Adderall - Adderall

Mélange de sels d' amphétamine / dextroamphétamine (1:1)
une image de la formule squelettique des amphétamines
une image 3D du composé dextroamphétamine trouvé dans Adderall
En haut : squelette d' amphétamine racémique En
bas : (D) - modèle boule et bâton d' amphétamine
Combinaison de
aspartate d'amphétamine monohydraté 25% – stimulant
( 12.5%  levo ; 12.5%  dextro )
sulfate d'amphétamine 25% – stimulant
( 12.5% levo ; 12.5% dextro )
saccharate de dextroamphétamine 25% – stimulant
( 0%  levo ; 25%  dextro )
sulfate de dextroamphétamine 25% – stimulant
( 0%  levo ; 25%  dextro )
Donnée clinique
Appellations commerciales Adderall, Adderall XR, Mydayis
AHFS / Drugs.com Monographie
MedlinePlus a601234
Données de licence
La dépendance
responsabilité
Modérer
Voies d'
administration
Orale , insufflation , rectale , sublinguale
code ATC
Statut légal
Statut légal
Identifiants
Numero CAS
CID PubChem
IUPHAR/BPS
Banque de médicaments
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
  (Vérifier)

Adderall et Mydayis sont des noms commerciaux pour une combinaison médicamenteuse contenant quatre sels d' amphétamine . Le mélange est composé à parts égales d' amphétamine racémique et de dextroamphétamine , ce qui produit un rapport (3:1) entre la dextroamphétamine et la lévoamphétamine , les deux énantiomères de l'amphétamine. Les deux énantiomères sont des stimulants , mais diffèrent suffisamment pour donner à Adderall un profil d'effets distinct de ceux de l'amphétamine racémique ou de la dextroamphétamine, qui sont commercialisés respectivement sous le nom d'Evekeo et de Dexedrine/Zenzedi. Adderall est utilisé dans le traitement du trouble déficitaire de l' attention avec hyperactivité (TDAH) et de la narcolepsie . Il est également utilisé comme activateur de la performance sportive , stimulateur cognitif , coupe-faim , et à des fins récréatives comme aphrodisiaque et euphorisante . C'est un stimulant du système nerveux central (SNC) de la classe des phénéthylamines .

Adderall est généralement bien toléré et efficace dans le traitement des symptômes du TDAH et de la narcolepsie. Aux doses thérapeutiques, Adderall provoque des effets émotionnels et cognitifs tels que l' euphorie , une modification de la libido , une augmentation de l' éveil et un meilleur contrôle cognitif . À ces doses, il induit des effets physiques tels qu'un temps de réaction plus rapide, une résistance à la fatigue et une augmentation de la force musculaire. En revanche, des doses beaucoup plus importantes d'Adderall peuvent altérer le contrôle cognitif, provoquer une dégradation musculaire rapide , provoquer des attaques de panique ou induire une psychose (par exemple, paranoïa , délires , hallucinations ). Les effets secondaires de l' Adderall varient considérablement entre les individus, mais le plus souvent par l' insomnie , sécheresse de la bouche , perte d'appétit et perte de poids . Le risque de développer une addiction ou une dépendance est insignifiant lorsque Adderall est utilisé tel que prescrit à des doses quotidiennes assez faibles, telles que celles utilisées pour traiter le TDAH ; cependant, l'utilisation systématique d'Adderall à des doses quotidiennes plus importantes pose un risque important d'addiction ou de dépendance en raison des effets de renforcement prononcés qui sont présents à des doses élevées. Les doses récréatives d'amphétamine sont généralement beaucoup plus importantes que les doses thérapeutiques prescrites et comportent un risque beaucoup plus élevé d'effets indésirables graves.

Les deux énantiomères d'amphétamine qui composent Adderall (lévoamphétamine et dextroamphétamine) soulagent les symptômes du TDAH et de la narcolepsie en augmentant l'activité des neurotransmetteurs noradrénaline et dopamine dans le cerveau , ce qui résulte en partie de leurs interactions avec le récepteur humain 1 associé aux amines (hTAAR1 ) et le transporteur de monoamine vésiculaire 2 (VMAT2) dans les neurones . La dextroamphétamine est un stimulant du SNC plus puissant que la lévoamphétamine, mais la lévoamphétamine a des effets cardiovasculaires et périphériques légèrement plus forts et une demi-vie d' élimination plus longue que la dextroamphétamine. Il a été rapporté que le composant lévoamphétamine d'Adderall améliore la réponse au traitement chez certains individus par rapport à la dextroamphétamine seule. L' ingrédient actif d'Adderall , l'amphétamine, partage de nombreuses propriétés chimiques et pharmacologiques avec les traces d'amines humaines , en particulier la phénéthylamine et la N- méthylphénéthylamine , cette dernière étant un isomère de position de l'amphétamine. En 2019, Adderall était le 24e médicament le plus couramment prescrit aux États-Unis, avec plus de 24  millions d'ordonnances.

Les usages

30 gélules Adderall XR 10 mg
30 gélules de 10 mg Adderall XR
Adderall 20 mg comprimés
Un groupe de comprimés d'Adderall à 20 mg, certains cassés en deux, avec un billet d'un dollar américain plié dans le sens de la longueur au bas (3,07 pouces ; 7,8 cm) pour comparer la taille

Médical

Adderall est utilisé pour traiter le trouble déficitaire de l'attention avec hyperactivité (TDAH) et la narcolepsie (un trouble du sommeil). L'exposition à long terme aux amphétamines à des doses suffisamment élevées chez certaines espèces animales est connue pour produire un développement anormal du système dopaminergique ou des lésions nerveuses, mais, chez les humains atteints de TDAH, les amphétamines pharmaceutiques, à des doses thérapeutiques, semblent améliorer le développement du cerveau et la croissance nerveuse. Les examens d' études d' imagerie par résonance magnétique (IRM) suggèrent qu'un traitement à long terme avec des amphétamines diminue les anomalies de la structure et de la fonction cérébrales trouvées chez les sujets atteints de TDAH et améliore la fonction dans plusieurs parties du cerveau, telles que le noyau caudé droit des noyaux gris centraux .

Des examens de la recherche clinique sur les stimulants ont établi l'innocuité et l'efficacité de l'utilisation continue à long terme d'amphétamines pour le traitement du TDAH. Des essais contrôlés randomisés de thérapie stimulante continue pour le traitement du TDAH s'étalant sur 2 ans ont démontré l'efficacité et l'innocuité du traitement. Deux examens ont montré que la thérapie de stimulant continu à long terme pour le TDAH est efficace pour réduire les symptômes de base du TDAH (c. -à- hyperactivité, l' inattention et l' impulsivité), l' amélioration de la qualité de vie et la réussite scolaire, et des améliorations à apporter dans un grand nombre de fonctionnel résultats dans 9 catégories de résultats liés aux études, au comportement antisocial, à la conduite automobile, à la consommation de drogues non médicinales, à l'obésité, à la profession, à l'estime de soi, à l'utilisation des services (c.-à-d., services académiques, professionnels, de santé, financiers et juridiques) et à la fonction sociale . Une revue a mis en évidence un essai contrôlé randomisé de neuf mois sur le traitement aux amphétamines pour le TDAH chez les enfants qui a révélé une augmentation moyenne de 4,5  points de QI , une augmentation continue de l'attention et une diminution continue des comportements perturbateurs et de l'hyperactivité. Une autre revue a indiqué que, sur la base des études de suivi les plus longues menées à ce jour, une thérapie stimulante à vie qui commence pendant l'enfance est continuellement efficace pour contrôler les symptômes du TDAH et réduit le risque de développer un trouble lié à l' utilisation de substances à l' âge adulte.

Les modèles actuels de TDAH suggèrent qu'il est associé à des déficiences fonctionnelles dans certains des systèmes de neurotransmetteurs du cerveau ; ces déficiences fonctionnelles impliquent une altération de la neurotransmission de la dopamine dans la projection mésocorticolimbique et de la neurotransmission de la noradrénaline dans les projections noradrénergiques du locus coeruleus au cortex préfrontal . Les psychostimulants comme le méthylphénidate et l'amphétamine sont efficaces dans le traitement du TDAH car ils augmentent l'activité des neurotransmetteurs dans ces systèmes. Environ 80% de ceux qui utilisent ces stimulants constatent une amélioration des symptômes du TDAH. Les enfants atteints de TDAH qui utilisent des médicaments stimulants ont généralement de meilleures relations avec leurs pairs et les membres de la famille, ont de meilleurs résultats à l'école, sont moins distraits et impulsifs et ont une durée d'attention plus longue. Les revues Cochrane sur le traitement du TDAH chez les enfants, les adolescents et les adultes avec des amphétamines pharmaceutiques ont indiqué que des études à court terme ont démontré que ces médicaments diminuent la gravité des symptômes, mais qu'ils ont des taux d'abandon plus élevés que les médicaments non stimulants en raison de leurs effets indésirables. effets secondaires . Une revue Cochrane sur le traitement du TDAH chez les enfants atteints de tics tels que le syndrome de Gilles de la Tourette a indiqué que les stimulants en général n'aggravent pas les tics , mais des doses élevées de dextroamphétamine pourraient exacerber les tics chez certains individus.

Formulaires disponibles

Adderall est disponible sous forme de comprimés à libération immédiate (IR) ou de deux formulations différentes à libération prolongée (XR). Les gélules à libération prolongée sont généralement utilisées le matin. Une formulation à libération prolongée plus courte de 12 heures est disponible sous la marque Adderall XR et est conçue pour fournir un effet thérapeutique et des concentrations plasmatiques identiques à la prise de deux doses à 4 heures d'intervalle. La formulation à libération prolongée, approuvée pendant 16 heures, est disponible sous la marque Mydayis. Aux États-Unis, les formulations à libération immédiate et prolongée d'Adderall sont toutes deux disponibles en tant que médicaments génériques , tandis que Mydayis n'est disponible qu'en tant que médicament de marque.

Amélioration des performances

Performance cognitive

En 2015, une revue systématique et une méta-analyse d' essais cliniques de haute qualité ont révélé que, lorsqu'elle est utilisée à de faibles doses (thérapeutiques), l'amphétamine produit des améliorations modestes mais non ambiguës de la cognition, y compris la mémoire de travail , la mémoire épisodique à long terme , le contrôle inhibiteur , et certains aspects de l' attention , chez les adultes normaux en bonne santé ; On connaît ces effets d'amélioration de la cognition d'amphétamine être médiée en partie par l' activation indirecte à la fois de récepteur de la dopamine D 1 et adrénorécepteurs alpha 2 dans le cortex préfrontal . Une revue systématique de 2014 a révélé que de faibles doses d'amphétamine améliorent également la consolidation de la mémoire , entraînant à son tour un meilleur rappel des informations . Les doses thérapeutiques d'amphétamine améliorent également l'efficacité du réseau cortical, un effet qui médie les améliorations de la mémoire de travail chez tous les individus. L'amphétamine et d'autres stimulants du TDAH améliorent également la saillance de la tâche (motivation à effectuer une tâche) et augmentent l' éveil (éveil), favorisant à son tour un comportement axé sur un objectif. Les stimulants tels que les amphétamines peuvent améliorer les performances dans les tâches difficiles et ennuyeuses et sont utilisés par certains étudiants comme aide à l'étude et à la prise de test. Sur la base d'études sur l'utilisation de stimulants illicites autodéclarée , 5 à 35 % des étudiants utilisent des stimulants du TDAH détournés , qui sont principalement utilisés pour améliorer les performances scolaires plutôt que comme drogues récréatives. Cependant, des doses élevées d'amphétamines supérieures à la plage thérapeutique peuvent interférer avec la mémoire de travail et d'autres aspects du contrôle cognitif.

Performance physique

L'amphétamine est utilisée par certains athlètes pour ses effets d'amélioration des performances psychologiques et athlétiques , tels qu'une endurance et une vigilance accrues ; cependant, l'utilisation d'amphétamines à des fins non médicales est interdite lors d'événements sportifs réglementés par des agences antidopage collégiales, nationales et internationales. Chez les personnes en bonne santé à des doses thérapeutiques par voie orale, les amphétamines a été montré pour augmenter la force musculaire , l' accélération, la performance sportive dans des conditions anaérobies , et l' endurance (elle retarde l'apparition de la fatigue ), tout en améliorant le temps de réaction . L'amphétamine améliore l'endurance et le temps de réaction principalement par l' inhibition de la recapture et la libération de dopamine dans le système nerveux central. L'amphétamine et d'autres médicaments dopaminergiques augmentent également la puissance de sortie à des niveaux fixes d'effort perçu en outrepassant un "interrupteur de sécurité", permettant à la limite de température centrale d'augmenter afin d'accéder à une capacité de réserve qui est normalement hors limites. Aux doses thérapeutiques, les effets indésirables des amphétamines n'entravent pas les performances sportives ; cependant, à des doses beaucoup plus élevées, l'amphétamine peut induire des effets qui altèrent gravement les performances, tels qu'une dégradation musculaire rapide et une température corporelle élevée .

Adderall a été banni de la National Football League (NFL), de la Major League Baseball (MLB), de la National Basketball Association (NBA) et de la National Collegiate Athletics Association (NCAA). Dans les ligues comme la NFL, un processus très rigoureux est requis pour obtenir une exemption à cette règle même lorsque l'athlète s'est vu prescrire médicalement le médicament par son médecin.

Récréatif

Adderall a un potentiel élevé d'abus en tant que drogue récréative . Les comprimés d'Adderall peuvent être soit avalés, écrasés et sniffés, soit dissous dans de l'eau et injectés. L'injection dans la circulation sanguine peut être dangereuse car les agents de remplissage insolubles contenus dans les comprimés peuvent bloquer les petits vaisseaux sanguins.

De nombreux étudiants de niveau postsecondaire ont déclaré utiliser Adderall à des fins d'études dans différentes parties du monde développé. Parmi ces élèves, certains des facteurs de risque pour abusant de stimulants de TDAH comprennent récréationnellement: possédant déviantes personnalité caractéristiques (c. -à- présentant comportement délinquant ou déviant), le logement inadéquat des besoins particuliers , Fonder de soi sur une validation externe faible auto-efficacité , avoir de mauvaises notes et souffrir d'un trouble de santé mentale non traité .

Contre-indications

Selon le Programme international sur la sécurité chimique (PISC) et la United States Food and Drug Administration (FDA), les amphétamines est contre -indiquée chez les personnes ayant des antécédents de toxicomanie , les maladies cardiovasculaires , grave agitation ou anxiété sévère. Il est également contre-indiqué chez les personnes atteintes d' artériosclérose avancée (durcissement des artères), de glaucome (augmentation de la pression oculaire), d' hyperthyroïdie (production excessive d'hormones thyroïdiennes) ou d' hypertension modérée à sévère . Ces agences indiquent que les personnes qui ont eu des réactions allergiques à d'autres stimulants ou qui prennent des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) ne devraient pas prendre d'amphétamine, bien que l'utilisation concomitante sûre d'amphétamine et d'inhibiteurs de la monoamine oxydase ait été documentée. Ces agences déclarent également que toute personne souffrant d' anorexie mentale , de trouble bipolaire , de dépression, d'hypertension, de problèmes hépatiques ou rénaux, de manie , de psychose , de phénomène de Raynaud , de convulsions , de problèmes de thyroïde , de tics ou du syndrome de Tourette doit surveiller ses symptômes pendant qu'elle prend des amphétamines. Les preuves provenant d'études humaines indiquent que l'utilisation d'amphétamines à des fins thérapeutiques ne provoque pas d'anomalies du développement chez le fœtus ou les nouveau-nés (c'est-à-dire qu'il ne s'agit pas d'un tératogène humain ), mais l'abus d'amphétamines présente des risques pour le fœtus. Il a également été démontré que l'amphétamine passe dans le lait maternel, de sorte que l'IPCS et l'USFDA conseillent aux mères d'éviter d'allaiter lorsqu'elles l'utilisent. En raison du potentiel de retards de croissance réversibles, l'USFDA conseille de surveiller la taille et le poids des enfants et des adolescents auxquels un médicament amphétamine a été prescrit.

Effets indésirables

Les effets secondaires indésirables d'Adderall sont nombreux et variés, mais la quantité de substance consommée est le principal facteur permettant de déterminer la probabilité et la gravité des effets secondaires. Adderall est actuellement approuvé pour une utilisation thérapeutique à long terme par l'USFDA. L'utilisation récréative d'Adderall implique généralement des doses beaucoup plus importantes et est donc nettement plus dangereuse, impliquant un risque beaucoup plus grand d'effets indésirables graves que les doses utilisées à des fins thérapeutiques.

Physique

Les effets secondaires cardiovasculaires peuvent inclure l' hypertension ou l' hypotension due à une réponse vasovagale , le phénomène de Raynaud (diminution du flux sanguin vers les mains et les pieds) et la tachycardie (accélération du rythme cardiaque). Les effets secondaires sexuels chez les hommes peuvent inclure une dysfonction érectile , des érections fréquentes ou des érections prolongées . Les effets secondaires gastro-intestinaux peuvent inclure des douleurs abdominales , de la constipation , de la diarrhée et des nausées . D'autres effets secondaires physiques potentiels incluent une perte d'appétit , une vision floue , une bouche sèche , un grincement excessif des dents , des saignements de nez, une transpiration abondante, une rhinite médicamenteuse (congestion nasale d'origine médicamenteuse), un seuil convulsif réduit , des tics (un type de trouble du mouvement) et perte de poids . Les effets secondaires physiques dangereux sont rares aux doses pharmaceutiques typiques.

Stimule les Amphétamine centres respiratoires médullaires , produisant des respirations rapides et profondes. Chez une personne normale aux doses thérapeutiques, cet effet n'est généralement pas perceptible, mais lorsque la respiration est déjà compromise, il peut être évident. L'amphétamine induit également une contraction du sphincter de la vessie , le muscle qui contrôle la miction, ce qui peut entraîner des difficultés à uriner. Cet effet peut être utile dans le traitement de l' énurésie nocturne et de la perte de contrôle de la vessie . Les effets des amphétamines sur le tractus gastro-intestinal sont imprévisibles. Si l'activité intestinale est élevée, l'amphétamine peut réduire la motilité gastro-intestinale (la vitesse à laquelle le contenu se déplace dans le système digestif); cependant, l'amphétamine peut augmenter la motilité lorsque le muscle lisse du tractus est détendu. L'amphétamine a également un léger effet analgésique et peut renforcer les effets analgésiques des opioïdes .

Des études commandées par l'USFDA à partir de 2011 indiquent que chez les enfants, les jeunes adultes et les adultes, il n'y a pas d'association entre les événements cardiovasculaires indésirables graves ( mort subite , crise cardiaque et accident vasculaire cérébral ) et l'utilisation médicale d'amphétamines ou d'autres stimulants du TDAH. Cependant, les produits pharmaceutiques à base d'amphétamine sont contre - indiqués chez les personnes atteintes de maladies cardiovasculaires .

Psychologique

Aux doses thérapeutiques normales, les effets secondaires psychologiques les plus courants de l'amphétamine comprennent une vigilance accrue , une appréhension, une concentration , une initiative, une confiance en soi et une sociabilité, des sautes d'humeur ( humeur exaltée suivie d' une humeur légèrement dépressive ), de l' insomnie ou de l' éveil et une diminution de la sensation de fatigue. . Les effets secondaires moins courants incluent l' anxiété , le changement de libido , la grandeur , l' irritabilité , les comportements répétitifs ou obsessionnels et l'agitation ; ces effets dépendent de la personnalité de l'utilisateur et de son état mental actuel. Une psychose aux amphétamines (p. ex., délires et paranoïa ) peut survenir chez les gros consommateurs. Bien que très rare, cette psychose peut également survenir à doses thérapeutiques au cours d'une thérapie au long cours. Selon l'USFDA, "il n'y a aucune preuve systématique" que les stimulants produisent un comportement agressif ou d'hostilité.

Il a également été démontré que l'amphétamine produit une préférence de lieu conditionnée chez les humains prenant des doses thérapeutiques, ce qui signifie que les individus acquièrent une préférence pour passer du temps dans des endroits où ils ont déjà utilisé de l'amphétamine.

Troubles de renforcement

Dépendance

Lexique des addictions et dépendances
  • dépendance - untrouble biopsychosocial caractérisé par une consommation persistante de drogues (y compris l'alcool) malgré des dommages substantiels et des conséquences néfastes
  • drogue addictive - substances psychoactives qui, avec une utilisation répétée, sont associées à des taux significativement plus élevés de troubles liés à l'utilisation de substances, en grande partie en raison de l'effet de la drogue sur les systèmes de récompense du cerveau
  • dépendance - un état adaptatif associé à un syndrome de sevrage lors de l'arrêt de l'exposition répétée à un stimulus (par exemple, la prise de médicaments)
  • sensibilisation médicamenteuse ou tolérance inverse - l'effet croissant d'un médicament résultant d'une administration répétée à une dose donnée
  • sevrage médicamenteux - symptômes qui surviennent lors de l'arrêt de la consommation répétée de drogues
  • dépendance physique - dépendance qui implique des symptômes de sevragephysiques et somatiques persistants(p. ex., fatigue et delirium tremens )
  • dépendance psychologique - dépendance qui implique des symptômes de sevrage émotionnel-motivation (par exemple, la dysphorie et l' anhédonie )
  • stimuli de renforcement - stimuli qui augmentent la probabilité de répéter des comportements associés à ceux-ci
  • stimuli gratifiants - stimuli que le cerveau interprète comme intrinsèquement positifs et souhaitables ou comme quelque chose à approcher
  • sensibilisation - une réponse amplifiée à un stimulus résultant d'une exposition répétée à celui-ci
  • trouble lié à l'utilisation de substances - une condition dans laquelle l'utilisation de substances entraîne une déficience ou une détresse cliniquement et fonctionnellement significative
  • tolérance - l'effet diminuant d'un médicament résultant de l'administration répétée à une dose donnée
Glossaire des facteurs de transcription
  • expression génique - le processus par lequel les informations d'un gène sont utilisées dans la synthèse d'un produit génique fonctionnel tel qu'une protéine
  • transcription - le processus de fabrication d' ARN messager (ARNm) à partir d'unematrice d' ADN par l' ARN polymérase
  • facteur de transcription - une protéine qui se lie à l'ADN et régule l'expression des gènes en favorisant ou en supprimant la transcription
  • régulation transcriptionnelle - contrôler le taux de transcription des gènes, par exemple en aidant ou en empêchant la liaison de l'ARN polymérase à l'ADN
  • régulation positive , activation ou promotion - augmente le taux de transcription des gènes
  • régulation négative , répression ou suppression diminue le taux de transcription des gènes
  • coactivateur - une protéine (ou une petite molécule) qui travaille avec des facteurs de transcription pour augmenter le taux de transcription des gènes
  • corépresseur - une protéine (ou une petite molécule) qui fonctionne avec des facteurs de transcription pour diminuer le taux de transcription des gènes
  • élément de réponse - une séquence spécifique d'ADN à laquelle un facteur de transcription se lie
Cascade de signalisation dans le noyau accumbens qui entraîne une dépendance aux amphétamines
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Ce diagramme illustre les événements de signalisation dans le centre de récompense du cerveau qui sont induits par une exposition chronique à forte dose à des psychostimulants qui augmentent la concentration de dopamine synaptique, comme l' amphétamine , la méthamphétamine et la phénéthylamine . Suite à la co-libération présynaptique de dopamine et de glutamate par ces psychostimulants, les récepteurs postsynaptiques de ces neurotransmetteurs déclenchent des événements de signalisation internes via une voie dépendante de l'AMPc et une voie dépendante du calcium qui entraînent finalement une phosphorylation accrue de CREB . Le CREB phosphorylé augmente les niveaux de ΔFosB, qui à son tour réprime le gène c-Fos à l'aide de corépresseurs ; La répression de c-Fos agit comme un commutateur moléculaire qui permet l'accumulation de ΔFosB dans le neurone. Une forme hautement stable (phosphorylée) de ΔFosB, qui persiste dans les neurones pendant 1 à 2  mois, s'accumule lentement après une exposition répétée à de fortes doses à des stimulants au cours de ce processus. ΔFosB fonctionne comme "l'une des protéines de contrôle principales" qui produit des changements structurels liés à la dépendance dans le cerveau , et lors d'une accumulation suffisante, avec l'aide de ses cibles en aval (par exemple, le facteur nucléaire kappa B ), il induit un état de dépendance.

La toxicomanie est un risque grave en cas d'utilisation intensive d'amphétamines à des fins récréatives, mais il est peu probable qu'elle se produise en cas d'utilisation médicale à long terme à des doses thérapeutiques ; en fait, une thérapie stimulante à vie pour le TDAH qui commence pendant l'enfance réduit le risque de développer des troubles liés à l'utilisation de substances à l' âge adulte. Suractivation pathologique de la voie mésolimbique , une voie dopaminergique qui relie la zone tegmentale ventrale de la noyau accumbens , joue un rôle central dans la dépendance à l' amphétamine. Les personnes qui souvent l' auto-administrent de fortes doses d'amphétamine ont un risque élevé de développer une dépendance à l'amphétamine, étant donné que l' utilisation chronique à des doses élevées augmentent graduellement le niveau de accumbal ΔFosB , un « interrupteur moléculaire » et « protéine de contrôle du maître » pour la dépendance. Une fois que le noyau accumbens ΔFosB est suffisamment surexprimé, il commence à augmenter la gravité du comportement addictif (c'est-à-dire la recherche compulsive de drogue) avec une augmentation supplémentaire de son expression. Bien qu'il n'existe actuellement aucun médicament efficace pour traiter la dépendance aux amphétamines, la pratique régulière d'exercices aérobiques soutenus semble réduire le risque de développer une telle dépendance. L'exercice aérobique soutenu sur une base régulière semble également être un traitement efficace pour la dépendance aux amphétamines; la thérapie par l'exercice améliore les résultats du traitement clinique et peut être utilisée comme thérapie d'appoint avec les thérapies comportementales pour la toxicomanie.

Mécanismes biomoléculaires

L'utilisation chronique d'amphétamine à des doses excessives provoque des altérations de l'expression des gènes dans la projection mésocorticolimbique , qui surviennent par des mécanismes transcriptionnels et épigénétiques . Les facteurs de transcription les plus importants qui produisent ces altérations sont l'homologue B de l'oncogène viral de l'ostéosarcome murin Delta FBJ ( FosB ), la protéine de liaison à l'élément de réponse à l' AMPc ( CREB ) et le facteur nucléaire-kappa B ( NF-κB ). ΔFosB est le mécanisme biomoléculaire le plus important dans la toxicomanie parce que ΔFosB surexpression (c'est-à-dire un niveau anormalement élevé d'expression génique qui produit un phénotype lié au gène prononcé ) dans les neurones épineux moyens de type D1 dans le noyau accumbens est nécessaire et suffisant pour de nombreux les adaptations neuronales et régulent les multiples effets comportementaux (par exemple, la sensibilisation à la récompense et l' auto-administration croissante de médicaments ) impliqués dans la toxicomanie. Une fois que ΔFosB est suffisamment surexprimé, il induit un état de dépendance qui devient de plus en plus sévère avec des augmentations supplémentaires de l'expression de ΔFosB. Il a été impliqué dans des dépendances à l' alcool , aux cannabinoïdes , à la cocaïne , au méthylphénidate , à la nicotine , aux opioïdes , à la phencyclidine , au propofol et aux amphétamines substituées , entre autres.

ΔJunD , un facteur de transcription, et G9a , une enzyme histone méthyltransférase , s'opposent tous deux à la fonction de ΔFosB et inhibent l'augmentation de son expression. Une surexpression suffisante de ΔJunD dans le noyau accumbens avec des vecteurs viraux peut complètement bloquer de nombreuses altérations neurales et comportementales observées dans l'abus chronique de drogues (c'est-à-dire les altérations médiées par ΔFosB). De même, l'hyperexpression accumulée de G9a entraîne une augmentation marquée de la diméthylation du résidu 9 de la lysine de l' histone 3 ( H3K9me2 ) et bloque l'induction de la plasticité neuronale et comportementale médiée par ΔFosB par la consommation chronique de drogues, qui se produit via la répression médiée par H3K9me2 des facteurs de transcription pour ΔFosB et H3K9me2- répression médiée de diverses cibles transcriptionnelles ΔFosB (par exemple, CDK5 ). ΔFosB joue également un rôle important dans la régulation des réponses comportementales aux récompenses naturelles , telles que la nourriture agréable au goût, le sexe et l'exercice. Étant donné que les récompenses naturelles et les drogues addictives induisent l'expression de ΔFosB (c'est-à-dire qu'elles poussent le cerveau à en produire davantage), l'acquisition chronique de ces récompenses peut entraîner un état pathologique de dépendance similaire. Par conséquent, ΔFosB est le facteur le plus important impliqué à la fois dans la dépendance aux amphétamines et dans les dépendances sexuelles induites par les amphétamines , qui sont des comportements sexuels compulsifs résultant d'une activité sexuelle excessive et de la consommation d'amphétamines. Ces addictions sexuelles sont associées à un syndrome de dérégulation de la dopamine qui survient chez certains patients prenant des médicaments dopaminergiques .

Les effets de l'amphétamine sur la régulation des gènes dépendent à la fois de la dose et de la voie d'administration. La plupart des recherches sur la régulation des gènes et la toxicomanie sont basées sur des études animales avec l'administration d'amphétamines par voie intraveineuse à des doses très élevées. Les quelques études qui ont utilisé des doses thérapeutiques humaines équivalentes (ajustées en fonction du poids) et une administration orale montrent que ces changements, s'ils surviennent, sont relativement mineurs. Cela suggère que l'utilisation médicale de l'amphétamine n'affecte pas de manière significative la régulation des gènes.

Traitements pharmacologiques

En décembre 2019, il n'y avait pas de pharmacothérapie efficace pour la dépendance aux amphétamines. Des revues de 2015 et 2016 ont indiqué que les agonistes sélectifs de TAAR1 ont un potentiel thérapeutique important en tant que traitement des dépendances aux psychostimulants ; cependant, en février 2016, les seuls composés connus pour fonctionner comme des agonistes sélectifs de TAAR1 sont des médicaments expérimentaux . La dépendance aux amphétamines est largement médiée par une activation accrue des récepteurs de la dopamine et des récepteurs NMDA co-localisés dans le noyau accumbens ; les ions magnésium inhibent les récepteurs NMDA en bloquant le canal calcique du récepteur . Une revue a suggéré que, sur la base de tests sur des animaux, l'utilisation de psychostimulants pathologiques (induisant une dépendance) réduisait considérablement le niveau de magnésium intracellulaire dans le cerveau. Il a été démontré qu'un traitement complémentaire au magnésium réduit l' auto-administration d' amphétamines (c'est -à- dire les doses qui s'administrent à soi-même) chez l'homme, mais il ne s'agit pas d'une monothérapie efficace pour la dépendance aux amphétamines.

Une revue systématique et une méta-analyse de 2019 ont évalué l'efficacité de 17 pharmacothérapies différentes utilisées dans les ECR pour la dépendance aux amphétamines et à la méthamphétamine ; il n'a trouvé que des preuves à faible résistance que le méthylphénidate pourrait réduire l'auto-administration d'amphétamine ou de méthamphétamine. Il y avait des preuves de force faible à modérée d'absence de bénéfice pour la plupart des autres médicaments utilisés dans les ECR, qui comprenaient les antidépresseurs (bupropion, mirtazapine , sertraline ), antipsychotiques ( aripiprazole ), anticonvulsivants ( topiramate , baclofène , gabapentine ), naltrexone , varénicline , citicoline , ondansétron , prometa , riluzole , atomoxétine , dextroamphétamine et modafinil .

Traitements comportementaux

Une revue systématique de 2018 et une méta-analyse en réseau de 50 essais impliquant 12 interventions psychosociales différentes pour la dépendance aux amphétamines, à la méthamphétamine ou à la cocaïne ont révélé que la thérapie combinée avec à la fois la gestion des contingences et l' approche de renforcement communautaire avait la plus grande efficacité (c'est-à-dire le taux d'abstinence) et l'acceptabilité ( c'est-à-dire le taux d'abandon le plus bas). Les autres modalités de traitement examinées dans l'analyse comprenaient la monothérapie avec gestion des contingences ou approche de renforcement communautaire, la thérapie cognitivo-comportementale , les programmes en 12 étapes , les thérapies basées sur la récompense non contingentes, la thérapie psychodynamique et d'autres thérapies combinées impliquant celles-ci.

De plus, les recherches sur les effets neurobiologiques de l'exercice physique suggèrent que l'exercice aérobie quotidien, en particulier l'exercice d'endurance (par exemple, la course au marathon ), empêche le développement de la toxicomanie et constitue un traitement d'appoint efficace (c'est-à-dire un traitement complémentaire) pour la dépendance aux amphétamines. L'exercice conduit à de meilleurs résultats de traitement lorsqu'il est utilisé comme traitement d'appoint, en particulier pour les dépendances aux psychostimulants. En particulier, l' exercice aérobie diminue l' auto-administration psychostimulant, réduit la réintégration (c. -à- rechute) de recherche de la drogue, et induit accru récepteur de la dopamine D 2 densité (DRD2) dans le striatum . C'est le contraire de l'utilisation de stimulants pathologiques, qui induit une diminution de la densité de DRD2 striatale. Une revue a noté que l'exercice peut également empêcher le développement d'une toxicomanie en modifiant l' immunoréactivité ΔFosB ou c-Fos dans le striatum ou d'autres parties du système de récompense .

Résumé de la plasticité liée à l'addiction
Forme de neuroplasticité
ou plasticité comportementale
Type de renforçateur Sources
Opiacés Psychostimulants Aliments riches en graisses ou en sucre Rapports sexuels Exercice physique
(aérobie)

Enrichissement environnemental
ΔFosB expression dans le
noyau accumbens D1 de type MSNs
?? ?? ?? ?? ?? ??
Plasticité comportementale
Escalade de l'admission Oui Oui Oui
Sensibilisation croisée aux psychostimulants
Oui N'est pas applicable Oui Oui Atténué Atténué
Auto-administration de psychostimulants
?? ?? ?? ?? ??
Préférence de place conditionnée par un psychostimulant
?? ?? ?? ?? ?? ??
Rétablissement du comportement de recherche de drogue ?? ?? ?? ??
Plasticité neurochimique
Phosphorylation de CREB
dans le noyau accumbens
?? ?? ?? ?? ??
Réponse dopaminergique sensibilisée
dans le noyau accumbens
Non Oui Non Oui
Signalisation de la dopamine striatale altérée DRD2 , ↑ DRD3 DRD1 , ↓ DRD2 , ↑ DRD3 DRD1 , ↓ DRD2 , ↑ DRD3 DRD2 DRD2
Signalisation opioïde striatale altérée Aucun changement ou
récepteurs u-opioïde
u-opioïdes récepteurs
récepteurs κ-opioïdes
récepteurs p-opioïde récepteurs p-opioïde Pas de changement Pas de changement
Modifications des peptides opioïdes striataux dynorphine
Pas de changement : enképhaline
dynorphine enképhaline dynorphine dynorphine
Plasticité synaptique mésocorticolimbique
Nombre de dendrites dans le noyau accumbens ?? ?? ??
Densité de
l' épine dendritique dans le noyau accumbens
?? ?? ??

Dépendance et retrait

La tolérance à la drogue se développe rapidement dans l'abus d'amphétamines (c'est-à-dire la consommation récréative d'amphétamines), de sorte que les périodes d'abus prolongé nécessitent des doses de plus en plus importantes de la drogue pour obtenir le même effet. Selon une revue Cochrane sur le sevrage chez les personnes qui consomment de manière compulsive des amphétamines et de la méthamphétamine, "lorsque les gros consommateurs chroniques cessent brusquement de consommer des amphétamines, beaucoup signalent un syndrome de sevrage limité dans le temps qui survient dans les 24 heures suivant leur dernière dose". Cette revue a noté que les symptômes de sevrage chez les utilisateurs chroniques à forte dose sont fréquents, survenant dans environ 88 % des cas, et persistent pendant 3 à 4  semaines avec une phase de « crash » marquée survenant au cours de la première semaine. Les symptômes de sevrage aux amphétamines peuvent inclure l'anxiété, l'envie de drogue , l' humeur dépressive , la fatigue , l' augmentation de l'appétit , l'augmentation ou la diminution des mouvements , le manque de motivation, l'insomnie ou la somnolence et les rêves lucides . La revue a indiqué que la gravité des symptômes de sevrage est positivement corrélée avec l'âge de l'individu et l'étendue de sa dépendance. Les symptômes de sevrage légers dus à l'arrêt du traitement aux amphétamines à des doses thérapeutiques peuvent être évités en diminuant progressivement la dose.

Surdosage

Une surdose d'amphétamine peut entraîner de nombreux symptômes différents, mais est rarement fatale avec des soins appropriés. La gravité des symptômes de surdosage augmente avec la dose et diminue avec la tolérance aux amphétamines. On sait que les personnes tolérantes prennent jusqu'à 5 grammes d'amphétamine par jour, ce qui représente environ 100 fois la dose thérapeutique quotidienne maximale. Les symptômes d'un surdosage modéré et extrêmement important sont énumérés ci-dessous; l'empoisonnement mortel aux amphétamines implique généralement aussi des convulsions et le coma . En 2013, une surdose d'amphétamine, de méthamphétamine et d'autres composés impliqués dans un « trouble lié à l' usage d'amphétamines » a entraîné environ 3 788 décès dans le monde (3 425 à 4 145  décès, confiance à 95 % ).

Symptômes de surdosage par système
Système Surdosage mineur ou modéré Surdosage sévère
Cardiovasculaire

Système nerveux central
Musculo-squelettique
Respiratoire
  • Respiration rapide
Urinaire
Autre

Interactions

Pharmacologie

Pharmacodynamique de l'amphétamine dans un neurone dopaminergique
Un modèle pharmacodynamique de l'amphétamine et du TAAR1
via l' AADC
L'image ci-dessus contient des liens cliquables
L'amphétamine pénètre dans le neurone présynaptique à travers la membrane neuronale ou via le DAT . Une fois à l'intérieur, il se lie à TAAR1 ou pénètre dans les vésicules synaptiques via VMAT2 . Lorsque l'amphétamine pénètre dans les vésicules synaptiques via VMAT2, elle effondre le gradient de pH vésiculaire, ce qui provoque à son tour la libération de dopamine dans le cytosol (zone de couleur beige clair) via VMAT2. Lorsque l'amphétamine se lie à TAAR1, elle réduit le taux de décharge du neurone dopaminergique via les canaux potassiques et active la protéine kinase A (PKA) et la protéine kinase C (PKC), qui phosphoryle ensuite le DAT. La phosphorylation de la PKA provoque le retrait du DAT dans le neurone présynaptique ( internalisation ) et l'arrêt du transport. Le DAT phosphorylé par PKC peut soit fonctionner en sens inverse, soit, comme le DAT phosphorylé par PKA , s'internaliser et cesser le transport. L'amphétamine est également connue pour augmenter le calcium intracellulaire, un effet qui est associé à la phosphorylation du DAT via une voie dépendante de CAMKIIα, produisant à son tour un efflux de dopamine.

Mécanisme d'action

L'amphétamine, l'ingrédient actif d'Adderall, agit principalement en augmentant l'activité des neurotransmetteurs dopamine et noradrénaline dans le cerveau. Il déclenche également la libération de plusieurs autres hormones (par exemple, l' épinéphrine ) et de neurotransmetteurs (par exemple, la sérotonine et l' histamine ) ainsi que la synthèse de certains neuropeptides (par exemple, les peptides de transcription régulée par la cocaïne et les amphétamines (CART). Les deux ingrédients actifs d'Adderall, la dextroamphétamine et la lévoamphétamine , se lient aux mêmes cibles biologiques , mais leurs affinités de liaison (c'est-à-dire leur puissance ) diffèrent quelque peu. La dextroamphétamine et la lévoamphétamine sont toutes deux de puissants agonistes complets (composés activateurs) du récepteur 1 associé aux traces d'amines (TAAR1) et interagissent avec le transporteur vésiculaire de monoamine 2 (VMAT2), la dextroamphétamine étant l'agoniste le plus puissant de TAAR1. Par conséquent, la dextroamphétamine produit plus de stimulation du SNC que la lévoamphétamine ; cependant, la lévoamphétamine a des effets cardiovasculaires et périphériques légèrement plus importants. Il a été rapporté que certains enfants ont une meilleure réponse clinique à la lévoamphétamine.

En l'absence de l' amphétamine, VMAT2 se déplace normalement monoamines (par exemple, la dopamine , l' histamine , la sérotonine , la norépinéphrine , etc.) du fluide intracellulaire d'une monoamine neuronale dans les vésicules synaptiques , qui neurotransmetteurs stocker pour libération ultérieure (par exocytose ) dans la fente synaptique. Lorsque l'amphétamine pénètre dans un neurone et interagit avec VMAT2, le transporteur inverse sa direction de transport, libérant ainsi les monoamines stockées à l'intérieur des vésicules synaptiques dans le liquide intracellulaire du neurone. Pendant ce temps, lorsque l' amphétamine active TAAR1 , le récepteur provoque la de neurones membrane cellulaire liØe les transporteurs de monoamines ( par exemple, le transporteur de la dopamine , le transporteur norepinephrine , ou transporteur de la sérotonine ) soit à des monoamines de transport d'arrêt tout à fait (via transporteur intériorisation ) ou monoamines de transport sur le neurone ; en d'autres termes, le transporteur membranaire inversé poussera la dopamine, la noradrénaline et la sérotonine hors du liquide intracellulaire du neurone et dans la fente synaptique . En résumé, en interagissant à la fois avec VMAT2 et TAAR1, l'amphétamine libère des neurotransmetteurs des vésicules synaptiques (l'effet de VMAT2) dans le liquide intracellulaire où ils sortent ensuite du neurone par les transporteurs de monoamine inversés liés à la membrane (l'effet de TAAR1).

Pharmacocinétique

La biodisponibilité orale de l'amphétamine varie avec le pH gastro-intestinal; il est bien absorbé par l'intestin et la biodisponibilité est généralement supérieure à 75 % pour la dextroamphétamine. L'amphétamine est une base faible avec un p K a de 9,9; Par conséquent, lorsque le pH est basique, plus du médicament est dans son lipide soluble base libre sous forme, et plus est absorbé par les riches en lipides des membranes cellulaires de l'intestin épithélium . À l'inverse, un pH acide signifie que le médicament est principalement sous une forme cationique soluble dans l'eau (sel) et que moins est absorbé. Environ 20 % des amphétamines circulant dans le sang sont liées aux protéines plasmatiques . Après absorption, l'amphétamine se distribue facilement dans la plupart des tissus du corps, avec des concentrations élevées dans le liquide céphalo-rachidien et les tissus cérébraux .

Les demi-vies des énantiomères des amphétamines diffèrent et varient avec le pH de l'urine. À pH urinaire normal, les demi-vies de la dextroamphétamine et de la lévoamphétamine sont respectivement de 9 à 11  heures et de 11 à 14  heures. Une urine très acide réduira la demi-vie des énantiomères à 7 heures; l'urine très alcaline augmentera les demi-vies jusqu'à 34 heures. Les variantes à libération immédiate et à libération prolongée des sels des deux isomères atteignent des concentrations plasmatiques maximales 3 heures et 7 heures après l'administration respectivement. L'amphétamine est éliminée par les reins , 30 à 40 % du médicament étant excrétés sous forme inchangée à un pH urinaire normal. Lorsque le pH urinaire est basique, l'amphétamine est sous sa forme de base libre, donc moins est excrétée. Lorsque le pH de l'urine est anormal, la récupération urinaire de l'amphétamine peut aller d'un minimum de 1 % à un maximum de 75 %, selon que l'urine est respectivement trop basique ou acide. Après administration orale, l'amphétamine apparaît dans les urines dans les 3 heures. Environ 90 % des amphétamines ingérées sont éliminées 3 jours après la dernière dose orale.

Le CYP2D6 , la dopamine β-hydroxylase (DBH), la monooxygénase 3 contenant de la flavine (FMO3), la butyrate-CoA ligase (XM-ligase) et la glycine N- acyltransférase (GLYAT) sont les enzymes connues pour métaboliser l' amphétamine ou ses métabolites chez l'homme. Amphétamine a une variété de produits métaboliques excrétés, y compris 4-hydroxyamphétamine , 4-hydroxynorephedrine , 4-hydroxyphenylacetone , l' acide benzoïque , l' acide hippurique , noréphédrine et phénylacétone . Parmi ces métabolites, les sympathomimétiques actifs sont la 4-hydroxyamphétamine , la 4-hydroxynoréphédrine et la noréphédrine. Les principales voies métaboliques impliquent la para-hydroxylation aromatique, l'alpha- et bêta-hydroxylation aliphatique, la N- oxydation, la N- désalkylation et la désamination. Les voies métaboliques connues, les métabolites détectables et les enzymes métabolisantes chez l'homme sont les suivants :

Voies métaboliques de l'amphétamine chez l'homme
Graphique de plusieurs voies du métabolisme des amphétamines
Para-
Hydroxylation
Para-
Hydroxylation
Para-
Hydroxylation
non identifié
Bêta-
Hydroxylation
Bêta-
Hydroxylation

Désamination oxydante
Oxydation
non identifié

Conjugaison de la glycine
L'image ci-dessus contient des liens cliquables
Les principaux métabolites actifs de l'amphétamine sont la 4-hydroxyamphétamine et la noréphédrine; à pH urinaire normal, environ 30 à 40 % des amphétamines sont excrétées sous forme inchangée et environ 50 % sont excrétées sous forme de métabolites inactifs (rangée du bas). Les 10 à 20 % restants sont excrétés sous forme de métabolites actifs. L'acide benzoïque est métabolisé par la XM-ligase en un produit intermédiaire, le benzoyl-CoA , qui est ensuite métabolisé par GLYAT en acide hippurique.

Pharmacomicrobiomique

Le métagénome humain (c'est-à-dire la composition génétique d'un individu et de tous les micro-organismes qui résident sur ou à l'intérieur du corps de l'individu) varie considérablement d'un individu à l'autre. Étant donné que le nombre total de cellules microbiennes et virales dans le corps humain (plus de 100 000 milliards) dépasse largement le nombre de cellules humaines (des dizaines de milliards), il existe un potentiel considérable d'interactions entre les médicaments et le microbiome d'un individu, notamment : les médicaments modifiant la composition de l' humain microbiome , métabolisme des médicaments par des enzymes microbiennes modifiant le profil pharmacocinétique du médicament et métabolisme microbien des médicaments affectant l'efficacité clinique et le profil de toxicité d' un médicament . Le domaine qui étudie ces interactions est connu sous le nom de pharmacomicrobiomique .

Comme la plupart des biomolécules et d'autres xénobiotiques administrés par voie orale (c'est-à-dire des médicaments), l'amphétamine devrait subir un métabolisme de promiscuité par le microbiote gastro-intestinal humain (principalement des bactéries) avant d'être absorbée dans la circulation sanguine . La première enzyme microbienne métabolisant les amphétamines, la tyramine oxydase d'une souche d' E. coli couramment trouvée dans l'intestin humain, a été identifiée en 2019. Cette enzyme métabolise l'amphétamine, la tyramine et la phénéthylamine avec à peu près la même affinité de liaison pour les trois composés.

Composés endogènes apparentés

L'amphétamine a une structure et une fonction très similaires aux traces d'amines endogènes , qui sont des molécules neuromodulatrices naturelles produites dans le corps et le cerveau humains. Parmi ce groupe, les composés les plus étroitement liés sont la phénéthylamine , le composé parent de l'amphétamine, et la N- méthylphénéthylamine , un isomère de l'amphétamine (c'est-à-dire qu'il a une formule moléculaire identique). Chez l'homme, la phénéthylamine est produite directement à partir de la L-phénylalanine par l' enzyme décarboxylase des acides aminés aromatiques (AADC), qui convertit également la L-DOPA en dopamine. À son tour, la N- méthylphénéthylamine est métabolisée à partir de la phénéthylamine par la phényléthanolamine N- méthyltransférase , la même enzyme qui métabolise la norépinéphrine en épinéphrine. Comme l'amphétamine, la phénéthylamine et la N- méthylphénéthylamine régulent la neurotransmission de la monoamine via TAAR1 ; contrairement à l'amphétamine, ces deux substances sont décomposées par la monoamine oxydase B et ont donc une demi-vie plus courte que l'amphétamine.

Histoire, société et culture

Histoire

La société pharmaceutique Rexar a reformulé son populaire médicament de perte de poids Obetrol à la suite de son retrait obligatoire du marché en 1973 en vertu de l' amendement Kefauver Harris à la loi fédérale sur les aliments, les médicaments et les cosmétiques en raison des résultats du programme de mise en œuvre de l'étude sur l'efficacité des médicaments (DESI) ( ce qui indiquait un manque d'efficacité). La nouvelle formulation a simplement remplacé les deux composants de méthamphétamine par des composants de dextroamphétamine et d'amphétamine du même poids (les deux autres composants de dextroamphétamine et d'amphétamine d'origine ont été conservés), a préservé la marque Obetrol et, malgré l'absence totale d'approbation de la FDA, marché et a été commercialisé et vendu par Rexar pendant de nombreuses années.

En 1994, Richwood Pharmaceuticals a acquis Rexar et a commencé à promouvoir Obetrol comme traitement du TDAH (et plus tard de la narcolepsie également), désormais commercialisé sous le nouveau nom de marque d'Adderall, une contraction de l'expression « ADD for All » destinée à indiquer que « c'était censé être une sorte de chose inclusive" à des fins de marketing. La FDA a cité la société pour de nombreuses violations importantes des CGMP liées à Obetrol découvertes lors d'inspections de routine après l'acquisition (y compris l'émission d'une lettre d'avertissement formelle pour les violations), puis a émis plus tard une deuxième lettre d'avertissement formelle à Richwood Pharmaceuticals spécifiquement en raison de violations de « la nouvelles dispositions sur les médicaments et les erreurs d'image de marque de la loi FD&C". À la suite de discussions prolongées avec Richwood Pharmaceuticals concernant la résolution d'un grand nombre de problèmes liés aux nombreuses violations par la société des réglementations de la FDA, la FDA a officiellement approuvé les premières révisions de l'étiquetage Obetrol/sNDA en 1996, y compris un changement de nom pour Adderall et une restauration de son statut de produit pharmaceutique approuvé. En 1997, Richwood Pharmaceuticals a été acquise par Shire Pharmaceuticals dans le cadre d'une transaction de 186 millions de dollars.

Richwood Pharmaceuticals, qui a ensuite fusionné avec Shire plc , a introduit la marque actuelle Adderall en 1996 sous forme de comprimé à libération instantanée. En 2006, Shire a accepté de vendre les droits du nom Adderall pour la forme à libération instantanée du médicament à Duramed Pharmaceuticals . DuraMed Pharmaceuticals a été acquise par Teva Pharmaceuticals en 2008 lors de leur acquisition de Barr Pharmaceuticals , y compris la division Duramed de Barr.

La première version générique d'Adderall IR a été lancée sur le marché en 2002. Plus tard, Barr et Shire ont conclu un accord de règlement permettant à Barr d'offrir une forme générique du médicament à libération prolongée à partir d'avril 2009.

Formulation commerciale

Chimiquement, Adderall est un mélange de quatre sels d'amphétamine ; plus précisément, il est composé à parts égales (en masse ) d' aspartate d' amphétamine monohydraté , de sulfate d' amphétamine, de sulfate de dextroamphétamine et de saccharate de dextroamphétamine . Ce mélange de médicaments a des effets légèrement plus forts sur le SNC que l'amphétamine racémique en raison de la proportion plus élevée de dextroamphétamine. Adderall est produit à la fois sous forme de formulation à libération immédiate (IR) et à libération prolongée (XR). En décembre 2013, dix sociétés différentes produisaient l'Adderall IR générique, tandis que Teva Pharmaceutical Industries , Actavis et Barr Pharmaceuticals fabriquaient l'Adderall XR générique. En 2013, Shire plc , la société qui détenait le brevet d'origine pour Adderall et Adderall XR, fabriquait toujours la marque Adderall XR, mais pas Adderall IR.

Comparaison avec d'autres formulations

Adderall est l'une des nombreuses formulations d'amphétamines pharmaceutiques, comprenant des énantiomères singuliers ou mixtes et en tant que promédicament énantiomère. Le tableau ci-dessous compare ces médicaments (sur la base des formulaires approuvés aux États-Unis) :

Base d'amphétamine dans les médicaments à base d'amphétamine commercialisés
médicament formule masse moléculaire
base d'amphétamine
amphétamine base
à doses égales
doses à teneur
égale en base

(g/mol) (pour cent) (dose de 30 mg)
le total base le total dextro- levo- dextro- levo-
sulfate de dextroamphétamine (C 9 H 13 N) 2 • H 2 SO 4
368,49
270,41
73,38 %
73,38 %
-
22,0 mg
-
30,0 mg
sulfate d'amphétamine (C 9 H 13 N) 2 • H 2 SO 4
368,49
270,41
73,38 %
36,69 %
36,69 %
11,0 mg
11,0 mg
30,0 mg
Adderall
62,57 %
47,49 %
15,08 %
14,2 mg
4,5 mg
35,2 mg
25% sulfate de dextroamphétamine (C 9 H 13 N) 2 • H 2 SO 4
368,49
270,41
73,38 %
73,38 %
-
25% sulfate d'amphétamine (C 9 H 13 N) 2 • H 2 SO 4
368,49
270,41
73,38 %
36,69 %
36,69 %
25% saccharate de dextroamphétamine (C 9 H 13 N) 2 •C 6 H 10 O 8
480.55
270,41
56,27%
56,27%
-
25% aspartate d'amphétamine monohydraté (C 9 H 13 N)•C 4 H 7 NO 4 •H 2 O
286.32
135,21
47,22 %
23,61%
23,61%
dimésylate de lisdexamfétamine C 15 H 25 N 3 O•(CH 4 O 3 S) 2
455,49
135,21
29,68%
29,68%
-
8,9 mg
-
74,2 mg
suspension à base d'amphétamines C 9 H 13 N
135,21
135,21
100%
76,19 %
23,81%
22,9 mg
7,1 mg
22,0 mg

Statut légal

  • Au Canada , les amphétamines figurent à l'annexe I de la Loi réglementant certaines drogues et autres substances et ne peuvent être obtenues que sur ordonnance.
  • Au Japon , l'utilisation, la production et l'importation de tout médicament contenant des amphétamines sont interdites.
  • En Corée du Sud , les amphétamines sont interdites.
  • À Taïwan , les amphétamines, y compris l'Adderall, sont des drogues de l'annexe 2 passibles d'une peine d'emprisonnement minimale de cinq ans pour possession. Seul le Ritalin peut être légalement prescrit pour le traitement du TDAH.
  • En Thaïlande , les amphétamines sont classées comme stupéfiants de type 1.
  • Au Royaume-Uni , les amphétamines sont considérées comme des drogues de classe B. La peine maximale pour possession non autorisée est de cinq ans de prison et une amende illimitée. La peine maximale pour fourniture illégale est de 14 ans de prison et une amende illimitée.
  • Aux États-Unis , l'amphétamine est un médicament d'ordonnance de l' annexe II , classé comme stimulant du SNC .
  • Au niveau international, l'amphétamine est inscrite au Tableau II de la Convention sur les substances psychotropes .

Voir également

Remarques

Légende de l'image

Notes de référence

Les références

Liens externes