Acétylcholine - Acetylcholine

Acétylcholine
Acétylcholine.svg
Donnée clinique
Autres noms Ach
Données physiologiques
Tissus sources motoneurones , système nerveux parasympathique , cerveau
Tissus cibles muscles squelettiques , cerveau, de nombreux autres organes
Récepteurs nicotinique , muscarinique
Agonistes nicotine , muscarine , inhibiteurs de la cholinestérase
Antagonistes tubocurarine , atropine
Précurseur choline , acétyl-CoA
Biosynthèse choline acétyltransférase
Métabolisme acétylcholinestérase
Identifiants
  • 2-acétoxy- N , N , N -triméthyléthanaminium
Numero CAS
CID PubChem
IUPHAR/BPS
Banque de médicaments
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
numéro E E1001(i) (produits chimiques supplémentaires) Modifiez ceci sur Wikidata
Tableau de bord CompTox ( EPA )
Carte d'information de l'ECHA 100,00118 Modifiez ceci sur Wikidata
Données chimiques et physiques
Formule C 7 H 16 N O 2
Masse molaire 146,210  g·mol -1

L'acétylcholine ( ACh ) est un produit chimique organique qui fonctionne dans le cerveau et le corps de nombreux types d'animaux (y compris les humains) en tant que neurotransmetteur - un message chimique libéré par les cellules nerveuses pour envoyer des signaux à d'autres cellules, telles que les neurones, les cellules musculaires et les glandes cellules. Son nom est dérivé de sa structure chimique : c'est un ester d' acide acétique et de choline . Les parties du corps qui utilisent ou sont affectées par l'acétylcholine sont appelées cholinergiques . Les substances qui augmentent ou diminuent l'activité globale du système cholinergique sont appelées respectivement cholinergiques et anticholinergiques .

L'acétylcholine est le neurotransmetteur utilisé à la jonction neuromusculaire - en d'autres termes, c'est le produit chimique que les motoneurones du système nerveux libèrent afin d'activer les muscles. Cette propriété signifie que les médicaments qui affectent les systèmes cholinergiques peuvent avoir des effets très dangereux allant de la paralysie aux convulsions. L'acétylcholine est également un neurotransmetteur dans le système nerveux autonome , à la fois en tant que transmetteur interne pour le système nerveux sympathique et en tant que produit final libéré par le système nerveux parasympathique . L'acétylcholine est le principal neurotransmetteur du système nerveux parasympathique.

Dans le cerveau, l'acétylcholine fonctionne comme un neurotransmetteur et comme un neuromodulateur . Le cerveau contient un certain nombre de zones cholinergiques, chacune avec des fonctions distinctes ; comme jouer un rôle important dans l'éveil, l'attention, la mémoire et la motivation.

L'acétylcholine a également été retrouvée dans des cellules d'origine non neuronale et des microbes. Récemment, des enzymes liées à sa synthèse, sa dégradation et son absorption cellulaire ont été retracées jusqu'aux premières origines des eucaryotes unicellulaires. Le pathogène protiste Acanthamoeba spp. a montré la présence d'ACh, qui fournit des signaux de croissance et de prolifération via un homologue du récepteur M1-muscarinique situé dans la membrane.

En partie à cause de sa fonction d'activation musculaire, mais aussi à cause de ses fonctions dans le système nerveux autonome et le cerveau, de nombreux médicaments importants exercent leurs effets en modifiant la transmission cholinergique. De nombreux venins et toxines produits par les plantes, les animaux et les bactéries, ainsi que les agents neurotoxiques chimiques tels que le sarin , causent des dommages en inactivant ou en hyperactivant les muscles par leurs influences sur la jonction neuromusculaire. Les médicaments qui agissent sur les récepteurs muscariniques de l'acétylcholine , comme l' atropine , peuvent être toxiques en grande quantité, mais à plus petites doses, ils sont couramment utilisés pour traiter certaines maladies cardiaques et oculaires. La scopolamine , qui agit principalement sur les récepteurs muscariniques du cerveau, peut provoquer un délire , des hallucinations et une amnésie . Les qualités addictives de la nicotine proviennent de ses effets sur les récepteurs nicotiniques de l'acétylcholine dans le cerveau.

Chimie

L'acétylcholine est une molécule de choline qui a été acétylée au niveau de l' atome d' oxygène . En raison de la présence d'un groupe ammonium chargé hautement polaire, l' acétylcholine ne pénètre pas dans les membranes lipidiques. De ce fait, lorsque la molécule est introduite à l'extérieur, elle reste dans l'espace extracellulaire et ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique.

Biochimie

L'acétylcholine est synthétisée dans certains neurones par l' enzyme choline acétyltransférase à partir des composés choline et acétyl-CoA . Les neurones cholinergiques sont capables de produire de l'ACh. Un exemple d'une zone cholinergique centrale est le noyau basal de Meynert dans le cerveau antérieur basal. L'enzyme acétylcholinestérase convertit l'acétylcholine en ses métabolites inactifs, la choline et l' acétate . Cette enzyme est abondante dans la fente synaptique et son rôle dans l'élimination rapide de l'acétylcholine libre de la synapse est essentiel au bon fonctionnement musculaire. Certaines neurotoxines agissent en inhibant l'acétylcholinestérase, entraînant ainsi un excès d'acétylcholine au niveau de la jonction neuromusculaire , provoquant une paralysie des muscles nécessaires à la respiration et à l'arrêt des battements cardiaques.

Les fonctions

Voie de l'acétylcholine.

L'acétylcholine fonctionne à la fois dans le système nerveux central (SNC) et le système nerveux périphérique (SNP). Dans le SNC, les projections cholinergiques du cerveau antérieur basal vers le cortex cérébral et l' hippocampe soutiennent les fonctions cognitives de ces zones cibles. Dans le SNP, l'acétylcholine active les muscles et est un neurotransmetteur majeur du système nerveux autonome.

Effets cellulaires

Traitement de l'acétylcholine dans une synapse. Après libération, l'acétylcholine est décomposée par l'enzyme acétylcholinestérase .

Comme beaucoup d'autres substances biologiquement actives, l'acétylcholine exerce ses effets en se liant et en activant des récepteurs situés à la surface des cellules. Il existe deux classes principales de récepteurs de l'acétylcholine, nicotiniques et muscariniques . Ils portent le nom de produits chimiques qui peuvent activer sélectivement chaque type de récepteur sans activer l'autre : la muscarine est un composé présent dans le champignon Amanita muscaria ; la nicotine se trouve dans le tabac.

Les récepteurs nicotiniques de l'acétylcholine sont des canaux ioniques ligand-dépendants perméables aux ions sodium , potassium et calcium . En d'autres termes, ce sont des canaux ioniques noyés dans les membranes cellulaires, capables de passer d'un état fermé à un état ouvert lorsque l'acétylcholine s'y lie ; à l'état ouvert, ils laissent passer les ions. Les récepteurs nicotiniques sont de deux types principaux, connus sous le nom de type musculaire et de type neuronal. Le type musculaire peut être bloqué sélectivement par le curare , le type neuronal par l' hexaméthonium . L'emplacement principal des récepteurs de type musculaire se trouve sur les cellules musculaires, comme décrit plus en détail ci-dessous. Les récepteurs de type neuronal sont situés dans les ganglions autonomes (à la fois sympathiques et parasympathiques) et dans le système nerveux central.

Les récepteurs muscariniques de l'acétylcholine ont un mécanisme plus complexe et affectent les cellules cibles sur une période plus longue. Chez les mammifères, cinq sous-types de récepteurs muscariniques ont été identifiés, étiquetés M1 à M5. Tous fonctionnent comme des récepteurs couplés aux protéines G , ce qui signifie qu'ils exercent leurs effets via un second système messager . Les sous-types M1, M3 et M5 sont couplés G q ; ils augmentent les niveaux intracellulaires d' IP 3 et de calcium en activant la phospholipase C . Leur effet sur les cellules cibles est généralement excitateur. Les sous-types M2 et M4 sont couplés G i /G o ; ils diminuent les niveaux intracellulaires d' AMPc en inhibant l' adénylate cyclase . Leur effet sur les cellules cibles est généralement inhibiteur. Les récepteurs muscariniques de l'acétylcholine se trouvent à la fois dans le système nerveux central et dans le système nerveux périphérique du cœur, des poumons, du tractus gastro-intestinal supérieur et des glandes sudoripares.

Jonction neuromusculaire

Les muscles se contractent lorsqu'ils reçoivent des signaux des motoneurones. La jonction neuromusculaire est le site d'échange de signaux. Les étapes de ce processus chez les vertébrés se déroulent comme suit : (1) Le potentiel d'action atteint l'axone terminal. (2) Les ions calcium s'écoulent dans la terminaison axonale. (3) L'acétylcholine est libérée dans la fente synaptique . (4) L'acétylcholine se lie aux récepteurs postsynaptiques. (5) Cette liaison provoque l'ouverture des canaux ioniques et permet aux ions sodium de s'écouler dans la cellule musculaire. (6) Le flux d'ions sodium à travers la membrane dans la cellule musculaire génère un potentiel d'action qui induit une contraction musculaire. Libellés : A : axone du motoneurone B : axone terminal C : fente synaptique D : cellule musculaire E : partie d'une myofibrille

L'acétylcholine est la substance que le système nerveux utilise pour activer les muscles squelettiques , une sorte de muscle strié. Ce sont les muscles utilisés pour tous les types de mouvements volontaires, contrairement au tissu musculaire lisse , qui est impliqué dans une gamme d'activités involontaires telles que le mouvement des aliments dans le tractus gastro-intestinal et la constriction des vaisseaux sanguins. Les muscles squelettiques sont directement contrôlés par les motoneurones situés dans la moelle épinière ou, dans quelques cas, le tronc cérébral . Ces motoneurones envoient leurs axones à travers les nerfs moteurs , d'où ils émergent pour se connecter aux fibres musculaires au niveau d'un type spécial de synapse appelée jonction neuromusculaire .

Lorsqu'un motoneurone génère un potentiel d'action , il se déplace rapidement le long du nerf jusqu'à ce qu'il atteigne la jonction neuromusculaire, où il initie un processus électrochimique qui provoque la libération d'acétylcholine dans l'espace entre la terminaison présynaptique et la fibre musculaire. Les molécules d'acétylcholine se lient ensuite aux récepteurs nicotiniques des canaux ioniques sur la membrane cellulaire musculaire, provoquant l'ouverture des canaux ioniques. Les ions sodium s'écoulent ensuite dans la cellule musculaire, initiant une séquence d'étapes qui produisent finalement une contraction musculaire .

Facteurs qui diminuent la libération d'acétylcholine (et affectent ainsi les canaux calciques de type P ) :

  1. Antibiotiques ( clindamycine , polymyxine )
  2. Magnésium : antagonise les canaux calciques de type P
  3. Hypocalcémie
  4. Anticonvulsivants
  5. Diurétiques ( furosémide )
  6. Syndrome d'Eaton-Lambert : inhibe les canaux calciques de type P
  7. Myasthénie grave
  8. Toxine botulique : inhibe les protéines SNARE

Les bloqueurs des canaux calciques (nifédipine, diltiazem) n'affectent pas les canaux P. Ces médicaments affectent les canaux calciques de type L .

Système nerveux autonome

Composants et connexions du système nerveux parasympathique .

Le système nerveux autonome contrôle un large éventail de fonctions corporelles involontaires et inconscientes. Ses branches principales sont le système nerveux sympathique et le système nerveux parasympathique . D'une manière générale, la fonction du système nerveux sympathique est de mobiliser le corps pour l'action ; l'expression souvent invoquée pour le décrire est lutte ou fuite . La fonction du système nerveux parasympathique est de mettre le corps dans un état propice au repos, à la régénération, à la digestion et à la reproduction ; l'expression souvent invoquée pour le décrire est « se reposer et digérer » ou « se nourrir et se reproduire ». Ces deux systèmes susmentionnés utilisent l'acétylcholine, mais de différentes manières.

À un niveau schématique, les systèmes nerveux sympathique et parasympathique sont tous deux organisés essentiellement de la même manière : les neurones préganglionnaires du système nerveux central envoient des projections aux neurones situés dans les ganglions autonomes, qui envoient des projections de sortie à pratiquement tous les tissus du corps. Dans les deux branches, les connexions internes, les projections du système nerveux central aux ganglions autonomes, utilisent l'acétylcholine comme neurotransmetteur pour innerver (ou exciter) les neurones des ganglions. Dans le système nerveux parasympathique, les connexions de sortie, les projections des neurones ganglionnaires vers les tissus qui n'appartiennent pas au système nerveux, libèrent également de l'acétylcholine mais agissent sur les récepteurs muscariniques. Dans le système nerveux sympathique, les connexions de sortie libèrent principalement de la noradrénaline , bien que l'acétylcholine soit libérée en quelques points, tels que l' innervation sudomotrice des glandes sudoripares.

Effets vasculaires directs

L'acétylcholine dans le sérum exerce un effet direct sur le tonus vasculaire en se liant aux récepteurs muscariniques présents sur l' endothélium vasculaire . Ces cellules réagissent en augmentant la production d' oxyde nitrique , qui signale au muscle lisse environnant de se détendre, entraînant une vasodilatation .

Système nerveux central

Micrographie du noyau basal (de Meynert), qui produit de l'acétylcholine dans le SNC. Colorant LFB-HE .

Dans le système nerveux central, l'ACh a divers effets sur la plasticité, l'excitation et la récompense . L'ACh joue un rôle important dans l'amélioration de la vigilance au réveil, dans le maintien de l'attention, dans l'apprentissage et la mémoire.

Il a été démontré que les dommages au système cholinergique (producteur d'acétylcholine) dans le cerveau sont associés aux déficits de mémoire associés à la maladie d'Alzheimer . Il a également été démontré que l'ACh favorise le sommeil paradoxal .

Dans le tronc cérébral, l'acétylcholine provient du noyau pédonculopontin et du noyau tegmental latérodorsal, collectivement connus sous le nom de zone tegmentale méso pontine ou complexe pontomésencéphalotegmental. Dans le cerveau antérieur basal, il provient du noyau basal de Meynert et du noyau septal médial :

De plus, l'ACh agit comme un important transmetteur interne dans le striatum , qui fait partie des noyaux gris centraux . Il est libéré par les interneurones cholinergiques . Chez les humains, les primates non humains et les rongeurs, ces interneurones répondent aux stimuli environnementaux saillants avec des réponses qui sont temporellement alignées avec les réponses des neurones dopaminergiques de la substance noire .

Mémoire

L'acétylcholine a été impliquée dans l' apprentissage et la mémoire de plusieurs manières. Le médicament anticholinergique, la scopolamine , altère l'acquisition de nouvelles informations chez l'homme et l'animal. Chez les animaux, la perturbation de l'approvisionnement en acétylcholine du néocortex altère l'apprentissage de tâches de discrimination simples, comparables à l'acquisition d'informations factuelles et la perturbation de l'approvisionnement en acétylcholine de l' hippocampe et des zones corticales adjacentes produit un oubli, comparable à l' amnésie antérograde chez l'homme. .

Maladies et troubles

Myasthénie grave

La myasthénie grave , caractérisée par une faiblesse musculaire et une fatigue, survient lorsque le corps produit de manière inappropriée des anticorps contre les récepteurs nicotiniques de l'acétylcholine et inhibe ainsi la transmission appropriée du signal de l'acétylcholine. Au fil du temps, la plaque d'extrémité du moteur est détruite. Les médicaments qui inhibent de manière compétitive l'acétylcholinestérase (par exemple, la néostigmine, la physostigmine ou principalement la pyridostigmine) sont efficaces pour traiter les symptômes de ce trouble. Ils permettent à l'acétylcholine libérée de manière endogène d'interagir avec son récepteur respectif avant d'être inactivée par l'acétylcholinestérase dans la fente synaptique (l'espace entre le nerf et le muscle).

Pharmacologie

Bloquer, entraver ou imiter l'action de l'acétylcholine a de nombreuses utilisations en médecine. Les médicaments agissant sur le système acétylcholine sont soit des agonistes des récepteurs, stimulant le système, soit des antagonistes, l'inhibant. Les agonistes et antagonistes des récepteurs de l'acétylcholine peuvent soit avoir un effet directement sur les récepteurs, soit exercer leurs effets indirectement, par exemple en affectant l'enzyme acétylcholinestérase , qui dégrade le ligand du récepteur. Les agonistes augmentent le niveau d'activation des récepteurs, les antagonistes le réduisent.

L'acétylcholine elle-même n'a pas de valeur thérapeutique en tant que médicament pour administration intraveineuse en raison de son action multiforme (non sélective) et de son inactivation rapide par la cholinestérase. Cependant, il est utilisé sous forme de collyre pour provoquer une constriction de la pupille lors d'une chirurgie de la cataracte, ce qui facilite une récupération post-opératoire rapide.

Récepteurs nicotiniques

La nicotine se lie aux récepteurs nicotiniques de l'acétylcholine et les active , imitant l'effet de l'acétylcholine sur ces récepteurs. Lorsque ACh interagit avec un récepteur ACh nicotinique, il ouvre un Na + canal et Na + ions d' écoulement dans la membrane. Cela provoque une dépolarisation et se traduit par un potentiel post-synaptique excitateur. Ainsi, l'ACh est excitatrice sur le muscle squelettique ; la réponse électrique est rapide et de courte durée. Les curares sont des poisons de flèche, qui agissent sur les récepteurs nicotiniques et ont été utilisés pour développer des thérapies cliniquement utiles.

Récepteurs muscariniques

L'atropine est un antagoniste compétitif non sélectif avec l'acétylcholine au niveau des récepteurs muscariniques.

Inhibiteurs de la cholinestérase

De nombreux agonistes des récepteurs ACh agissent indirectement en inhibant l'enzyme acétylcholinestérase . L'accumulation d'acétylcholine qui en résulte provoque une stimulation continue des muscles, des glandes et du système nerveux central, ce qui peut entraîner des convulsions mortelles si la dose est élevée.

Ils sont des exemples d' inhibiteurs d'enzymes , et augmentent l'action de l'acétylcholine en retardant sa dégradation ; certains ont été utilisés comme agents neurotoxiques ( Sarin et gaz neurotoxiques VX ) ou pesticides ( organophosphorés et les carbamates ). De nombreuses toxines et venins produits par les plantes et les animaux contiennent également des inhibiteurs de la cholinestérase. En utilisation clinique, ils sont administrés à faibles doses pour inverser l'action des relaxants musculaires , pour traiter la myasthénie grave et pour traiter les symptômes de la maladie d'Alzheimer ( rivastigmine , qui augmente l'activité cholinergique dans le cerveau).

Inhibiteurs de synthèse

Les composés mercuriels organiques, tels que le méthylmercure , ont une forte affinité pour les groupes sulfhydryle , ce qui provoque un dysfonctionnement de l'enzyme choline acétyltransférase. Cette inhibition peut conduire à un déficit en acétylcholine, et peut avoir des conséquences sur la fonction motrice.

Inhibiteurs de libération

La toxine botulique (Botox) agit en supprimant la libération d'acétylcholine, alors que le venin d'une araignée veuve noire ( alpha-latrotoxine ) a l'effet inverse. L'inhibition de l'ACh provoque une paralysie . Lorsqu'on est mordu par une araignée veuve noire , on subit le gaspillage des réserves d'ACh et les muscles commencent à se contracter. Si et quand l'approvisionnement est épuisé, la paralysie se produit.

Biologie comparée et évolution

L'acétylcholine est utilisée par les organismes dans tous les domaines de la vie à diverses fins. On pense que la choline, un précurseur de l'acétylcholine, a été utilisée par des organismes unicellulaires il y a des milliards d'années pour synthétiser les phospholipides de la membrane cellulaire. Suite à l'évolution des transporteurs de choline, l'abondance de choline intracellulaire a ouvert la voie à l'incorporation de la choline dans d'autres voies de synthèse, notamment la production d'acétylcholine. L'acétylcholine est utilisée par les bactéries, les champignons et une variété d'autres animaux. De nombreuses utilisations de l'acétylcholine reposent sur son action sur les canaux ioniques via les GPCR comme les protéines membranaires.

Les deux principaux types de récepteurs de l'acétylcholine, les récepteurs muscariniques et nicotiniques, ont évolué de manière convergente pour répondre à l'acétylcholine. Cela signifie qu'au lieu d'avoir évolué à partir d'un homologue commun, ces récepteurs ont évolué à partir de familles de récepteurs distinctes. On estime que la famille des récepteurs nicotiniques remonte à plus de 2,5 milliards d'années. De même, on pense que les récepteurs muscariniques ont divergé des autres GPCR il y a au moins 0,5 milliard d'années. Ces deux groupes de récepteurs ont développé de nombreux sous-types avec des affinités de ligand et des mécanismes de signalisation uniques. La diversité des types de récepteurs permet à l'acétylcholine de créer des réponses variables selon les types de récepteurs activés, et permet à l'acétylcholine de réguler dynamiquement les processus physiologiques.

Histoire

En 1867, Adolf von Baeyer a résolu les structures de la choline et de l'acétylcholine et les a synthétisées toutes les deux, se référant à cette dernière comme " acétylneurine " dans l'étude. La choline est un précurseur de l'acétylcholine. C'est pourquoi Frederick Walker Mott et William Dobinson Halliburton ont noté en 1899 que les injections de choline diminuaient la tension artérielle des animaux. L'acétylcholine a été signalée pour la première fois comme étant biologiquement active en 1906, lorsque Reid Hunt (1870-1948) et René de M. Taveau ont découvert qu'elle diminuait la tension artérielle à des doses exceptionnellement infimes.

En 1914, Arthur J. Ewins fut le premier à extraire l'acétylcholine de la nature. Il l'a identifié comme le contaminant diminuant la pression artérielle de certains extraits d' ergot de seigle Claviceps purpurea , à la demande de Henry Hallett Dale . Plus tard en 1914, Dale a décrit les effets de l'acétylcholine sur divers types de synapses périphériques et a également noté qu'elle abaissait la tension artérielle des chats via des injections sous-cutanées, même à des doses d'un nanogramme .

Le concept de neurotransmetteurs était inconnu avant 1921, lorsque Otto Loewi a noté que le nerf vague sécrétait une substance qui inhibait le muscle cardiaque alors qu'il travaillait comme professeur à l' Université de Graz . Il l'a nommé vagusstoff ("substance vague"), a noté qu'il s'agissait d'un analogue structurel de la choline et a soupçonné qu'il s'agissait de l'acétylcholine. En 1926, Loewi et E. Navratil ont déduit que le composé est probablement de l'acétylcholine, car le vagusstoff et l'acétylcholine synthétique ont perdu leur activité de la même manière au contact de lysats tissulaires contenant des enzymes dégradant l'acétylcholine (maintenant connues pour être des cholinestérases ). Cette conclusion a été largement acceptée. Des études ultérieures ont confirmé la fonction de l'acétylcholine en tant que neurotransmetteur.

En 1936, HH Dale et O. Loewi ont partagé le prix Nobel de physiologie ou médecine pour leurs études sur l'acétylcholine et l'influx nerveux.

Voir également

Références spécifiques

Bibliographie générale

Liens externes