Macrophages du tissu adipeux - Adipose tissue macrophages

Les macrophages du tissu adipeux (abréviation ATM) comprennent les macrophages résidents des tissus présents dans le tissu adipeux . Le tissu adipeux, à l'exception des adipocytes, est composé de la fraction vasculaire stromale (FVS) des cellules, y compris les préadipocytes, les fibroblastes, les cellules endothéliales vasculaires et diverses cellules immunitaires. Ces derniers sont composés de mastocytes , d' éosinophiles , de lymphocytes B , de lymphocytes T et de macrophages. Le nombre de macrophages dans le tissu adipeux diffère selon l'état métabolique. Comme découvert par Rudolph Leibel et Anthony Ferrante et al. en 2003 à l'Université Columbia , le pourcentage de macrophages dans le tissu adipeux varie de 10 % chez les souris maigres et les humains jusqu'à 50 % chez les souris extrêmement obèses et déficientes en leptine et près de 40 % chez les humains obèses. L'augmentation du nombre de macrophages du tissu adipeux est en corrélation avec l'augmentation de la production du tissu adipeux de molécules pro-inflammatoires et pourrait donc contribuer aux conséquences physiopathologiques de l'obésité (par exemple , résistance à l'insuline , diabète de type 2 ).

Polarisation des macrophages M1/M2

Les macrophages sont des cellules remarquablement plastiques qui, pour s'adapter à différents microenvironnements tissulaires, peuvent adopter une gamme de phénotypes différents. En conséquence, les macrophages peuvent présenter des phénotypes pro- ou anti-inflammatoires et sont couramment classés en phénotype M1 ( classiquement activé ) et en phénotype M2 ( alternativement activé ). Selon cette classification, les macrophages acquièrent le phénotype M1 suite à une stimulation in vitro avec l' interféron gamma (IFN-γ) seul ou en combinaison avec des ligands TLR (par exemple lipopolysaccharide (LPS)) tandis que les macrophages acquièrent le phénotype M2 après exposition in vitro à IL-4 et IL -13 . Les macrophages M1 sécrètent des niveaux élevés de cytokines pro - inflammatoires (par exemple , facteur de nécrose tumorale (TNF-α), IL-6 , IL-1β ) et génèrent des espèces réactives d'oxygène et d' azote telles que l'oxyde nitrique via l'activation de l'oxyde nitrique synthase inductible (iNOS). Inversement, les macrophages M2 activent l' arginase 1 (Arg1) qui bloque l'activité iNOS et inhibe donc la production d'oxyde nitrique. Ils sécrètent également des cytokines anti-inflammatoires (par exemple IL-10 , TGF-β , IL-4) essentielles à la résolution de la réponse inflammatoire. Les macrophages M1 sont microbicides et tumoricides et stimulent la réponse immunitaire adaptative. Les macrophages M2 sont associés à des fonctions anti-inflammatoires et homéostatiques liées à la cicatrisation. Cependant, dans ce système de classification, les macrophages M1 et M2 sont considérés comme deux phénotypes extrêmes. Par exemple, les macrophages stimulés avec IL-4 et IL-13 sont définis comme M2a, tandis que les macrophages stimulés avec LPS et les cellules apoptotiques comme M2b et les macrophages stimulés avec IL-10, transforming growth factor-β (TGF-β) ou les glucocorticoïdes comme M2c . Dans le tissu adipeux, la distinction entre la polarisation des macrophages M1 et M2 peut être surveillée en évaluant l'expression de marqueurs sélectionnés. Les macrophages présentant le phénotype M1 ont été caractérisés par l'expression de F4/80 , CD11c et iNOS tandis que les macrophages présentant le phénotype M2 ont été caractérisés par l'expression de F4/80, CD301 et Arg1. La polarisation des macrophages du tissu adiopose a été résumée dans un article de synthèse récent Appari M et al., et al.

Macrophages du tissu adipeux et obésité

Souris déficiente en leptine (ob/ob), sévèrement obèse (à gauche) par rapport à une souris maigre (à droite) et caractérisée par un nombre accru de macrophages du tissu adipeux associés à des conditions liées à l'obésité comme la résistance à l'insuline.

Le recrutement accru de macrophages dans le tissu adipeux est multifactoriel. La mort des cellules adipocytaires observée dans le tissu adipeux en expansion pathologique est l'un des facteurs. Les macrophages sont des phagocytes spécialisés qui éliminent les cellules mourantes ou mortes ou les débris cellulaires. Dans le tissu adipeux, la présence d'adipocytes morts est une caractéristique de l'obésité. Les macrophages entourant les adipocytes mourants ou morts forment des structures en forme de couronne (CLS), identifiées par l'absence de coloration à la périlipine.

En plus d'un nombre accru de macrophages dans le tissu adipeux, l'obésité induit également un changement phénotypique dans ces cellules vers le phénotype classiquement activé (M1). De plus, l'expression de cytokines inflammatoires telles que le TNF-α est principalement dérivée des macrophages plutôt que des adipocytes. Il a été proposé que leur présence contribue au développement de la résistance à l'insuline et du diabète de type 2.

Les macrophages du tissu adipeux isolés de patients obèses expriment des facteurs de croissance , des cytokines, des chimiokines et des enzymes protéolytiques impliqués dans la régulation de la croissance tumorale, de l' angiogenèse , de l'invasion et de la propagation métastatique , et ressemblent aux macrophages présents dans le stroma tumoral .

Macrophages du tissu adipeux et perte de poids

La perte de poids aiguë est également associée à un recrutement accru mais transitoire de macrophages dans le tissu adipeux. Cependant, les macrophages recrutés ne favorisent pas la réponse inflammatoire mais régulent plutôt la lipolyse . Macrophages recrutés sont caractérisés par une expression plus élevée de récepteurs scavenger ( par exemple CD36 et le récepteur scavenger de macrophage 1 ( MSR1 )) et des gènes de manutention de lipides (c. -à- adipeux protéine liée à la différenciation (ADFP), la protéine de liaison aux acides gras 4 (FABP4), ApoE et ABCA1 ), et une accumulation accrue de lipides Oil Red O -positifs. Dans ce cas, la libération d'acides gras libres (FFA) sert de signal pour le recrutement des macrophages.

Il a été montré chez la souris que les macrophages du tissu adipeux régulent la réduction liée à l'âge de la lipolyse adipocytaire au cours du vieillissement en diminuant la biodisponibilité de la noradrénaline. L'inhibition de la MAOA , une enzyme connue pour dégrader la noradrénaline, a inversé la réduction de la concentration de noradrénaline et restauré la lipolyse chez la souris.

Macrophages du tissu adipeux et croissance tumorale

Les macrophages au sein du stroma tumoral , appelés macrophages associés aux tumeurs (TAM) favorisent la croissance tumorale et les métastases. L'infiltration de macrophages associée à la tumeur est corrélée à un mauvais pronostic chez les patientes atteintes de cancers du sein, du col de l'utérus, de la vessie et du cerveau. L'interaction physiopathologique entre les macrophages associés à la tumeur et les cellules environnantes, telles que les cellules endothéliales, favorise la progression tumorale. En 1971, Judah Folkman a proposé que l'angiogenèse joue un rôle essentiel dans la croissance tumorale. Les macrophages sécrètent de nombreux facteurs pro-angiogéniques, notamment le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF), le TNF-α, le facteur de stimulation des colonies de macrophages granulocytaires (GM-CSF) et l'IL-1 et l'IL-6. De plus, il a été démontré que le tissu adipeux entourant certaines tumeurs ou métastases aux ganglions lymphatiques, qui sont incrustés dans le tissu adipeux, alimente la croissance tumorale en servant de dépôt pour les macrophages du tissu adipeux qui stimulent l'angiogenèse et ressemblent aux TAM.

Les références