Artémisinine - Artemisinin

Artémisinine
Artémisinine.svg
Boules d'artémisinine 3D 2.png
Donnée clinique
Prononciation / Ɑːr t ɪ m ɪ s ɪ n ɪ n /
Autres noms Artémisinine, qinghaosu
Voies
administratives
Oral
code ATC
Identifiants
  • (3 R ,5a S ,6 R ,8a S ,9 R ,12 S ,12a R )-Octahydro-3,6,9-triméthyl-3,12-époxy-12 H -pyrano[4,3- j ] -1,2-benzodioxépine-10(3 H )-one
Numero CAS
CID PubChem
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
Tableau de bord CompTox ( EPA )
Carte d'information de l'ECHA 100.110.458 Modifiez ceci sur Wikidata
Données chimiques et physiques
Formule C 15 H 22 O 5
Masse molaire 282,336  g·mol -1
Modèle 3D ( JSmol )
Densité 1,24 ± 0,1 g / cm 3
Point de fusion 152 à 157 °C (306 à 315 °F)
Point d'ébullition se décompose
  • O=C3O[C@@H]4O[C@@]1(OO[C@@]42[C@@H](CC1)[C@H](C)CC[C@H]2[C @H]3C)C
  • InChI=1S/C15H22O5/c1-8-4-5-11-9(2)12(16)17-13-15(11)10(8)6-7-14(3,18-13)19- 20-15/h8-11,13H,4-7H2,1-3H3/t8-,9-,10+,11+,13-,14-,15-/m1/s1 ChèqueOui
  • Clé : BLUAFEHZUWYNDE-NNWCWBAJSA-N ChèqueOui
 ??NChèqueOui (qu'est-ce que c'est ?) (vérifier)  

Artémisinine ( / ˌ ɑ t ɪ m i s ɪ n ɪ n / ) et ses semi - synthétiques dérivés sont un groupe de médicaments utilisés dans le traitement du paludisme dû à Plasmodium falciparum . Il a été découvert en 1972 par Tu Youyou , qui a partagé le prix Nobel de physiologie ou médecine 2015 pour sa découverte. Les thérapies combinées à base d'artémisinine (ACT) sont désormais un traitement standard dans le monde pour le paludisme à P. falciparum ainsi que pour le paludisme dû à d'autres espèces de Plasmodium . L'artémisinine est extraite de la plante Artemisia annua , l'absinthe douce, une plante utilisée en médecine traditionnelle chinoise . Un composé précurseur peut être produit à l'aide d'une levure génétiquement modifiée , ce qui est beaucoup plus efficace que l'utilisation de la plante.

L'artémisinine et ses dérivés sont tous des lactones sesquiterpéniques contenant un pont peroxyde inhabituel . Ce cycle endoperoxyde 1,2,4-trioxane est responsable de leurs propriétés antipaludiques. Peu d'autres composés naturels avec un tel pont peroxyde sont connus.

L'artémisinine et ses dérivés ont été utilisés pour le traitement des infections paludéennes et parasitaires par les vers (helminthes) . Ils ont l'avantage sur les autres médicaments d'avoir la capacité de tuer plus rapidement et de tuer toutes les étapes du cycle de vie des parasites. Mais la faible biodisponibilité , les propriétés pharmacocinétiques médiocres et le coût élevé des médicaments sont des inconvénients majeurs de leur utilisation. L'utilisation du médicament seul en monothérapie est explicitement déconseillée par l' Organisation mondiale de la santé , car il y a eu des signes que les parasites du paludisme développent une résistance au médicament. Les thérapies qui combinent l'artémisinine ou ses dérivés avec un autre médicament antipaludique sont le traitement préféré du paludisme.

Usage médical

L' Organisation mondiale de la santé (OMS) recommande l'artémisinine ou l'un de ses dérivés généralement en association avec un médicament partenaire de plus longue durée ― comme traitement de première ligne pour tous les cas de paludisme. Pour le paludisme non compliqué , l'OMS recommande trois jours de traitement oral avec l'une des cinq combinaisons thérapeutiques à base d'artémisinine (ACT) : artéméther/luméfantrine , artésunate/amodiaquine (ASAQ), artésunate/méfloquine , dihydroartémisinine/pipéraquine ou artésunate/sulfadoxine-pyrimétha . Dans chacune de ces combinaisons, le dérivé d'artémisinine tue rapidement les parasites, mais est lui-même rapidement éliminé de l'organisme. Le médicament partenaire à plus longue durée de vie tue les parasites restants et offre une certaine protection persistante contre la réinfection.

Pour le paludisme grave , l'OMS recommande un traitement intraveineux ou intramusculaire avec le dérivé d'artémisinine artésunate pendant au moins 24 heures. Le traitement à l'artésunate est poursuivi jusqu'à ce que la personne traitée soit suffisamment bien pour prendre des médicaments par voie orale. Ils reçoivent ensuite une cure de trois jours d'ACT, comme pour le paludisme simple. Lorsque l'artésunate n'est pas disponible, l'OMS recommande l'injection intramusculaire du dérivé moins puissant de l'artémisinine, l' artéméther . Pour les enfants de moins de six ans, si l'artésunate injecté n'est pas disponible, l'OMS recommande l'administration rectale d'artésunate, suivie d'une orientation vers un établissement disposant des ressources nécessaires pour des soins supplémentaires.

Les artémisinines ne sont pas utilisées pour la prévention du paludisme en raison de l'activité extrêmement courte ( demi-vie ) du médicament. Pour être efficace, il devrait être administré plusieurs fois par jour.

Contre-indications

L'OMS recommande d'éviter l'ACT pour les femmes dans leur premier trimestre de grossesse en raison d'un manque de recherche sur la sécurité de l'artémisinine en début de grossesse. Au lieu de cela, l'OMS recommande une cure de sept jours de clindamycine et de quinine . Pour les femmes enceintes dans leur deuxième ou troisième trimestre, l'OMS recommande un cours de traitement normal avec un ACT. Pour certains autres groupes, certaines ACT sont évitées en raison des effets secondaires du médicament partenaire : la sulfadoxine-pyriméthamine est évitée pendant les premières semaines de vie car elle interfère avec l'action de la bilirubine et peut aggraver l'ictère néonatal . Chez les personnes séropositives , l'association triméthoprime/sulfaméthoxazole , traitements antirétroviraux contenant de la zidovudine et ASAQ est associée à une neutropénie . L'association du médicament anti-VIH éfavirenz et de l'ASAQ est associée à une toxicité hépatique.

Effets indésirables

Les artémisinines sont généralement bien tolérées aux doses utilisées pour traiter le paludisme. Les effets secondaires de la classe des médicaments à base d'artémisinine sont similaires aux symptômes du paludisme : nausées , vomissements , perte d'appétit et étourdissements . De légères anomalies sanguines ont également été notées. Un effet indésirable rare mais grave est la réaction allergique . Un cas d' inflammation hépatique significative a été rapporté en association avec l'utilisation prolongée d'une dose relativement élevée d'artémisinine pour une raison peu claire (le patient n'avait pas de paludisme). Les médicaments utilisés dans les thérapies combinées peuvent contribuer aux effets indésirables ressentis par les personnes sous traitement. Les effets indésirables chez les patients atteints de paludisme aigu à P. falciparum traités avec des dérivés de l'artémisinine ont tendance à être plus élevés.

Chimie

Un composant inhabituel des molécules d'artémisinine est un cycle endoperoxyde 1,2,4-trioxane. C'est le principal centre antipaludique de la molécule. Les modifications à la position du carbone 10 (C10) donnent lieu à une variété de dérivés qui sont plus puissants que le composé d'origine. Parce que les propriétés physiques de l'artémisinine elle-même, telles qu'une faible biodisponibilité, limitent son efficacité, des dérivés semi-synthétiques de l'artémisinine ont été développés. Les dérivés de dihydroartémisinine ont été faites depuis 1976. artésunate, artéméther artéether et ont d' abord été synthétisés en 1986. De nombreux dérivés ont été produits dont l' acide artélinique , artémotil , artemisone, SM735, SM905, SM933, SM934 et SM1044 sont parmi les composés les plus puissants. Il existe également des analogues simplifiés en développement préclinique . Plus de 120 autres dérivés ont été préparés, mais les tests cliniques n'ont pas été possibles en raison du manque de soutien financier.

L'artémisinine est peu soluble dans les huiles et l'eau. Par conséquent, il est généralement administré via le tube digestif, soit par voie orale, soit par voie rectale. L'artésunate peut cependant être administré par voie intraveineuse et intramusculaire, ainsi que par voie orale et rectale. Un composé synthétique avec une structure trioxolane similaire (un anneau contenant trois atomes d'oxygène) nommé RBx-11160 s'est révélé prometteur dans les tests in vitro . Les tests de phase II chez les patients atteints de paludisme n'ont pas été aussi réussis qu'espéré, mais le fabricant a tout de même décidé de commencer les tests de phase III.

Mécanisme d'action

En 2018, le mécanisme d'action exact des artémisinines n'a pas été entièrement élucidé. L'artémisinine elle-même est un promédicament de la dihydroartémisinine biologiquement active . Ce métabolite subit le clivage de son cycle endoperoxyde à l'intérieur des érythrocytes . Lorsque les molécules médicamenteuses entrent en contact avec l' hème (associé à l' hémoglobine des globules rouges), l' oxyde de fer (II) brise l'anneau endoperoxyde. Ce processus produit des radicaux libres qui à leur tour endommagent les protéines sensibles, entraînant la mort du parasite. En 2016, il a été démontré que l'artémisinine se lie à un grand nombre de cibles, ce qui suggère qu'elle agit de manière promiscuité. La fraction endoperoxyde de l'artémisinine est cependant moins sensible à l'oxyde de fer(II) libre, et donc plus active dans les stades intraérythrocytaires de P. falciparum . En revanche, la pratique clinique montre que contrairement aux autres antipaludiques, l'artémisinine est active à tous les stades du cycle de vie du parasite.

La résistance

Des preuves cliniques de la résistance aux médicaments à base d' artémisinine en Asie du Sud-Est ont été signalées pour la première fois en 2008, et ont ensuite été confirmées par une étude détaillée menée dans l'ouest du Cambodge . Une résistance dans la Thaïlande voisine a été signalée en 2012, et dans le nord du Cambodge, du Vietnam et de l'est du Myanmar en 2014. Une résistance émergente a été signalée dans le sud du Laos , le centre du Myanmar et le nord-est du Cambodge en 2014. Le gène kelch du parasite sur le chromosome 13 semble être une molécule fiable. marqueur de résistance clinique en Asie du Sud-Est.

En 2011, l'OMS a déclaré que la résistance au médicament antipaludique le plus efficace, l'artémisinine, pourrait défaire les programmes nationaux indiens de lutte contre le paludisme, qui ont réalisé des progrès significatifs au cours de la dernière décennie. L'OMS préconise l'utilisation rationnelle des médicaments antipaludiques et reconnaît le rôle crucial des agents de santé communautaires dans la réduction du paludisme dans la région.

Les artémisinines peuvent être utilisées seules, mais cela entraîne un taux élevé de retour des parasites et d'autres médicaments sont nécessaires pour débarrasser le corps de tous les parasites et prévenir une récidive. L'OMS fait pression sur les fabricants pour qu'ils cessent de mettre le médicament non composé à la disposition de la communauté médicale dans son ensemble, consciente de la catastrophe qui résulterait si le parasite du paludisme développait une résistance aux artémisinines.

Deux principaux mécanismes de résistance entraînent la résistance de Plasmodium aux médicaments antipaludiques. Le premier est un efflux du médicament loin de son site d'action en raison de mutations dans différents gènes de transporteur (comme pfcrt dans la résistance à la chloroquine ) ou d'un nombre accru de copies du gène (comme le nombre de copies de pfmdr1 dans la résistance à la méfloquine ). La seconde est une modification de la cible parasitaire due à des mutations dans les gènes correspondants (comme, au niveau du cytosol, dhfr et dhps dans la résistance à la sulfadoxine - pyriméthamine ou, au niveau des mitochondries, le cytochrome b dans la résistance à l' atovaquone ). La résistance de P. falciparum aux nouveaux composés d'artémisinine implique un nouveau mécanisme correspondant à un phénomène de quiescence.

À partir de 2020, les futures recherches sur la résistance utiliseront des souris transgéniques pour découvrir des marqueurs moléculaires pertinents .

Synthèse

Biosynthèse chez Artemisia annua

On pense que la biosynthèse de l'artémisinine implique la voie du mévalonate (MVA) et la cyclisation du farnésyl diphosphate (FDP). Il n'est pas clair si la voie non mévalonate peut également contribuer à des précurseurs à 5 carbones ( IPP ou DMAPP ), comme c'est le cas dans d'autres systèmes de biosynthèse des sesquiterpènes. Les voies de l'alcool artémisinique à l'artémisinine restent controversées et diffèrent principalement par le moment où l'étape de réduction a lieu. Les deux voies suggèrent que l'acide dihydroartémisinique est le précurseur final de l'artémisinine. L'acide dihydroartémisinique subit ensuite une photo-oxydation pour produire de l'hydroperoxyde d'acide dihydroartémisinique. L'expansion du cycle par le clivage de l'hydroperoxyde et une seconde hydroperoxydation médiée par l'oxygène terminent la biosynthèse de l'artémisinine.

Biosynthèse de l'artémisinine

Synthèse chimique

La synthèse totale de l'artémisinine a été réalisée à partir de matières premières organiques disponibles, en utilisant des réactifs organiques basiques, à plusieurs reprises. Les deux premières synthèses totales étaient une synthèse stéréosélective par Schmid et Hofheinz à Hoffmann-La Roche à Bâle à partir de (−)- isopulegol (13 étapes, ~5% de rendement global), et une synthèse simultanée par Zhou et ses collègues à l'Institut de Shanghai de chimie organique à partir de ( R )-(+)- citronellal (20 étapes, ~0,3% de rendement global). Les étapes clés de l'approche de Schmid-Hofheinz comprenaient une hydroboration/oxydation stéréosélective initiale d'Ohrloff pour établir le stéréocentre méthylique "hors cycle" sur la chaîne latérale du propène; deux alkylations séquentielles médiées par un réactif au lithium qui ont introduit tous les atomes de carbone nécessaires et qui étaient, ensemble, hautement diastéréosélectives ; et d'autres étapes de réduction, d'oxydation et de désilylation effectuées sur cet intermédiaire mono-carbocyclique, y compris un oxygène singulet final utilisant la photooxygénation et la réaction ène , qui, après un traitement acide, ont fermé les trois cycles oxacycliques restants du produit souhaité, l'artémisinine, en un seul (En substance, l'opération finale de fermeture de cycle oxydative dans ces synthèses accomplit les trois étapes biosynthétiques de fermeture indiquées ci-dessus.)

Une grande variété d'autres voies continuent d'être explorées, depuis les premiers jours jusqu'à aujourd'hui, y compris les voies de synthèse totale de ( R )-(+)-pulegone, isomenthene , et même 2-cyclohexen-1-one , ainsi que des voies mieux décrites en tant que synthèses partielles ou semi- synthèses à partir d'un précurseur biosynthétique plus abondant, l'acide artémisinique - dans ce dernier cas, comprenant des exemples de synthèse biomimétiques très courts et à très haut rendement (de Roth et Acton, et Haynes et al., 3 étapes, rendement 30 %), qui présentent à nouveau la chimie singulet oxygène ène.

Synthèse dans des organismes modifiés

Le partenariat pour développer l'artémisinine semi-synthétique a été dirigé par le programme de développement de médicaments de PATH (grâce à une affiliation avec OneWorld Health), avec un financement de la Fondation Bill & Melinda Gates . Le projet a commencé en 2004, et les partenaires initiaux du projet comprenaient l' Université de Californie à Berkeley (qui a fourni la technologie sur laquelle le projet était basé - un processus qui modifiait génétiquement la levure pour produire de l'acide artémisinique) et Amyris (une entreprise de biotechnologie en Californie, qui affiné le processus pour permettre une production à grande échelle et développé des processus évolutifs pour le transfert à un partenaire industriel).

En 2006, une équipe de l'UC Berkeley a signalé qu'elle avait conçu la levure Saccharomyces cerevisiae pour produire une petite quantité d'acide artémisinique précurseur. L'acide artémisinique synthétisé peut ensuite être transporté, purifié et chimiquement converti en artémisinine qui, selon eux, coûtera environ 0,25 USD par dose. Dans cet effort de biologie synthétique , une voie modifiée du mévalonate a été utilisée et les cellules de levure ont été modifiées pour exprimer l'enzyme amorphadiène synthase et une monooxygénase du cytochrome P450 (CYP71AV1), toutes deux d' Artemisia annua . Une oxydation en trois étapes de l' amorpha-4,11-diène donne l'acide artémisinique résultant.

La méthode UC Berkeley a été augmentée en utilisant la technologie de diverses autres organisations. La dernière technologie réussie est basée sur des inventions sous licence de l'UC Berkeley et de l'Institut de biotechnologie des plantes du Conseil national de recherches du Canada (CNRC).

La production commerciale d'artémisinine semi-synthétique est désormais en cours sur le site de Sanofi à Garessio, en Italie. Cette deuxième source d'artémisinine est prête à permettre un flux plus stable de traitements antipaludiques clés vers ceux qui en ont le plus besoin. L'objectif de production est fixé à 35 tonnes pour 2013. Il devrait atteindre 50 à 60 tonnes par an en 2014, fournissant environ un tiers des besoins annuels mondiaux en artémisinine.

En 2013, le Programme de préqualification des médicaments de l'OMS a annoncé l'acceptabilité de l'artémisinine semi-synthétique pour une utilisation dans la fabrication d'ingrédients pharmaceutiques actifs soumis à l'OMS pour la préqualification, ou qui ont déjà été qualifiés par l'OMS. L'ingrédient pharmaceutique actif (API) de Sanofi produit à partir d'artémisinine semi-synthétique (artésunate) a également été préqualifié par l'OMS le 8 mai 2013, ce qui en fait le premier dérivé d'artémisinine semi-synthétique préqualifié.

En 2010, une équipe de l'Université et de la Recherche de Wageningen a signalé qu'elle avait conçu un proche parent du tabac, Nicotiana benthamiana , qui peut également produire le précurseur, l'acide artémisinique.

Fabrication et prix

La Chine et le Vietnam fournissent 70 % et l'Afrique de l'Est 20 % de la matière première végétale. Les semis sont cultivés en pépinière puis repiqués dans les champs. Il leur faut environ 8 mois pour atteindre leur taille normale. Les plantes sont récoltées, les feuilles sont séchées et envoyées dans des installations où l'artémisinine est extraite à l'aide d'un solvant, typiquement l' hexane . Des méthodes d'extraction alternatives ont été proposées. Le prix du marché pour artémisinine a fluctué largement, entre US $ 120 et 1 200 $ par kilogramme de 2005 à 2008.

La société chinoise Artepharm a créé une combinaison d'artémisinine et de pipéraquine commercialisée sous le nom d'Artequick. En plus des recherches cliniques effectuées en Chine et en Asie du Sud-Est, Artequick a été utilisé dans des efforts d'éradication du paludisme à grande échelle aux Comores . Ces efforts, menés en 2007, 2012 et 2013-14, ont permis de réduire de 95 à 97 % le nombre de cas de paludisme aux Comores.

Après négociation avec l'OMS, Novartis et Sanofi fournissent les médicaments ACT au prix coûtant sur une base non lucrative ; cependant, ces médicaments sont toujours plus chers que les autres traitements contre le paludisme. L'injection d'artésunate pour le traitement du paludisme grave est réalisée par l' usine pharmaceutique de Guilin en Chine où la production a reçu la préqualification de l'OMS. Des variétés d' Artemisia à haut rendement sont produites par le Centre for Novel Agricultural Products de l' Université de York à l' aide de techniques de sélection moléculaire.

À l'aide de semences fournies par Action for Natural Medicine (ANAMED), le Centre mondial d'agroforesterie (ICRAF) a développé un hybride, baptisé A3, qui peut atteindre une hauteur de 3 mètres et produire 20 fois plus d'artémisinine que les variétés sauvages. Dans le nord-ouest du Mozambique , l'ICRAF travaille en collaboration avec une organisation médicale, Médecins Sans Frontières , ANAMED et le ministère de l'Agriculture et du Développement rural pour former les agriculteurs à la culture de l'arbuste à partir de boutures, et à la récolte et au séchage des feuilles pour faire du thé d'armoise. Cependant, l'OMS ne recommande pas l'utilisation de matériel végétal d' A. annua , y compris le thé, pour la prévention et le traitement du paludisme.

En 2013, Sanofi a annoncé le lancement d'une usine de production à Garessio, en Italie, pour fabriquer le médicament antiplasmodium à grande échelle. Le partenariat pour créer un nouveau processus de fabrication pharmaceutique a été dirigé par le programme de développement de médicaments de PATH (grâce à une affiliation avec OneWorld Health), avec un financement de la Fondation Bill & Melinda Gates et basé sur un processus de biosynthèse modifié pour l'acide artémisinique, initialement conçu par Jay Keasling à l'UC Berkeley et optimisé par Amyris . La réaction est suivie d'un processus photochimique créant de l'oxygène singulet pour obtenir le produit final. Sanofi prévoit de produire 25 tonnes d'artémisinine en 2013, portant la production à 55 à 60 tonnes en 2014. Le prix par kilogramme sera de 350 à 400 USD, à peu près le même que la source botanique. Malgré les inquiétudes selon lesquelles cette source équivalente entraînerait la disparition d'entreprises qui produisent cette substance de manière conventionnelle par extraction de la biomasse d' A. annua , un approvisionnement accru de ce médicament entraînera probablement une baisse des prix et augmentera donc la disponibilité du traitement par ACT. En 2014, Sanofi a annoncé la sortie du premier lot d'artémisinine semi-synthétique. 1,7 million de doses d' ASAQ de Sanofi , une thérapie combinée à dose fixe à base d'artémisinine, seront expédiées dans une demi-douzaine de pays africains au cours des prochains mois.

Une revue systématique de 2016 de quatre études d'Afrique de l'Est a conclu que le fait de subventionner l'ACT dans le secteur de la vente au détail privé en combinaison avec la formation et le marketing a conduit à une disponibilité accrue de l'ACT dans les magasins, à une utilisation accrue de l'ACT pour les enfants fébriles de moins de cinq ans, et diminution de l'utilisation d'antipaludiques plus anciens et moins efficaces chez les enfants de moins de cinq ans. Les études sous-jacentes n'ont pas déterminé si les enfants avaient le paludisme ni déterminé s'il y avait des avantages pour la santé.

Métabolisme

Après ingestion ou injection, l'artémisinine et ses dérivés (artééther, artéméther et artésunate) sont tous rapidement convertis dans la circulation sanguine en dihydroartémisinine (DHA), qui a une puissance antipaludique 5 à 10 fois supérieure à celle de l'artémisinine. Le DHA est finalement converti dans le foie en métabolites tels que la désoxyartémisinine, la désoxydihydroartémisinine et la 9,10-dihydrodésoxyartémisinine. Ces réactions sont catalysées par les enzymes CYP2A6 , CYP3A4 et CYP3A5 , qui appartiennent au groupe des cytochromes P450 présents dans le réticulum endoplasmique lisse . Ces métabolites manquent de propriétés antipaludiques en raison de la perte du groupe endoperoxyde (la désoxyartémisinine a cependant des propriétés anti-inflammatoires et anti-ulcéreuses.) Tous ces métabolites subissent une glucuronidation , après quoi ils sont excrétés par l'urine ou les fèces. Les glucuronosyltransférases , en particulier UGT1A9 et UGT2B7 , sont responsables de ce processus. Le DHA est également éliminé par la bile sous forme de glucuronides mineurs . En raison de leur métabolisme rapide, l'artémisinine et ses dérivés sont des médicaments relativement sûrs avec un index thérapeutique relativement élevé .

Histoire

Étymologie

L'artémisinine est une lactone antipaludique dérivée du qinghao (青蒿, Artemisia annua ou absinthe douce). La valeur médicinale de cette plante est connue des Chinois depuis au moins 2000 ans. En 1596, Li Shizhen a recommandé le thé à base de qinghao spécifiquement pour traiter les symptômes du paludisme dans son Compendium of Materia Medica . Le nom du genre est dérivé de la déesse grecque Artémis et, plus précisément, pourrait avoir été nommé d'après la reine Artemisia II de Carie , une botaniste et chercheuse médicale au IVe siècle avant notre ère.

Découverte

L'Artemisia annua est une plante commune que l'on trouve dans de nombreuses régions du monde et qui est utilisée par les herboristes chinois depuis plus de 2000 ans dans le traitement du paludisme. Le premier enregistrement remonte à 200 avant notre ère, dans les cinquante-deux prescriptions déterrées du Mawangdui . Son application antipaludique a été décrite pour la première fois dans Zhouhou Beiji Fang ( The Handbook of Prescriptions for Emergencies , chinois :肘後備急方), édité au milieu du IVe siècle de notre ère par Ge Hong ; dans ce livre, 43 méthodes de traitement du paludisme ont été enregistrées. Des images des articles scientifiques originaux qui relatent l'histoire de la découverte sont disponibles en ligne depuis 2006.

Artemisia annua

En 1967, un programme de recherche sur le dépistage des plantes, sous le nom de code d'un programme militaire secret « Projet 523 », a été mis en place par l' Armée populaire de libération pour trouver un traitement adéquat contre le paludisme ; le programme et les premiers travaux cliniques ont été commandés par Mao Zedong à la demande des dirigeants nord-vietnamiens pour venir en aide à leur armée ravagée par le paludisme. Au cours de ces recherches en 1972, Tu Youyou a découvert l'artémisinine dans les feuilles d' Artemisia annua .

Nommé qinghaosu ( chinois :青蒿素; lit. « composé d'absinthe vert-bleu »), c'était l'un des nombreux candidats testés comme traitements possibles contre le paludisme par des scientifiques chinois, parmi une liste de près de 5 000 médecines traditionnelles chinoises . Tu Youyou a également découvert qu'un processus d'extraction à basse température pouvait être utilisé pour isoler une substance antipaludique efficace de la plante. Tu dit qu'elle a été influencée par une source de phytothérapie traditionnelle chinoise, le Handbook of Prescriptions for Emergency Treatments, écrit en 340 de notre ère par Ge Hong, disant que cette herbe devrait être trempée dans de l'eau froide. Ce livre contenait la référence utile à l'herbe : « Une poignée de qinghao immergée dans deux litres d'eau, essorez le jus et buvez le tout.

L'équipe de Tu a ensuite isolé un extrait utile. Les résultats ont été publiés dans le Chinese Medical Journal en 1979. La substance extraite, une fois soumise à une purification, s'est avérée être un point de départ utile pour obtenir de l'artémisinine purifiée. Une revue de 2012 a indiqué que les thérapies à base d'artémisinine étaient les médicaments les plus efficaces pour le traitement du paludisme à cette époque ; il a également été signalé qu'il élimine les parasites du paludisme du corps des patients plus rapidement que d'autres médicaments. En plus de l'artémisinine, le projet 523 a développé un certain nombre de produits pouvant être utilisés en association avec l'artémisinine, notamment la luméfantrine , la pipéraquine et la pyronaridine .

À la fin des années 1990, Novartis a déposé un nouveau brevet chinois pour un traitement combiné à l'artéméther/luméfantrine, fournissant les premières thérapies combinées à base d'artémisinine (Coartem) à des prix réduits à l'OMS. En 2006, après que l'artémisinine soit devenue le traitement de choix du paludisme, l'OMS a appelé à l'arrêt immédiat des préparations d'artémisinine en monothérapie au profit d'associations d'artémisinine avec un autre médicament contre le paludisme, afin de réduire le risque que les parasites développent une résistance.

En 2011, Tu Youyou a reçu le Lasker-DeBakey Clinical Medical Research Award pour son rôle dans la découverte et le développement de l'artémisinine. Le 5 octobre 2015, elle a reçu la moitié du prix Nobel de physiologie ou médecine 2015 pour avoir découvert l'artémisinine, « un médicament qui a considérablement réduit les taux de mortalité des patients souffrant de paludisme ». L'autre moitié du prix a été décernée conjointement à William C. Campbell et Satoshi Ōmura pour la découverte de l' avermectine , « dont les dérivés ont radicalement réduit l'incidence de la cécité des rivières et de la filariose lymphatique , tout en démontrant son efficacité contre un nombre croissant d'autres parasites. maladies".

Recherche

Nouvelles thérapies combinées à base d'artémisinine

L'OMS note quatre ACT supplémentaires en cours d'essais cliniques et/ou utilisés au niveau régional pour lesquels il n'existe pas encore de preuves suffisantes pour recommander une utilisation généralisée : artésunate/pyronaridine , artérolane / pipéraquine , artémisinine/pipéraquine base et artémisinine/ naphtoquine .

Helminthiase

Une découverte fortuite a été faite en Chine au début des années 1980 lors de la recherche de nouveaux anthelminthiques pour la schistosomiase que l'artémisinine était efficace contre les schistosomes , les douves du sang humain , qui sont les deuxièmes infections parasitaires les plus répandues, après le paludisme. L'artémisinine et ses dérivés sont tous de puissants anthelminthiques. On a découvert plus tard que les artémisinines possédaient un large spectre d'activité contre un large éventail de trématodes , notamment Schistosoma japonicum , S. mansoni , S. haematobium , Clonorchis sinensis , Fasciola hepatica et Opisthorchis viverrini . Des essais cliniques ont également été menés avec succès en Afrique chez des patients atteints de schistosomiase.

Cancer

L'artémisinine et ses dérivés font l'objet de recherches en laboratoire pour leurs effets anticancéreux potentiels. En 2018, seules des recherches cliniques préliminaires avaient été menées sur l'utilisation de dérivés de l'artémisininine dans divers cancers, sans applications cliniques approuvées.

Maladie auto-immune

Les dérivés de l'artémisinine sont connus pour leur capacité à supprimer les réactions immunitaires telles que l'inflammation. Un dérivé, le SM934, a été approuvé en 2015 par l' Administration nationale chinoise des produits médicaux pour un essai clinique en tant que médicament contre le lupus érythémateux disséminé . Des expériences sur des modèles animaux ont donné de bons résultats. Il peut réguler les sous-ensembles de cellules T, inhiber l'activation des cellules B, bloquer la production de cytokines inflammatoires et la voie de transduction du signal NF-κB.

Voir également

Les références

Lectures complémentaires

Liens externes