Récepteur adrénergique - Adrenergic receptor

L' adrénorécepteur β 2 ( PDB : 2rh1 ​) a montré la liaison du carazolol (jaune) sur son site extracellulaire . β 2 stimule les cellules pour augmenter la production et l'utilisation d'énergie. La membrane à laquelle le récepteur est lié dans les cellules est représentée par une bande grise.

Les récepteurs adrénergiques ou adrénergiques sont une classe de récepteurs couplés aux protéines G qui sont des cibles de nombreuses catécholamines comme la noradrénaline (noradrénaline) et l' épinéphrine (adrénaline) produites par l'organisme, mais aussi de nombreux médicaments comme les bêta-bloquants , bêta-2 (β 2 ) agonistes et agonistes alpha-2 (α 2 ) , qui sont utilisés pour traiter l'hypertension artérielle et l' asthme , par exemple.

De nombreuses cellules possèdent ces récepteurs, et la liaison d'une catécholamine au récepteur stimulera généralement le système nerveux sympathique (SNS). Le SNS est responsable de la réaction de combat ou de fuite , qui est déclenchée par des expériences telles que l' exercice ou des situations provoquant la peur . Cette réponse dilate les pupilles , augmente la fréquence cardiaque, mobilise l'énergie et détourne le flux sanguin des organes non essentiels vers le muscle squelettique . Ensemble, ces effets ont tendance à augmenter momentanément les performances physiques.

Histoire

Au tournant du 19ème siècle, il était convenu que la stimulation des nerfs sympathiques pouvait provoquer différents effets sur les tissus corporels, selon les conditions de stimulation (telles que la présence ou l'absence de certaines toxines). Au cours de la première moitié du 20e siècle, deux propositions principales ont été faites pour expliquer ce phénomène :

  1. Il y avait (au moins) deux types différents de neurotransmetteurs libérés par les terminaisons nerveuses sympathiques, ou
  2. Il y avait (au moins) deux types différents de mécanismes de détection pour un seul neurotransmetteur.

La première hypothèse a été défendue par Walter Bradford Cannon et Arturo Rosenblueth , qui ont interprété de nombreuses expériences pour ensuite proposer qu'il y avait deux substances neurotransmettrices, qu'ils ont appelées sympathine E (pour « excitation ») et sympathine I (pour « inhibition »).

La deuxième hypothèse a trouvé un soutien de 1906 à 1913, lorsque Henry Hallett Dale a exploré les effets de l'adrénaline (qu'il appelait à l'époque adrénine), injectée aux animaux, sur la pression artérielle. Habituellement, l'adrénaline augmenterait la pression artérielle de ces animaux. Cependant , si l'animal avait été exposé à l' ergotoxine , la pression artérielle diminuait. Il a suggéré que l'ergotoxine provoquait une « paralysie sélective des jonctions myoneurales motrices » (c'est-à-dire celles tendant à augmenter la tension artérielle), révélant ainsi que dans des conditions normales, il y avait une « réponse mixte », y compris un mécanisme qui détendrait les muscles lisses et provoquerait une chute de la pression artérielle. Cette "réponse mixte", avec le même composé provoquant soit la contraction soit la relaxation, a été conçue comme la réponse de différents types de jonctions au même composé.

Cette ligne d'expériences a été développée par plusieurs groupes, dont DT Marsh et ses collègues, qui ont montré en février 1948 qu'une série de composés structurellement liés à l'adrénaline pouvaient également montrer des effets contractants ou relaxants, selon la présence ou non d'autres toxines. Cela appuyait à nouveau l'argument selon lequel les muscles avaient deux mécanismes différents par lesquels ils pouvaient répondre au même composé. En juin de la même année, Raymond Ahlquist , professeur de pharmacologie au Medical College of Georgia, publia un article concernant la transmission nerveuse adrénergique. Dans ce document, il a explicitement nommé les différentes réponses comme étant dues à ce qu'il a appelé les récepteurs et les récepteurs , et que le seul transmetteur sympathique était l'adrénaline. Alors que cette dernière conclusion s'est par la suite avérée incorrecte (on sait maintenant qu'il s'agit de noradrénaline), sa nomenclature des récepteurs et son concept de deux types différents de mécanismes de détection pour un seul neurotransmetteur demeurent. En 1954, il a pu incorporer ses découvertes dans un manuel, Drill's Pharmacology in Medicine , et ainsi promulguer le rôle joué par les sites récepteurs α et β dans le mécanisme cellulaire adrénaline/noradrénaline. Ces concepts révolutionneraient les progrès de la recherche pharmacothérapeutique, permettant la conception sélective de molécules spécifiques pour cibler des affections médicales plutôt que de s'appuyer sur la recherche traditionnelle sur l'efficacité des médicaments à base de plantes préexistants.

Catégories

Le mécanisme des récepteurs adrénergiques. L' adrénaline ou la noradrenaline sont des ligands du récepteur soit α 1 , alpha 2 ou ß-adrénorécepteurs. α 1 se couple à G q , ce qui entraîne une augmentation du Ca 2+ intracellulaire et une contraction subséquente des muscles lisses . α 2 , d'autre part, se couple à G i , ce qui provoque une diminution de la libération de neurotransmetteurs, ainsi qu'une diminution de l' activité de l' AMPc entraînant une contraction des muscles lisses. Les récepteurs se couplent à G s et augmentent l' activité de l' AMPc intracellulaire , entraînant par exemple une contraction du muscle cardiaque , une relaxation des muscles lisses et une glycogénolyse .

Il existe deux groupes principaux de récepteurs adrénergiques, et β, avec 9 sous-types au total :

  • α sont divisés à a 1 (a G q récepteur couplé) et α 2 (a G i récepteur couplé)
    • α 1 a 3 sous-types : α 1A , α 1B et α 1D
    • α 2 a 3 sous-types : α 2A , α 2B et α 2C
  • β sont divisés en β 1 , β 2 et β 3 . Tous les 3 sont couplés aux protéines G s , mais β 2 et 3 se couplent également à G i

G i et G s sont liés à l' adénylyl cyclase . La liaison de l' agoniste provoque ainsi une augmentation de la concentration intracellulaire du second messager (Gi inhibe la production d'AMPc) AMPc . Les effecteurs en aval de l'AMPc comprennent la protéine kinase dépendante de l'AMPc (PKA), qui médie certains des événements intracellulaires suivant la liaison aux hormones.

Rôles en circulation

L'épinéphrine (adrénaline) réagit avec les récepteurs α- et -adrénergiques, provoquant respectivement une vasoconstriction et une vasodilatation. Bien que les récepteurs soient moins sensibles à l'épinéphrine, lorsqu'ils sont activés à des doses pharmacologiques, ils annulent la vasodilatation médiée par les récepteurs -adrénergiques car il y a plus de récepteurs 1 périphériques que de récepteurs -adrénergiques. Le résultat est que des niveaux élevés d'épinéphrine circulante provoquent une vasoconstriction. Cependant, le contraire est vrai dans les artères coronaires, où la réponse 2 est supérieure à celle de 1 , entraînant une dilatation globale avec une stimulation sympathique accrue. À des niveaux inférieurs d'épinéphrine circulante (sécrétion physiologique d'épinéphrine), la stimulation des récepteurs β-adrénergiques domine puisque l'épinéphrine a une affinité plus élevée pour l' adrénorécepteur 2 que pour l' adrénorécepteur 1 , produisant une vasodilatation suivie d'une diminution de la résistance vasculaire périphérique.

Sous-types

Le comportement des muscles lisses est variable selon la localisation anatomique. La contraction/relaxation des muscles lisses est généralisée ci-dessous. Une note importante est les effets différentiels de l'augmentation de l'AMPc dans le muscle lisse par rapport au muscle cardiaque. Une augmentation de l'AMPc favorisera la relaxation du muscle lisse, tout en favorisant une contractilité et une fréquence cardiaque accrues dans le muscle cardiaque.

Récepteur Ordre de puissance d'agoniste Action agoniste Mécanisme Agonistes Antagonistes
α 1 : A , B , D Norépinéphrine > épinéphrine >> isoprénaline Contraction des muscles lisses , mydriase , vasoconstriction de la peau, des muqueuses et des viscères abdominaux et contraction du sphincter du tractus gastro-intestinal et de la vessie G q : phospholipase C (PLC) activée, IP 3 , et DAG , montée en calcium

( Agonistes alpha-1 )

( Bloqueurs Alpha-1 )

( ATC )

Antihistaminiques (antagonistes H1)

α 2 : A , B , C Épinéphrine = noradrénaline >> isoprénaline Effets mixtes sur les muscles lisses , inhibition de la noradrénaline (noradrénaline), activation plaquettaire G i : adénylate cyclase inactivée, AMPc en baisse

( Agonistes alpha-2 )

( Bloqueurs Alpha-2 )
β 1 Isoprénaline > norépinéphrine > épinéphrine Positif chronotrope , dromotropes et inotropes effets, l' augmentation de l' amylase sécrétion G s : adénylate cyclase activée, cAMP up ( Β 1 agoniste adrénergique ) ( Bêta-bloquants )
β 2 Isoprénaline > épinéphrine > norépinéphrine Relaxation des muscles lisses ( bronchodilatation par exemple) G de : adénylate cyclase activée, l' AMPc vers le haut (également G i , voir α 2 ) ( Β 2 agoniste adrénergique ) ( Bêta-bloquants )
β 3 Isoprénaline > norépinéphrine = épinéphrine Améliore la lipolyse , favorise la relaxation du muscle détrusor dans la vessie G de : adénylate cyclase activée, l' AMPc vers le haut (également G i , voir α 2 ) ( Β 3 agoniste adrénergique ) ( Bêta-bloquants )

récepteurs

Les récepteurs α ont des actions en commun, mais aussi des effets individuels. Les actions courantes (ou encore le récepteur non spécifié) comprennent :

Les agonistes α non spécifiques de sous-type (voir actions ci-dessus) peuvent être utilisés pour traiter la rhinite (ils diminuent la sécrétion de mucus ). Les antagonistes α non spécifiques de sous-type peuvent être utilisés pour traiter le phéochromocytome (ils diminuent la vasoconstriction causée par la noradrénaline).

α 1 récepteur

Les adrénorécepteurs 1 sont des membres de la superfamille des récepteurs couplés aux protéines G q . Lors de l' activation, une protéine hétérotrimériques G , G q , active la phospholipase C (PLC). Le PLC clive le phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate (PIP 2 ), qui à son tour provoque une augmentation de l' inositol triphosphate (IP 3 ) et du diacylglycérol (DAG). Le premier interagit avec les canaux calciques du réticulum endoplasmique et sarcoplasmique , modifiant ainsi la teneur en calcium d'une cellule. Cela déclenche tous les autres effets, y compris un courant lent après dépolarisation (sADP) important dans les neurones.

Les actions du récepteur α 1 impliquent principalement la contraction des muscles lisses . Il provoque une vasoconstriction dans de nombreux vaisseaux sanguins , notamment ceux de la peau , du système gastro - intestinal , des reins ( artère rénale ) et du cerveau . Les autres zones de contraction des muscles lisses sont :

Les actions comprennent également la glycogénolyse et la néoglucogenèse à partir du tissu adipeux et du foie ; sécrétion des glandes sudoripares et réabsorption de Na + par les reins .

Les antagonistes α 1 peuvent être utilisés pour traiter :

récepteur α 2

Le récepteur 2 se couple à la protéine G i/o . C'est un récepteur présynaptique, provoquant une rétroaction négative , par exemple, sur la noradrénaline (NE). Lorsque N'est libéré dans la synapse, il renvoie à l'α 2 du récepteur, ce qui provoque la libération de NE moins le neurone présynaptique. Cela diminue l'effet de NE. Il existe également des récepteurs α 2 sur la membrane terminale nerveuse du neurone adrénergique post-synaptique.

Les actions du récepteur α 2 comprennent :

α 2 agonistes (voir actions ci-dessus) peuvent être utilisés pour traiter :

α 2 antagonistes peuvent être utilisés pour traiter :

récepteurs

Les agonistes β non spécifiques de sous-type peuvent être utilisés pour traiter :

Les antagonistes β non spécifiques de sous-type ( bêta-bloquants ) peuvent être utilisés pour traiter :

β 1 récepteur

Les actions du récepteur β 1 comprennent :

récepteur β 2

Les actions du récepteur β 2 comprennent :

bêta 2 agonistes (voir actions ci - dessus) peuvent être utilisés pour traiter:

β 3 récepteur

Les actions du récepteur β 3 comprennent :

Les agonistes β 3 pourraient théoriquement être utilisés comme médicaments amaigrissants , mais sont limités par l'effet secondaire des tremblements .

Voir également

Remarques

Les références

Lectures complémentaires

  • Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Flower RJ (2007). "Chapitre 11: Transmission noradrénergique". Rang et Dale's Pharmacology (6e éd.). Elsevier Churchill Livingstone. p. 169-170. ISBN 978-0-443-06911-6.

Liens externes