Adrénoleucodystrophie - Adrenoleukodystrophy
| Adrénoleucodystrophie | |
|---|---|
| Autres noms | Adrénoleucodystrophie liée à l'X, ALD, X-ALD, maladie de Siemerling-Creutzfeldt, maladie de Schilder bronze |
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| Matière blanche , avec un volume réduit et une intensité de signal accrue. La substance blanche antérieure est épargnée. Les caractéristiques sont compatibles avec l'adrénoleucodystrophie liée à l'X. | |
| Prononciation | |
| Spécialité | Génétique médicale |
| Les types | ALD liée à l'X |
Adrénoleucodystrophie (ALD) est une maladie liée au chromosome X . C'est le résultat d' une accumulation d' acides gras causée par un défaut de la très longue chaîne de transporteur d'acides gras dans les peroxysomes, qui endommage ensuite la gaine de myéline des nerfs , entraînant des convulsions et une hyperactivité. D'autres symptômes incluent des problèmes d'élocution, d'écoute et de compréhension des instructions verbales.
Plus précisément, il s'agit d'un trouble de la bêta-oxydation des acides gras peroxysomaux qui entraîne l'accumulation d' acides gras à très longue chaîne dans les tissus de tout le corps. Les tissus les plus gravement touchés sont la myéline du système nerveux central , le cortex surrénalien et les cellules de Leydig des testicules. Cliniquement, l'ALD est un trouble hétérogène, présentant plusieurs phénotypes distincts , et aucun schéma clair de corrélation génotype-phénotype . En tant que trouble lié à l'X, l'ALD se présente le plus souvent chez les hommes, mais environ 50% des femmes hétérozygotes présentent certains symptômes plus tard dans la vie. Environ les deux tiers des patients atteints d'ALD présenteront la forme cérébrale infantile de la maladie, qui est la forme la plus sévère. Elle se caractérise par un développement normal dans la petite enfance, suivi d'une dégénérescence rapide vers un état végétatif . Les autres formes d'ALD varient en termes d'apparition et de gravité clinique, allant de l'insuffisance surrénale à la paraparésie progressive au début de l'âge adulte (cette forme de la maladie est généralement connue sous le nom d'adrénomyéloneuropathie).
L'ALD est causée par des mutations dans ABCD1 , un gène situé sur le chromosome X qui code pour l'ALD, une protéine de transport membranaire peroxysomale. Le mécanisme exact de la pathogenèse des différentes formes d'ALD n'est pas connu. Biochimiquement, les personnes atteintes d'ALD présentent des niveaux très élevés d'acides gras non ramifiés, saturés et à très longue chaîne, en particulier l'acide cérotique (26:0). Le niveau d'acide cérotique dans le plasma n'est pas corrélé avec la présentation clinique. Les options de traitement de l'ALD sont limitées. Le traitement diététique est à l'huile de Lorenzo . Pour la forme cérébrale infantile, la greffe de cellules souches et la thérapie génique sont des options si la maladie est détectée tôt dans l'évolution clinique. L'insuffisance surrénale chez les patients atteints d'ALD peut être traitée avec succès. L'ALD est l'erreur innée du métabolisme peroxysomale la plus courante, avec une incidence estimée entre 1:18.000 et 1:50.000. Il n'a pas une incidence significativement plus élevée dans aucun groupe ethnique spécifique.
Signes et symptômes
L'ALD peut se présenter de différentes manières. Les différentes présentations sont compliquées par le modèle d' hérédité récessive liée à l'X . Sept phénotypes ont été décrits chez les hommes porteurs de mutations ABCD1 et cinq chez les femmes. Les premiers symptômes chez les garçons atteints de la forme cérébrale infantile de l'ALD comprennent une instabilité émotionnelle, une hyperactivité et un comportement perturbateur à l'école. Les patients plus âgés atteints de la forme cérébrale présenteront des symptômes similaires. Non traitée, l'ALD cérébrale se caractérise par une démyélinisation progressive conduisant à un état végétatif et à la mort. Les hommes adultes présentant une présentation d'adrénomyéloneuropathie présentent généralement initialement une raideur musculaire, une paraparésie et un dysfonctionnement sexuel. Tous les patients présentant des phénotypes ALD cliniquement reconnus sont à risque d'insuffisance surrénale. Il n'existe aucun moyen fiable de prédire quelle forme de la maladie un individu affecté développera, de multiples phénotypes étant démontrés au sein des familles. L'apparition de l'insuffisance surrénale est souvent le premier symptôme, apparaissant dès l'âge de deux ans.
Phénotypes d'adrénoleucodystrophie masculine
| Phénotype | La description | Début | Fréquence relative approximative |
|---|---|---|---|
| Enfance cérébrale | Déclin neurodégénératif progressif, conduisant à un état végétatif sans traitement | 3-10 ans | 31-35% |
| Adolescent | Similaire au cérébral de l'enfance, avec une progression plus lente | 11-21 ans | 4–7% |
| Adrénomyéloneuropathie (AMN) | Neuropathie progressive , paraparésie ; environ 40 % de progression vers une atteinte cérébrale | 21-37 ans | 40-46% |
| Cérébrale adulte | Démence , troubles du comportement, évolution similaire vers la forme cérébrale de l'enfance, mais sans phénotype AMN précédent | L'âge adulte | 2-5% |
| Olivo-ponto-cérébelleux | Atteinte cérébrale et du tronc cérébral | De l'adolescence à l'âge adulte | 1–2% |
| " Maladie d'Addison uniquement" | Insuffisance surrénale | Avant 7,5 ans | Jusqu'à 50 % dans l'enfance, varie avec l'âge |
| Asymptomatique | Aucune présentation clinique, d'autres études peuvent révéler une insuffisance surrénale infraclinique ou un phénotype AMN léger | Phénotype le plus courant chez les garçons de moins de quatre ans | La proportion de patients asymptomatiques diminue avec l'âge |
Phénotypes d'adrénoleucodystrophie féminine
| Phénotype | La description | Début | Fréquence relative approximative |
|---|---|---|---|
| Asymptomatique | Aucune atteinte neurologique ou surrénale | La plupart des femmes de moins de 30 ans n'ont aucune atteinte neurologique | Diminue avec l'âge |
| Myélopathie légère | Augmentation des réflexes tendineux profonds, modifications sensorielles des membres inférieurs | L'âge adulte | Environ 50 % des femmes de plus de 40 ans |
| Myéloneuropathie modérée à sévère | Similaire au phénotype AMN masculin, mais apparition plus tardive et présentation plus douce | L'âge adulte | Environ 15 % des femmes de plus de 40 ans |
| Implication cérébrale | Démence progressive et déclin | Rare dans l'enfance, plus fréquent chez l'adulte | ~2% |
| Atteinte surrénale | Insuffisance surrénale primitive | Tout âge | ~1% |
La génétique
L'ALD est causée par des mutations dans ABCD1 , situé à Xq28 et démontre une hérédité récessive liée à l'X . Le gène ABCD1 code pour un transporteur membranaire peroxysomal qui est responsable du transport du substrat d'acides gras à très longue chaîne dans les peroxysomes pour la dégradation. Des mutations de ce gène qui interfèrent avec ce processus provoquent ce syndrome.
Les hommes porteurs d' une mutation ABCD1 sont hémizygotes , car ils n'ont qu'un seul chromosome X. Les femmes porteuses évitent généralement les manifestations les plus graves de la maladie, mais deviennent souvent symptomatiques plus tard dans la vie. Bien que la détection d'une mutation ABCD1 identifie un individu qui est atteint d'une forme d'ALD, il n'y a pas de corrélation génotype-phénotype . Au sein d'une famille, il y aura souvent plusieurs phénotypes différents, malgré la présence de la même mutation causale. Dans un cas, une famille avec six membres affectés présentait cinq phénotypes différents. Il n'y a pas de mutations communes qui causent l'ALD, la plupart sont privées ou familiales. Près de 600 mutations différentes ont été identifiées, environ la moitié sont des mutations faux-sens , un quart sont des décalages du cadre de lecture , les délétions dans le cadre et les défauts d'épissage constituant le reste. L'incidence de nouvelles mutations dans l'ALD (celles qui surviennent spontanément, plutôt que d'être héritées d'un parent porteur) est estimée à environ 4,1 %, avec la possibilité qu'elles soient dues à un mosaïcisme germinatif .
Pathogénèse
La cause exacte de la collection variée de symptômes trouvés dans les différents phénotypes ALD n'est pas claire. La substance blanche du cerveau, les cellules de Leydig des testicules et le cortex surrénalien sont les systèmes les plus durement touchés. L'excès de VLCFA peut être détecté dans presque tous les tissus du corps, malgré la localisation des symptômes. Le manque de Coenzyme A ne permet pas la désintégration des AGGL, accumulant ceux-ci dans la substance blanche, les glandes surrénales, et les testicules plus spécifiquement dans les cellules de Leydig ne permettant pas le bon fonctionnement de ces organes. Un traitement réussi du processus de démyélinisation qui affecte le cerveau avec une greffe de cellules souches ou une thérapie génique ne normalise pas immédiatement les niveaux de VLCFA dans les tissus corporels. Les taux de VLCFA peuvent être normalisés par un traitement à l'huile de Lorenzo , mais cela n'altère pas la progression de la maladie. Il n'est pas clair si l'accumulation de VLCFA est associée à la pathogenèse de la maladie d'une manière spécifique, ou s'il s'agit d'un phénotype biochimique, utile pour l'identification.
Diagnostic
La présentation clinique de l'ALD peut varier considérablement, ce qui rend le diagnostic difficile. Avec la variété des phénotypes, la suspicion clinique d'ALD peut résulter d'une variété de présentations différentes. Les symptômes varient en fonction du phénotype de la maladie, et même au sein des familles ou entre jumeaux. Lorsqu'une ALD est suspectée sur la base de symptômes cliniques, le test initial comprend généralement la détermination des acides gras à très longue chaîne (VLCFA) plasmatiques à l'aide de la chromatographie en phase gazeuse et de la spectrométrie de masse . La concentration de VLCFA insaturés, en particulier de 26 chaînes carbonées, est significativement élevée chez les mâles atteints d'ALD, même avant le développement d'autres symptômes. La confirmation de l'ALD après une détermination plasmatique positive des AGLV implique généralement une analyse génétique moléculaire de l' ABCD1 . Chez les femmes, où la mesure des AGLV plasmatiques n'est pas toujours concluante (certaines femmes porteuses auront des ALCFA normaux dans le plasma), l'analyse moléculaire est préférée, en particulier dans les cas où la mutation dans la famille est connue. Bien que le phénotype clinique soit très variable chez les hommes atteints, les élévations des AGLV sont présentes chez tous les hommes porteurs d'une mutation ABCD1 .
Étant donné que les élévations caractéristiques associées à l'ALD sont présentes à la naissance, bien avant que les symptômes ne soient apparents, des méthodes ont été développées dans le but de l'inclure dans les programmes de dépistage néonatal . L'une des difficultés de l'ALD en tant que maladie incluse dans le dépistage néonatal universel est la difficulté de prédire le phénotype éventuel qu'un individu exprimera. Le traitement accepté pour les garçons atteints présentant la forme cérébrale infantile de la maladie est une greffe de moelle osseuse , une procédure qui comporte des risques importants. Cependant, étant donné que la plupart des hommes atteints présenteront une insuffisance surrénale, la découverte et le traitement précoces de ce symptôme pourraient potentiellement prévenir les complications et permettre à ces patients d'être surveillés pour d'autres traitements à l'avenir, en fonction de l'évolution de leur maladie.
Le score de Loes est une évaluation de la gravité des anomalies cérébrales détectées à l'IRM. Il va de 0 à 34, basé sur un système de points dérivé de l'emplacement et de l'étendue de la maladie et de la présence d'atrophie dans le cerveau, soit localisée à des points spécifiques, soit généralement dans tout le cerveau. Un score Loes de 0,5 ou moins est classé comme normal, tandis qu'un score Loes de 14 ou plus est considéré comme sévère. Il a été développé par le neuroradiologue Daniel J. Loes MD et est un outil important pour évaluer la progression de la maladie et l'efficacité du traitement.
Traitements
Thérapie diététique
Les premières tentatives de thérapie diététique dans l'ALD impliquaient de restreindre l'apport d'acides gras à très longue chaîne (VLCFA). L'apport alimentaire n'est pas la seule source de VLCFA dans le corps, car ils sont également synthétisés de manière endogène. Cette restriction alimentaire n'a pas eu d'impact sur les niveaux de VLCFA dans le plasma et d'autres tissus corporels. Après s'être rendu compte que la synthèse endogène était une contribution importante aux AGGL dans le corps, les efforts de thérapie diététique se sont tournés vers l'inhibition de ces voies de synthèse dans le corps. Les parents de Lorenzo Odone , un garçon atteint d'ALD, ont mené les efforts pour développer un traitement diététique pour ralentir la progression de la maladie. Ils ont développé un mélange d'acides gras insaturés ( trioléate de glycérol et triérucate de glycérol dans un rapport de 4:1), connu sous le nom d'huile de Lorenzo qui inhibe l'allongement des acides gras saturés dans le corps. La supplémentation en huile de Lorenzo s'est avérée normaliser les concentrations de VLCFA dans le corps, bien que son efficacité dans le traitement des manifestations cérébrales de la maladie soit encore controversée et non prouvée. Des essais avec l'huile de Lorenzo ont montré qu'elle n'arrêtait pas la dégradation neurologique chez les patients symptomatiques, ni n'améliorait la fonction surrénale, mais les patients asymptomatiques, et spéculativement les variantes de l'AMN sans atteinte cérébrale, ainsi que les femmes porteuses peuvent bénéficier d'un apport précoce d'acide oléique et acides éruciques en plus de la restriction VLCFA.
L'huile de Lorenzo
Une solution de 4 parties de trioléate de glycérol et 1 partie de triérucate de glycérol, qui sont les formes de triacylglycérol de l'acide oléique et de l'acide érucique , a été testée pour l'ADL. Les résultats sont mitigés, montrant un bénéfice possible pour les patients asymptomatiques en conjonction avec une thérapie diététique, mais peu ou pas de bénéfice pour ceux avec AVQ symptomatique.
Transplantation
Alors que la thérapie diététique s'est avérée efficace pour normaliser les concentrations d'acides gras à très longue chaîne dans le plasma des personnes atteintes d'ALD, les greffes allogéniques de cellules souches hématopoïétiques sont le seul traitement qui peut arrêter la démyélinisation qui est la marque des formes cérébrales de la maladie. Pour être efficace, la greffe doit être effectuée à un stade précoce de la maladie ; si la démyélinisation a progressé, la greffe peut aggraver le résultat et augmenter le taux de déclin. Alors que les greffes se sont avérées efficaces pour arrêter le processus de démyélinisation chez les personnes présentant la forme cérébrale infantile de l'ALD, le suivi de ces patients a montré qu'elles n'amélioraient pas la fonction surrénale.
Thérapie génique
Pour les patients pour lesquels une correspondance appropriée pour une greffe ne peut pas être trouvée, des études ont été menées sur l'utilisation de la thérapie génique . Des vecteurs appropriés sont sélectionnés et modifiés pour exprimer ABCD1 de type sauvage , qui est ensuite transplanté chez les patients en utilisant une procédure similaire à celle d'une greffe de moelle osseuse ou de cellules souches. La thérapie génique n'a été essayée que sur un petit nombre de patients, principalement en France . Ces patients n'ont été envisagés pour une thérapie génique qu'après qu'il n'y avait pas eu de compatibilité HLA pour une greffe traditionnelle. Dans deux cas rapportés, la thérapie génique a réussi, avec une résolution du processus de démyélinisation jusqu'à deux ans après la procédure. Bien que la thérapie génique ait réussi à résoudre les symptômes neurologiques, les taux plasmatiques de VLCFA sont restés élevés.
Elivaldogene autotemcel est en attente d'autorisation par la Commission européenne à partir de mai 2021.
Insuffisance surrénale
Le traitement de l'insuffisance surrénale qui peut accompagner l'un des phénotypes masculins courants de l'ALD ne résout aucun des symptômes neurologiques. Le remplacement hormonal est standard pour les patients atteints d'ALD présentant une insuffisance surrénale. L'insuffisance surrénale ne se résout pas avec une greffe réussie ; la plupart des patients ont encore besoin d'un traitement hormonal substitutif.
Épidémiologie
Il n'a pas été démontré que l'ALD a une incidence accrue dans un pays ou un groupe ethnique spécifique. Aux États-Unis, l'incidence des hommes touchés est estimée à 1:21 000. L'incidence globale des mâles hémizygotes et des femelles porteuses est estimée à 1:16.800. L'incidence rapportée en France est estimée à 1:22.000.
Asymptomologie
Il existe des hommes asymptomatiques documentés qui ne présentent aucun symptôme d'ALD bien dans la soixantaine et la soixantaine. On ne comprend pas comment ils peuvent avoir une variante du gène ABCD1 et posséder des VLCFA élevés et ne pas présenter de symptômes d'ALD cérébrale, d'insuffisance surrénale ou d'adrénomyéloneuropathie. Les filles d'hommes asymptomatiques deviennent des porteuses obligatoires, qui peuvent elles-mêmes être asymptomatiques et qui peuvent transmettre la variante à leurs enfants, ce qui perpétue alors silencieusement l'ALD. Les fils d'hommes asymptomatiques ne reçoivent que le chromosome Y de leur père et ne peuvent donc pas hériter de l'ALD.
Les références
Liens externes
- adrénoleucodystrophie au NINDS
- Adrénoleucodystrophie au Centre national d'information sur la biotechnologie
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| Ressources externes |