Division cellulaire asymétrique - Asymmetric cell division

Une division cellulaire asymétrique produit deux cellules filles avec des destins cellulaires différents. Ceci contraste avec les divisions cellulaires symétriques qui donnent naissance à des cellules filles de destins équivalents. Notamment, les cellules souches se divisent de manière asymétrique pour donner naissance à deux cellules filles distinctes : une copie de la cellule souche d'origine ainsi qu'une deuxième fille programmée pour se différencier en un destin non cellulaire. (En période de croissance ou de régénération, les cellules souches peuvent également se diviser symétriquement, pour produire deux copies identiques de la cellule d'origine.)

En principe, il existe deux mécanismes par lesquels des propriétés distinctes peuvent être conférées aux filles d'une cellule en division. Dans l'un, les cellules filles sont initialement équivalentes mais une différence est induite par la signalisation entre les cellules, des cellules environnantes ou de la cellule précurseur. Ce mécanisme est connu sous le nom de division cellulaire asymétrique extrinsèque. Dans le second mécanisme, les cellules filles potentielles sont intrinsèquement différentes au moment de la division de la cellule mère. Parce que ce dernier mécanisme ne dépend pas des interactions des cellules entre elles ou avec leur environnement, il doit reposer sur une asymétrie intrinsèque . Le terme division cellulaire asymétrique fait généralement référence à de telles divisions asymétriques intrinsèques.

Asymétrie intrinsèque

Pour que la division asymétrique ait lieu, la cellule mère doit être polarisée et le fuseau mitotique doit être aligné avec l'axe de polarité. La biologie cellulaire de ces événements a été principalement étudiée dans trois modèles animaux : la souris , le nématode Caenorhabditis elegans et la mouche des fruits Drosophila melanogaster . Un foyer plus tard a été sur le développement en spiralia .

Dans le développement de C. elegans

Divisions cellulaires asymétriques au cours des premières étapes de l'embryogenèse de C. elegans

Chez C. elegans , une série de divisions cellulaires asymétriques dans l'embryon précoce sont essentielles à la mise en place des axes antérieur/postérieur, dorsal/ventral et gauche/droit du plan corporel. Après la fécondation , des événements se produisent déjà dans le zygote pour permettre la première division cellulaire asymétrique. Cette première division produit deux blastomères distinctement différents , appelés AB et P1. Lorsque le spermatozoïde féconde l' ovule , le pronucléus et les centrosomes des spermatozoïdes se déposent dans l'ovule, ce qui provoque un flux cytoplasmique entraînant le mouvement du pronucléus et des centrosomes vers un pôle. Les centrosomes déposés par les spermatozoïdes sont responsables de l'établissement du pôle postérieur au sein du zygote. Les spermatozoïdes avec des centrosomes mutants ou absents ne parviennent pas à établir un pôle postérieur. L'établissement de cette polarité initie la distribution polarisée d'un groupe de protéines présentes dans le zygote appelées protéines PARD (partitioning défectueux), qui sont un groupe conservé de protéines qui fonctionnent dans l'établissement de la polarité cellulaire au cours du développement. Ces protéines sont initialement réparties uniformément dans tout le zygote puis se polarisent avec la création du pôle postérieur. Cette série d'événements permet au zygote unicellulaire d'obtenir une polarité grâce à une distribution inégale de multiples facteurs.

La cellule unique est maintenant configurée pour subir une division cellulaire asymétrique, mais l'orientation dans laquelle la division se produit est également un facteur important. Le fuseau mitotique doit être orienté correctement pour s'assurer que les déterminants appropriés du destin cellulaire sont distribués de manière appropriée aux cellules filles. L'alignement du fuseau est médié par les protéines PARD, qui régulent le positionnement des centrosomes le long de l'axe A/P ainsi que le mouvement du fuseau mitotique le long de l'axe A/P. Suite à cette première division asymétrique, la cellule fille AB se divise symétriquement, donnant naissance à ABa et ABp, tandis que la cellule fille P1 subit une autre division cellulaire asymétrique pour produire P2 et EMS. Cette division dépend également de la distribution des protéines PAR.

Dans le développement neural de la drosophile

L'engourdissement (bleu) est distribué de manière asymétrique dans le neuroblaste. Après la division cellulaire, le GMC contient la protéine Numb qui supprime la signalisation Notch. L'autre cellule fille est réceptive à la signalisation Notch, provoquant des réponses cellulaires distinctes et finalement deux destins cellulaires distincts entre les cellules filles.

Chez Drosophila melanogaster , la division cellulaire asymétrique joue un rôle important dans le développement neural. Les neuroblastes sont les cellules progénitrices qui se divisent de manière asymétrique pour donner naissance à un autre neuroblaste et à une cellule mère ganglionnaire (GMC). Le neuroblaste subit à plusieurs reprises cette division cellulaire asymétrique tandis que le GMC continue de produire une paire de neurones. Deux protéines jouent un rôle important dans la mise en place de cette asymétrie dans le neuroblaste, Prospero et Numb. Ces protéines sont à la fois synthétisées dans le neuroblaste et ségrégées uniquement dans le GMC lors des divisions. Numb est un suppresseur de Notch, donc la ségrégation asymétrique de Numb au cortex basal biaise la réponse des cellules filles à la signalisation de Notch, entraînant deux destins cellulaires distincts. Prospero est nécessaire pour la régulation des gènes dans les GMC. Il est également distribué dans tout le cytoplasme du neuroblaste, mais se localise au cortex basal lorsque le neuroblaste commence à subir une mitose. Une fois que le GMC bourgeonne du cortex basal, Prospero devient transloqué dans le noyau GMC pour agir comme un facteur de transcription.

D'autres protéines présentes dans le neuroblaste interviennent dans la localisation asymétrique de Numb et Prospero. Miranda est une protéine d'ancrage qui se lie à Prospero et le maintient dans le cortex basal. Suite à la génération du GMC, Miranda libère Prospero puis se dégrade. La ségrégation de Numb est médiée par Pon (le partenaire de la protéine Numb). Pon se lie à Numb et colocalise avec lui pendant la division cellulaire des neuroblastes.

Le fuseau mitotique doit également s'aligner parallèlement aux déterminants du destin cellulaire distribués de manière asymétrique pour leur permettre de se séparer dans une cellule fille et non dans l'autre. L'orientation du fuseau mitotique est médiée par Inscuteable, qui est séparé du cortex apical du neuroblaste. Sans la présence d'Inscuteable, le positionnement du fuseau mitotique et des déterminants du destin cellulaire les uns par rapport aux autres devient aléatoire. Les mutants inscutables présentent une distribution uniforme de Miranda et Numb au niveau du cortex, et les cellules filles résultantes présentent des destins neuronaux identiques.

En développement spirale

Spiralia (communément synonyme de lophotrochozoa ) représentent un clade diversifié d'animaux dont les espèces constituent la majeure partie des animaux bilatériens présents aujourd'hui. Les exemples incluent les mollusques , les vers annélides et les entoprocta . Bien que l'on en sache beaucoup au niveau cellulaire et moléculaire sur les autres clades bilatéral ( ecdysozoa et deutérostomie ), la recherche sur les processus qui régissent le développement spiralien fait relativement défaut. Cependant, une caractéristique unificatrice partagée entre les spirales est le modèle de clivage dans l'embryon précoce connu sous le nom de clivage en spirale .

Mécanismes de division asymétrique (Voir Figure, panneau de droite) :

La division cellulaire asymétrique fait partie intégrante du développement. En spirale, le premier clivage peut être symétrique ou asymétrique, comme indiqué dans le panneau de gauche. L'asymétrie peut être accomplie par une simple ségrégation inégale des déterminants du destin cellulaire sur un seul plan, par la séquestration des déterminants du destin cellulaire dans un lobe polaire qui est absorbé par l'une des cellules filles, ou une combinaison des deux processus. Le panneau de droite résume les mécanismes de clivage asymétrique en spirale discutés ici. Les traits rouges indiquent la ou les molécules impliquées dans l'établissement de l'asymétrie.
  • Tubifex tubifex : Il a été démontré que le ver des boues Tubifex tubifex démontre une division cellulaire asymétrique intéressante au point du premier clivage embryonnaire. Contrairement à l'idée classique des différences corticales au niveau de la membrane zygotique qui déterminent l'asymétrie du fuseau dans l' embryon de C. elegans , le premier clivage dans le tubifex repose sur le nombre de centrosomes . Les embryons héritent d'un seul centrosome qui se localise dans le cytoplasme potentiel des plus grandes cellules CD et émet des microtubules radiaux pendant l'anaphase qui contribuent à la fois au fuseau mitotique et aux asters corticaux. Cependant, le centre d'organisation des microtubules de la future cellule AB plus petite n'émet que des microtubules qui s'engagent dans le fuseau mitotique et non des asters liés au cortex. Lorsque les embryons sont comprimés ou déformés, des fuseaux asymétriques se forment toujours et la coloration de la tubuline gamma révèle que le deuxième centre d'organisation des microtubules n'a pas la signature moléculaire d'un centrosome. De plus, lorsque le nombre de centrosomes est doublé, les embryons tubifex se clivent symétriquement, ce qui suggère que ce mécanisme monoastral de division cellulaire asymétrique dépend du centrosome.
  • Helobdella robusta : La sangsue Helobdella robusta présente une asymétrie similaire dans la première division embryonnaire que C. elegans et tubifex , mais repose sur un mécanisme modifié. Les expériences de compression sur l'embryon de robusta n'affectent pas la division asymétrique, suggérant que le mécanisme, comme le tubifex, utilise une voie moléculaire corticale indépendante. Chez le robusta, la coloration des anticorps révèle que le fuseau mitotique se forme symétriquement jusqu'à la métaphase et provient de deux centrosomes biaisés. Au début de la métaphase, l'asymétrie devient apparente lorsque le centrosome de la future cellule CD plus grande allonge les asters corticaux tandis que les asters de la future cellule AB plus petite deviennent régulés à la baisse. Des expériences utilisant le nocodazole et le taxol appuient cette observation. Le taxol, qui stabilise les microtubules, force un nombre important d'embryons à se scinder symétriquement lorsqu'il est utilisé à une concentration modérée. De plus, les embryons traités au nocodazole, qui séquestre les dimères de tubuline et favorisent la dépolymérisation des microtubules, ont également forcé la division symétrique dans un nombre important d'embryons. Le traitement avec l'un ou l'autre des médicaments à ces concentrations ne parvient pas à perturber la dynamique normale des centrosomes, ce qui suggère qu'un équilibre entre la polymérisation et la dépolymérisation des microtubules représente un autre mécanisme pour établir une division cellulaire asymétrique dans le développement spilaire.
  • Ilyanasa obsoleta : Un troisième mécanisme, moins traditionnel, contribuant à la division cellulaire asymétrique dans le développement en spirale a été découvert chez le mollusque Ilyanasa obsoleta . Des expériences d' hybridation et d' immunofluorescence in situ montrent que les transcrits d'ARNm se co-localisent avec les centrosomes au cours du clivage précoce. Par conséquent, ces transcrits sont hérités de manière stéréotypée à des cellules distinctes. Tous les transcrits d'ARNm suivis ont été impliqués dans la structuration de l'axe corporel, et l'hybridation in situ pour les transcrits associés à d'autres fonctions ne parvient pas à présenter une telle localisation. De plus, la perturbation de la polymérisation des microtubules avec le nocodazole, et de la polymérisation de l'actine avec la cytochalisine B, montre que le cytosquelette est également important dans cette asymétrie. Il semble que les microtubules soient nécessaires pour recruter l'ARNm dans le centrosome et que l'actine soit nécessaire pour attacher le centrosome au cortex. Enfin, l'introduction de plusieurs centrosomes dans une cellule en inhibant la cytokinèse montre que l'ARNm se localise de manière fiable sur le centrosome correct, suggérant des différences intrinsèques entre chaque composition centrosomale. Il est important de noter que ces résultats reflètent des expériences réalisées après les deux premières divisions, mais démontrent toujours un moyen moléculaire différent d'établir l'asymétrie dans une cellule en division.

Dans les cellules souches et les progéniteurs

Les animaux sont constitués d'un grand nombre de types cellulaires distincts . Au cours de son développement, le zygote subit de nombreuses divisions cellulaires qui donnent naissance à divers types de cellules, dont les cellules souches embryonnaires. Les divisions asymétriques de ces cellules embryonnaires donnent naissance à une cellule de même puissance ( auto-renouvellement ) et à une autre qui peut-être de la même puissance ou stimulée pour se différencier davantage en types de cellules spécialisées telles que les neurones. Cette différenciation stimulée résulte de nombreux facteurs qui peuvent être divisés en deux grandes catégories : intrinsèques et extrinsèques. Les facteurs intrinsèques impliquent généralement des quantités différentes de déterminants du destin cellulaire distribués dans chaque cellule fille. Les facteurs extrinsèques impliquent des interactions avec les cellules voisines et l'environnement micro et macro de la cellule précurseur.

En plus de l'exemple neuronal de la drosophile susmentionné, il a été proposé que les organes macrosensoriels de la drosophile, en particulier les cellules gliales, proviennent également d'un ensemble similaire de division asymétrique à partir d'une seule cellule progénitrice via la régulation de la voie de signalisation Notch et des facteurs de transcription . Un exemple de la façon dont les facteurs extrinsèques provoquent ce phénomène est le déplacement physique d'une des cellules filles hors de la niche de cellules souches d'origine, l'exposant à des molécules de signalisation telles que le sulfate de chondroïtine . De cette manière, la cellule fille est forcée d'interagir avec les molécules fortement sulfatées, ce qui la stimule à se différencier tandis que l'autre cellule fille reste dans la niche d'origine dans un état de repos.

Rôle dans la maladie

Dans les cellules souches et progénitrices normales , la division cellulaire asymétrique équilibre la prolifération et l'auto-renouvellement avec la sortie et la différenciation du cycle cellulaire . La perturbation de la division cellulaire asymétrique conduit à un auto-renouvellement aberrant et altère la différenciation , et pourrait donc constituer une étape précoce dans la transformation tumorogénique des cellules souches et progénitrices. Dans les cellules souches non tumorales normales, un certain nombre de gènes responsables de la pluripotence ont été décrits, tels que Bmi-1 , Wnt et Notch . Ces gènes ont été découverts également dans le cas des cellules souches cancéreuses, et montrent que leur expression aberrante est essentielle pour la formation de la masse cellulaire tumorale. Par exemple, il a été démontré que les cancers gastro - intestinaux contiennent de rares sous-populations de cellules souches cancéreuses capables de se diviser de manière asymétrique. La division asymétrique dans ces cellules est régulée par la niche cancéreuse (microenvironnement) et la voie Wnt. Le blocage de la voie Wnt avec IWP2 (antagoniste WNT) ou siRNA-TCF4 a entraîné une suppression élevée de la division cellulaire asymétrique.

Une autre mutation dans les divisions cellulaires asymétriques qui sont impliquées dans la croissance tumorale sont les mutations de perte de fonction. La première suggestion que la perte de division cellulaire asymétrique pourrait être impliquée dans la tumorigenèse est venue d'études sur la drosophile . Des études sur les mutations de perte de fonction dans les principaux régulateurs de la division cellulaire asymétrique, notamment lgl, aurA, polo, engourdissement et brat, ont révélé des phénotypes hyperprolifératifs in situ. Chez ces mutants, les cellules se divisent de manière plus symétrique et génèrent une descendance mal spécifiée qui ne parvient pas à sortir du cycle cellulaire et à se différencier, mais plutôt prolifère continuellement et forme une masse cellulaire tumorale.

Les références

Lectures complémentaires

  • Division cellulaire asymétrique , Progress in Molecular and Subcellular Biology, volume 45, A. Macieira-Coelho, éditeur. Springer Verlag, Berlin, Heidelberg, New York (2007), ISBN  978-3-540-69160-0