enquêteurs MC2R tels que David Fridmanis ont supposé que les surfaces jointes des deux récepteurs qui sont responsables de la liaison G aS devraient être très similaires et utiliser des motifs conservés .

La séquence complète de MC2R comprend sept domaines hydrophobes qui sont prédits comme des segments transmembranaires. Dans la troisième boucle intracellulaire du récepteur, des motifs de phosphorylation de la protéine kinase A et de la protéine kinase c ont été détectés. Les récepteurs de l'ACTH nécessitent également la liaison de la protéine accessoire du récepteur de la mélanocortine-2 ( MRAP1 ) sans laquelle les récepteurs de l'ACTH ne peuvent pas se lier à l'ACTH. Sans MRAP, le récepteur est dégradé dans le réticulum endoplasmique , mais avec MRAP, le récepteur est glycosylé et exprimé sur la membrane plasmique cellulaire.

Ligands

Les MCR ont à la fois des agonistes et des antagonistes endogènes.

Agonistes

L'α-MSH et l'ACTH sont tous deux des peptides dérivés du POMC traité , et tous deux activent les autres MCR, mais l'ACTH est le seul ligand agoniste du MC2R (récepteur ACTH). Cela suggère qu'il y a plus de spécificité liée aux protéines pour la liaison de MC2R.

Antagonistes

La protéine liée à l'Agouti et la protéine de signalisation Agouti sont des peptides antagonistes du MC2R.

Localisation tissulaire et subcellulaire

Le récepteur de l'ACTH se trouve principalement dans la zone fasciculée du cortex surrénalien humain . La liaison du récepteur par l'ACTH stimule la production de glucocorticoïdes (GC). (En revanche, la production d' aldostérone à partir de la zone glomérulée est principalement stimulée par l' angiotensine II .) Les récepteurs de l'ACTH sont également exprimés dans la peau et dans les adipocytes blancs et bruns , et sont exprimés à des concentrations plus importantes lorsque les cellules adipeuses se différencient .

Il est bien connu que les niveaux de sécrétion de corticostérone (CORT, cortisol chez l'homme) présentent un rythme circadien , fortement régulé par les effets du noyau suprachiasmatique , avec des niveaux plus élevés en début de soirée et des niveaux plus faibles le matin. Les niveaux d'ACTH, l'expression des récepteurs d'ACTH et l'expression de MRAP1 démontrent également un rythme circadien, avec la sécrétion d'ACTH et l'expression de MRAP les plus élevées le soir, suggérant que l'expression de MRAP est responsable de la régulation de la sécrétion de CORT. Cependant, avec une exposition à une lumière constante, l'expression rythmique du récepteur ACTH et des gènes MRAP s'est inversée, suggérant des voies de signalisation indépendantes de l'ACTH pour la transcription et l'expression du récepteur MRAP et ACTH.

Signification clinique

Le récepteur ACTH joue un rôle dans le métabolisme du glucose lorsqu'il est exprimé dans les cellules adipeuses blanches. Lorsqu'il est lié à l'ACTH, une insulinorésistance à court terme se produit et stimule la lipolyse via la lipase hormono-sensible . Démontré chez la souris, l'ACTH favorise la lipolyse en réponse à une demande énergétique accrue, notamment en période de stress. L'activité lipolytique due aux récepteurs de la mélanocortine a été démontrée chez plusieurs types d'animaux de test : les rats et les hamsters répondent principalement à l'ACTH, les lapins répondent aux MSH alpha et bêta (n'utilisant donc pas le récepteur ACTH) et les cobayes répondent à la fois à l'ACTH et aux autres MSH. . Chez l'homme, l'ACTH a peu d'effet lipolytique sur le tissu adipeux.

L'activation du récepteur ACTH influence également la fonction immunitaire. Les mélanocortines, dont l'ACTH, ont des effets anti-inflammatoires qui peuvent être exercés via des voies dépendantes et indépendantes de la GC . La voie GC-dépendante active les récepteurs ACTH pour augmenter les niveaux de cortisol qui se lient aux récepteurs GC. Via génomique voies et plus rapides non-génomiques, cela provoque, entre autres réponses immunitaires, une réduction leucocytaire et neutrophile infiltration, cytokines production, en particulier de cytokines CXCL-1, et une augmentation de la phagocytose de apoptotiques neutrophiles. Ces effets anti-inflammatoires profonds et la capacité d'augmenter les GC sont la raison pour laquelle la thérapie à l'ACTH est encore utilisée aujourd'hui. Il est souvent utilisé comme traitement des spasmes infantiles , de la sclérose en plaques , du syndrome néphrotique , de la goutte , de la colite ulcéreuse , de la maladie de Crohn , de la polyarthrite rhumatoïde et du lupus érythémateux disséminé . Ceci est problématique à long terme et peut entraîner des effets secondaires liés à la voie des récepteurs de l'ACTH, notamment : syndrome de Cushing , rétention d'eau , glaucome et troubles cardiovasculaires .

Des mutations de ce récepteur provoquent un déficit familial en glucocorticoïdes (FGD) de type 1, dans lequel les patients ont des taux élevés d'ACTH sérique et de faibles taux de cortisol. La mutation du gène du récepteur provoque 25% des FGD et la mutation du gène MRAP provoque 20% des FGD. Des mutations de l'ACTH peuvent également contribuer à cette pathologie : la mutation de la « séquence de message » inhibe la production d'AMPc lorsqu'elle est liée au récepteur ACTH, et la mutation de la « séquence d'adresse » inhibe complètement la liaison au récepteur.

Voir également

Les références

Lectures complémentaires

Liens externes