Aromatase - Aromatase

CYP19A1
Protéine PGR PDB 1a28.png
Structures disponibles
APD Recherche orthologue : PDBe RCSB
Identifiants
Alias CYP19A1 , ARO, ARO1, CPV1, CYAR, CYP19, CYPXIX, P-450AROM, cytochrome P450 famille 19 sous-famille A membre 1
Identifiants externes OMIM : 107910 MGI : 88587 HomoloGene : 30955 GeneCards : CYP19A1
Orthologues
Espèce Humain Souris
Entrez
Ensemble
UniProt
RefSeq (ARNm)

NM_007810
NM_001348171
NM_001348172
NM_001348173

RefSeq (protéine)

NP_001335100
NP_001335101
NP_001335102
NP_031836

Localisation (UCSC) Chr 15 : 51.21 – 51.34 Mo Chr 9 : 54.17 – 54.27 Mo
Recherche PubMed
Wikidata
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L'aromatase , également appelée oestrogène synthétase ou oestrogène synthase , est une enzyme responsable d'une étape clé de la biosynthèse des oestrogènes . Il s'agit du CYP19A1 , membre de la superfamille des cytochromes P450 ( EC 1.14.14.1 ), qui sont des monooxygénases qui catalysent de nombreuses réactions impliquées dans la stéroïdogenèse . En particulier, l'aromatase est responsable de l' aromatisation des androgènes en œstrogènes . L'enzyme aromatase peut être trouvée dans de nombreux tissus, y compris les gonades ( cellules de la granulosa ), le cerveau , le tissu adipeux , le placenta , les vaisseaux sanguins , la peau et les os , ainsi que dans les tissus de l' endométriose , les fibromes utérins , le cancer du sein et le cancer de l'endomètre . C'est un facteur important dans le développement sexuel .

Une fonction

L'aromatase est localisée dans le réticulum endoplasmique où elle est régulée par des promoteurs spécifiques aux tissus qui sont à leur tour contrôlés par des hormones , des cytokines et d'autres facteurs. Il catalyse les dernières étapes de la biosynthèse des œstrogènes à partir des androgènes (plus précisément, il transforme l' androstènedione en estrone et la testostérone en estradiol ). Ces étapes comprennent trois hydroxylations successives du groupe 19-méthyle des androgènes, suivies de l'élimination simultanée du groupe méthyle sous forme de formiate et de l'aromatisation du cycle A.

Androstènedione + 3O 2 + 3NADPH + 3H + Estrone + Formiate + 4H 2 O + 3NADP +
Testostérone + 3O 2 + 3NADPH + 3H + 17β-estradiol + Formiate + 4H 2 O + 3NADP +
Réaction générale pour la conversion de la testostérone en estradiol catalysée par l'aromatase. Les stéroïdes sont composés de quatre anneaux fusionnés (étiquetés AD). L'aromatase convertit le cycle marqué "A" en un état aromatique .
Mécanisme catalytique de l'aromatase. Le groupe méthyle est oxydé puis éliminé .

Expression

L'aromatase est exprimée dans les gonades , le placenta , le cerveau , le tissu adipeux , les os et d'autres tissus . Il est presque indétectable dans le foie humain adulte .

Génomique

Le gène exprime deux variantes de transcription. Chez l'homme, le gène CYP19, situé sur le chromosome 15q 21.1, code pour l'aromatase. Le gène a neuf exons codants et un certain nombre de premiers exons non codants alternatifs qui régulent l'expression spécifique des tissus.

CYP19 est présent dans un début divergeant chordés , la céphalochordé amphioxus (Florida lancelet , Branchiostoma floridae ), mais pas dans la première divergeant tunicier Ciona intestinalis . Ainsi, le gène de l'aromatase a évolué tôt dans l'évolution des chordés et ne semble pas être présent chez les invertébrés non chordés (par exemple les insectes , les mollusques , les échinodermes , les éponges , les coraux ). Cependant, les œstrogènes peuvent être synthétisés dans certains de ces organismes, via d'autres voies inconnues.

Activité

L' activité aromatase est diminuée par la prolactine , l' hormone anti-Müllerienne . L' activité aromatase semble être améliorée dans certains tissus locaux œstrogénodépendante à côté de tissu mammaire, cancer de l' endomètre , l' endométriose et les fibromes utérins .

Rôle dans la détermination du sexe

L'aromatase est généralement très présente lors de la différenciation des ovaires. Il est également sensible aux influences environnementales, en particulier la température. Chez les espèces dont la détermination du sexe dépend de la température , l'aromatase est exprimée en quantités plus élevées à des températures qui donnent une progéniture femelle. Malgré le fait que les données suggèrent que la température contrôle les quantités d'aromatase, d'autres études ont montré que l'aromatase peut maîtriser les effets de la température : s'il est exposé à plus d'aromatase à une température de production de mâles, l'organisme se développera en femelle et inversement, s'il est exposé à moins d'aromatase à températures productrices de femelles, l'organisme se développera mâle (voir inversion de sexe ). Dans les organismes qui se développent grâce à la détermination génétique du sexe, la température n'affecte pas l'expression et la fonction de l'aromatase, ce qui suggère que l'aromatase est la molécule cible de la température pendant le TSD (pour les contestations de cet argument, voir détermination du sexe dépendant de la température ). Cela varie d'une espèce à l'autre si c'est la protéine aromatase qui a une activité différente à différentes températures ou si la quantité de transcription subie par le gène de l'aromatase est ce qui est sensible à la température, mais dans les deux cas, un développement différentiel est observé à différentes températures.

Rôle dans la neuroprotection

L'aromatase dans le cerveau n'est généralement exprimée que dans les neurones . Cependant, à la suite d'une lésion cérébrale pénétrante de souris et de diamants mandarins , il a été démontré qu'elle était exprimée dans les astrocytes . Il a également été démontré qu'il diminue l' apoptose après une lésion cérébrale chez les diamants mandarins. On pense que cela est dû aux actions neuroprotectrices des œstrogènes, y compris l'œstradiol. La recherche a montré que deux cytokines pro-inflammatoires , l' interleukine-1β (IL-1β) et l' interleukine-6 (IL-6), sont responsables de l'induction de l'expression de l'aromatase dans les astrocytes à la suite d'une lésion cérébrale pénétrante chez le diamant mandarin.

Troubles

Syndrome d'excès d'aromatase

Un certain nombre de chercheurs ont rapporté un syndrome assez rare d'activité excessive de l'aromatase. Chez les garçons, il crée une gynécomastie , et chez les filles, une puberté précoce et une gigantomastie . Chez les deux sexes, la fermeture épiphysaire précoce entraîne une petite taille. Cette condition est due à des mutations du gène CYP19A1 qui code pour l'aromatase. Il se transmet sur le mode autosomique dominant. Il a été suggéré que le pharaon Akhenaton et d'autres membres de sa famille pourraient avoir souffert de ce trouble, mais des tests génétiques plus récents suggèrent le contraire. C'est l'une des causes de la puberté précoce familiale, une condition décrite pour la première fois en 1937.

Syndrome de déficit en aromatase

Ce syndrome est dû à une mutation du gène CYP19 et hérité de façon autosomique récessive . Les accumulations d'androgènes pendant la grossesse peuvent conduire à la virilisation d'une femelle à la naissance (les mâles ne sont pas affectés). Les femelles auront une aménorrhée primaire . Les individus des deux sexes seront grands, car le manque d'œstrogènes ne ferme pas les lignes épiphysaires.

Inhibition de l'aromatase

L'inhibition de l'aromatase peut provoquer une hypoestrogénie (faibles taux d'œstrogènes). Les produits naturels suivants se sont avérés avoir des effets inhibiteurs sur l'aromatase.

Il a été démontré que des extraits de certains champignons (variété à boutons blancs : Agaricus bisporus ) inhibent l'aromatase in vitro .

Inhibiteurs pharmaceutiques de l'aromatase

Les inhibiteurs de l'aromatase , qui arrêtent la production d'œstrogènes chez les femmes ménopausées , sont devenus utiles dans la prise en charge des patientes atteintes d' un cancer du sein dont la lésion s'est avérée positive pour les récepteurs des œstrogènes . Les inhibiteurs actuellement utilisés en clinique comprennent l' anastrozole , l' exémestane et le létrozole . Les inhibiteurs de l'aromatase commencent également à être prescrits aux hommes sous thérapie de remplacement de la testostérone comme moyen d'empêcher les niveaux d'oestrogène de monter en flèche une fois que des doses de testostérone sont introduites dans leur système.

Voir également

Les références

Lectures complémentaires

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Liens externes