Récepteur de l'acétylcholine - Acetylcholine receptor

Un récepteur de l'acétylcholine (en abrégé AChR ) est une protéine membranaire intégrale qui répond à la liaison de l' acétylcholine , un neurotransmetteur .

Classification

Comme les autres récepteurs transmembranaires , les récepteurs de l'acétylcholine sont classés en fonction de leur « pharmacologie » ou en fonction de leurs affinités et sensibilités relatives aux différentes molécules. Bien que tous les récepteurs de l'acétylcholine, par définition, répondent à l'acétylcholine, ils répondent également à d'autres molécules.

Les récepteurs nicotiniques et muscariniques sont deux principaux types de récepteurs "cholinergiques".

Types de récepteurs

La biologie moléculaire a montré que les récepteurs nicotiniques et muscariniques appartiennent à des superfamilles de protéines distinctes . Les récepteurs nicotiniques sont de deux types : Nm et Nn. Nm est situé dans la jonction neuromusculaire qui provoque la contraction des muscles squelettiques par le biais du potentiel de plaque terminale (EPP). Nn provoque une dépolarisation dans les ganglions autonomes entraînant une impulsion post-ganglionnaire. Les récepteurs nicotiniques provoquent la libération de catécholamines par la médullosurrénale, ainsi qu'une excitation ou une inhibition spécifique au site dans le cerveau. Nm et Nn sont tous deux liés aux canaux Na + et Ca 2+ , mais Nn est également lié à un canal K + supplémentaire .

nAChR

Les nAChR sont des canaux ioniques ligand- dépendants et, comme les autres membres de la superfamille des canaux ioniques ligand- dépendants « cys-loop » , sont composés de cinq sous-unités protéiques disposées symétriquement comme des bâtons autour d'un tonneau. La composition des sous-unités est très variable selon les différents tissus. Chaque sous-unité contient quatre régions qui s'étendent sur la membrane et se composent d'environ 20 acides aminés. La région II, la plus proche de la lumière des pores, forme le revêtement des pores.

La liaison de l'acétylcholine aux extrémités N de chacune des deux sous-unités alpha entraîne la rotation de 15° de toutes les hélices M2. Le côté cytoplasmique du récepteur nAChR a des anneaux de charge négative élevée qui déterminent la spécificité cationique spécifique du récepteur et éliminent la coque d'hydratation souvent formée par les ions en solution aqueuse. Dans la région intermédiaire du récepteur, au sein de la lumière des pores, les résidus valine et leucine (Val 255 et Leu 251) définissent une région hydrophobe à travers laquelle l'ion déshydraté doit passer.

Le nAChR se trouve aux bords des plis jonctionnels à la jonction neuromusculaire du côté postsynaptique; il est activé par la libération d' acétylcholine à travers la synapse. La diffusion de Na + et K + à travers le récepteur provoque une dépolarisation, le potentiel de la plaque terminale, qui ouvre les canaux sodiques voltage-dépendants , ce qui permet le déclenchement du potentiel d'action et potentiellement la contraction musculaire.

MAChR

En revanche, les mAChR ne sont pas des canaux ioniques, mais appartiennent plutôt à la superfamille des récepteurs couplés aux protéines G qui activent d'autres canaux ioniques via une deuxième cascade de messagers . Le récepteur cholinergique muscarine active une protéine G lorsqu'il est lié à l'ACh extracellulaire. La sous-unité alpha de la protéine G active la guanylate cyclase (inhibant les effets de l'AMPc intracellulaire) tandis que la sous-unité bêta-gamma active les canaux K et donc hyperpolarise la cellule. Cela provoque une diminution de l'activité cardiaque.

Pharmacologie

Les modulateurs des récepteurs de l'acétylcholine peuvent être classés en fonction des sous-types de récepteurs sur lesquels ils agissent :

ACh et ses récepteurs
Médicament Nm Nn M1 M2 M3
ACh , carbachol , méthacholine , Achei ( physostigmine , galantamine , néostigmine , pyridostigmine ) + + + + +
Nicotine , Varénicline + +
succinylcholine +/-
Atracurium , vécuronium , tubocurarine , pancuronium -
Epibatidine , DMPP +
Trimétaphan , mécamylamine , bupropion , dextrométhorphane , hexaméthonium -
Muscarine , Oxotrémorine , Béthanechol , Pilocarpine + + +
Atropine , Toltérodine , Oxybutynine - - -
Védaclidine , Talsaclidine , Xanoméline , Ipatropium +
Pirenzépine , télenzépine -
Méthoctramine -
Darifénacine , 4-DAMP , Darifénacine , Solifénacine -

Rôle dans la santé et la maladie

Les récepteurs nicotiniques de l'acétylcholine peuvent être bloqués par le curare , l' hexaméthonium et les toxines présentes dans les venins de serpents et de crustacés , comme la α-bungarotoxine . Des médicaments tels que les agents bloquants neuromusculaires se lient de manière réversible aux récepteurs nicotiniques de la jonction neuromusculaire et sont couramment utilisés en anesthésie.

Les récepteurs nicotiniques sont le principal médiateur des effets de la nicotine . Dans la myasthénie grave , le récepteur de la jonction neuromusculaire est ciblé par des anticorps , ce qui entraîne une faiblesse musculaire. Les récepteurs muscariniques de l'acétylcholine peuvent être bloqués par les médicaments atropine et scopolamine .

Le syndrome myasthénique congénital (SMC) est une maladie neuromusculaire héréditaire causée par des défauts de plusieurs types au niveau de la jonction neuromusculaire . Les défauts post-synaptiques sont la cause la plus fréquente de CMS et entraînent souvent des anomalies des récepteurs nicotiniques de l'acétylcholine. La majorité des mutations causant la CMS se trouvent dans les gènes des sous-unités AChR.

Sur toutes les mutations associées à la CMS, plus de la moitié sont des mutations dans l'un des quatre gènes codant pour les sous-unités adultes du récepteur de l'acétylcholine. Les mutations de l'AChR entraînent souvent une déficience de la plaque axiale. La plupart des mutations de l'AChR sont des mutations du gène CHRNE . Le gène CHRNE code pour la sous-unité epsilon de l'AChR. La plupart des mutations sont des mutations autosomiques récessives avec perte de fonction et, par conséquent, il existe un déficit en AChR de la plaque terminale. CHRNE est associé à la modification des propriétés cinétiques de l'AChR. Un type de mutation de la sous-unité epsilon de l'AChR introduit un Arg dans le site de liaison à l'interface sous-unité /ε du récepteur. L'ajout d'un Arg cationique dans l'environnement anionique du site de liaison AChR réduit considérablement les propriétés cinétiques du récepteur. Le résultat de l'ARG nouvellement introduit est une réduction de 30 fois de l'affinité agoniste, une réduction de 75 fois de l'efficacité de déclenchement et une probabilité d'ouverture de canal extrêmement affaiblie. Ce type de mutation entraîne une forme extrêmement mortelle de CMS.

Voir également

Les références

Liens externes