Antipsychotique atypique - Atypical antipsychotic

Antipsychotique atypique
Classe de médicament
Clozapine.svg
Formule topologique de la clozapine , le premier antipsychotique atypique
Synonymes Antipsychotique de deuxième génération, antagoniste de la sérotonine et de la dopamine
Dans Wikidata

Les antipsychotiques atypiques ( AAP ) , également connu sous le nom d' antipsychotiques de deuxième génération ( des ADG ) et les antagonistes de dopamine de la sérotonine ( PMO ), sont un groupe d' antipsychotiques médicaments (médicaments antipsychotiques , en général sont également connus comme principaux tranquillisants et les neuroleptiques, bien que celui - ci est habituellement réservé aux antipsychotiques typiques ) largement introduit après les années 1970 et utilisé pour traiter les affections psychiatriques. Certains antipsychotiques atypiques ont reçu une approbation réglementaire (par exemple par la FDA des États - Unis , la TGA d' Australie , la MHRA du Royaume - Uni ) pour la schizophrénie , le trouble bipolaire , l' autisme et comme traitement d' appoint dans le trouble dépressif majeur .

Les deux générations de médicaments ont tendance à bloquer les récepteurs des voies cérébrales de la dopamine . Les atypiques sont moins susceptibles que l' halopéridol - l' antipsychotique typique le plus largement utilisé - de provoquer des troubles du contrôle moteur extrapyramidal chez les patients tels que des mouvements instables de type maladie de Parkinson , une rigidité corporelle et des tremblements involontaires . Cependant, seuls quelques-uns des antipsychotiques atypiques se sont avérés supérieurs aux antipsychotiques de première génération moins utilisés et de faible puissance à cet égard.

Au fur et à mesure que l'expérience avec ces agents s'est développée, plusieurs études ont remis en question l'utilité de caractériser largement les médicaments antipsychotiques comme « atypiques/deuxième génération » par opposition à « première génération », notant que chaque agent a son propre profil d'efficacité et d'effets secondaires. Il a été avancé qu'une vision plus nuancée dans laquelle les besoins des patients individuels sont adaptés aux propriétés des médicaments individuels est plus appropriée. Bien que les antipsychotiques atypiques soient considérés comme plus sûrs que les antipsychotiques classiques, ils ont tout de même des effets secondaires graves, notamment une dyskinésie tardive (un trouble grave du mouvement), un syndrome malin des neuroleptiques et un risque accru d' accident vasculaire cérébral , de mort cardiaque subite , de caillots sanguins et de diabète . Une prise de poids importante peut survenir. Les critiques ont fait valoir que "le moment est venu d'abandonner les termes antipsychotiques de première et de deuxième génération, car ils ne méritent pas cette distinction".

Utilisations médicales

Les antipsychotiques atypiques sont généralement utilisés pour traiter la schizophrénie ou le trouble bipolaire . Ils sont également fréquemment utilisés pour traiter l' agitation associée à la démence , aux troubles anxieux , aux troubles du spectre autistique et aux troubles obsessionnels compulsifs (une utilisation hors AMM ). Dans la démence, ils ne doivent être envisagés qu'après échec des autres traitements et si le patient présente un risque pour lui-même et/ou pour les autres.

Schizophrénie

Le traitement psychiatrique de première intention de la schizophrénie est un médicament antipsychotique, qui peut réduire les symptômes positifs de la schizophrénie en environ 8 à 15 jours. Les antipsychotiques ne semblent améliorer les symptômes négatifs secondaires de la schizophrénie qu'à court terme et peuvent aggraver les symptômes négatifs dans l'ensemble. Dans l'ensemble, il n'existe aucune preuve solide que les antipsychotiques atypiques aient un quelconque bénéfice thérapeutique pour le traitement des symptômes négatifs de la schizophrénie.

Il existe très peu de preuves sur lesquelles fonder une évaluation des risques et des avantages de l'utilisation d'antipsychotiques pour un traitement à long terme.

Le choix de l'antipsychotique à utiliser pour un patient spécifique est basé sur les avantages, les risques et les coûts. On peut se demander si, en tant que classe, les antipsychotiques typiques ou atypiques sont meilleurs. Les deux ont des taux d'abandon et de rechute des symptômes égaux lorsque les types sont utilisés à des doses faibles à modérées. Il existe une bonne réponse chez 40 à 50 % des patients, une réponse partielle chez 30 à 40 % et une résistance au traitement (échec des symptômes à répondre de manière satisfaisante après six semaines à deux des trois antipsychotiques différents) chez les 20 % restants. La clozapine est considérée comme un traitement de premier choix pour la schizophrénie résistante au traitement , en particulier à court terme ; à plus long terme les risques d'effets indésirables compliquent le choix. À leur tour, la rispéridone, l'olanzapine et l' aripiprazole ont été recommandés pour le traitement du premier épisode psychotique.

Efficacité dans le traitement de la schizophrénie

L'utilité de regrouper largement les antipsychotiques en catégories de première génération et atypiques a été contestée. Il a été avancé qu'une vision plus nuancée, faisant correspondre les propriétés des médicaments individuels aux besoins de patients spécifiques, est préférable. Alors que les antipsychotiques atypiques (de deuxième génération) étaient commercialisés comme offrant une plus grande efficacité pour réduire les symptômes psychotiques tout en réduisant les effets secondaires (et les symptômes extrapyramidaux en particulier) que les médicaments typiques, les résultats montrant ces effets manquaient souvent de robustesse, et l'hypothèse était de plus en plus contestée même alors que les prescriptions atypiques montaient en flèche. En 2005, l'organisme gouvernemental américain NIMH a publié les résultats d'une importante étude indépendante (non financée par les sociétés pharmaceutiques) multi-sites en double aveugle (le projet CATIE). Cette étude a comparé plusieurs antipsychotiques atypiques à un antipsychotique typique de puissance moyenne plus ancien, la perphénazine , chez 1 493 personnes atteintes de schizophrénie. L'étude a révélé que seule l' olanzapine surpassait la perphénazine en termes de taux d'abandon (le taux auquel les gens ont cessé de la prendre en raison de ses effets). Les auteurs ont noté une efficacité apparente supérieure de l'olanzapine aux autres médicaments en termes de réduction de la psychopathologie et du taux d'hospitalisations, mais l'olanzapine a été associée à des effets métaboliques relativement graves tels qu'un problème majeur de prise de poids (en moyenne 9,4 lb sur 18 mois) et des augmentations en glucose , cholestérol et triglycérides . Aucune autre étude atypique ( rispéridone , quétiapine et ziprasidone ) n'a fait mieux que la perphénazine typique sur les mesures utilisées, ni n'a produit moins d'effets indésirables que la perphénazine antipsychotique typique (un résultat soutenu par une méta-analyse de Leucht et al. publiée dans The Lancet ), bien que davantage de patients aient arrêté la perphénazine en raison d'effets extrapyramidaux par rapport aux agents atypiques (8 % contre 2 % à 4 %, P = 0,002). Une partie de la phase 2 de cette étude CATIE a grossièrement reproduit ces résultats. Il n'a pas été démontré que la conformité était différente entre les deux types. Les évaluations globales du CATIE et d'autres études ont conduit de nombreux chercheurs à remettre en question la prescription en première intention des atypiques par rapport aux typiques, voire à remettre en question la distinction entre les deux classes.

Il a été suggéré qu'il n'y a aucune validité au terme « médicaments antipsychotiques de deuxième génération » et que les médicaments qui occupent actuellement cette catégorie ne sont pas identiques les uns aux autres en termes de mécanismes, d'efficacité et de profils d'effets secondaires.

Trouble bipolaire

Dans le trouble bipolaire, les ASG sont le plus souvent utilisés pour contrôler rapidement la manie aiguë et les épisodes mixtes , souvent en association avec des stabilisateurs de l'humeur (qui ont tendance à avoir un début d'action retardé dans de tels cas) tels que le lithium et le valproate . Dans les cas plus légers de manie ou d'épisodes mixtes, une monothérapie thymorégulatrice peut être tentée en premier. Les ASG sont également utilisés pour traiter d'autres aspects du trouble (tels que la dépression bipolaire aiguë ou comme traitement prophylactique) en tant qu'appoint ou en monothérapie, selon le médicament. La quétiapine et l' olanzapine ont toutes deux démontré une efficacité significative dans les trois phases de traitement du trouble bipolaire. La lurasidone (nom commercial Latuda) a démontré une certaine efficacité dans la phase dépressive aiguë du trouble bipolaire.

Trouble dépressif majeur

Dans le trouble dépressif majeur (TDM) non psychotique , certains ASG ont démontré une efficacité significative en tant qu'agents d'appoint ; et, ces agents comprennent :

alors que seule la quétiapine a démontré son efficacité en monothérapie dans le TDM non psychotique. L'olanzapine/fluoxétine est un traitement efficace dans le TDM psychotique et non psychotique .

L'aripiprazole , le brexpiprazole , l' olanzapine et la quétiapine ont été approuvés comme traitement d'appoint du TDM par la FDA aux États-Unis. La quétiapine et la lurasidone ont été approuvées, en monothérapie, pour la dépression bipolaire , mais à ce jour, la lurasidone n'a pas été approuvée pour le TDM.

Autisme

La rispéridone et l' aripiprazole ont tous deux reçu l'étiquetage FDA pour l'autisme.

Démence et maladie d'Alzheimer

Entre mai 2007 et avril 2008, la démence et la maladie d'Alzheimer représentaient ensemble 28 % de l'utilisation d'antipsychotiques atypiques chez les patients âgés de 65 ans ou plus. La Food and Drug Administration des États -Unis exige que tous les antipsychotiques atypiques portent une boîte noire avertissant que le médicament a été associé à un risque accru de mortalité chez les patients âgés. En 2005, la FDA a émis un avertissement concernant un risque accru de décès lorsque des antipsychotiques atypiques sont utilisés dans la démence. Au cours des 5 années suivantes, l'utilisation d'antipsychotiques atypiques pour traiter la démence a diminué de près de 50 %.

Tableau comparatif d'efficacité

Effets indésirables

Les effets secondaires qui seraient associés aux divers antipsychotiques atypiques varient et sont spécifiques au médicament. D'une manière générale, on pense généralement que les antipsychotiques atypiques ont une probabilité plus faible de développer une dyskinésie tardive que les antipsychotiques typiques. Cependant, la dyskinésie tardive se développe généralement après l'utilisation à long terme (peut-être des décennies) d'antipsychotiques. Il n'est pas clair si les antipsychotiques atypiques, ayant été utilisés pendant une période relativement courte, produisent une incidence plus faible de dyskinésie tardive.

Parmi les autres effets secondaires qui ont été suggérés, il y a le fait que les antipsychotiques atypiques augmentent le risque de maladie cardiovasculaire. Kabinoff et al. ont constaté que l'augmentation des maladies cardiovasculaires est observée quel que soit le traitement reçu, et qu'elle est plutôt causée par de nombreux facteurs différents tels que le mode de vie ou l'alimentation.

Des effets secondaires sexuels ont également été rapportés lors de la prise d'antipsychotiques atypiques. Chez les hommes, les antipsychotiques réduisent l'intérêt sexuel, altèrent les performances sexuelles, les principales difficultés étant l'incapacité à éjaculer. Chez les femmes, il peut y avoir des cycles menstruels anormaux et l'infertilité. Chez les hommes comme chez les femmes, les seins peuvent grossir et un liquide suinte parfois des mamelons. Les effets indésirables sexuels provoqués par certains antipsychotiques sont le résultat d'une augmentation de la prolactine . Le sulpiride et l'amisulpiride, ainsi que la risperdone et la palipéridone (dans une moindre mesure), provoquent une forte augmentation de la prolactine.

En avril 2005, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a publié un avis et un avertissement de boîte noire concernant les risques d'utilisation d'antipsychotiques atypiques chez les patients âgés atteints de démence. L'avis de la FDA a été associé à une diminution de l'utilisation des antipsychotiques atypiques, en particulier chez les patients âgés atteints de démence. Des rapports de recherche ultérieurs ont confirmé les risques de mortalité associés à l'utilisation d'antipsychotiques conventionnels et atypiques pour traiter les patients atteints de démence. Par conséquent, en 2008, la FDA a émis un avertissement de type boîte noire pour les neuroleptiques classiques. Les données sur l'efficacité du traitement sont les plus solides pour les antipsychotiques atypiques. Les effets indésirables chez les patients atteints de démence comprennent un risque accru de mortalité et d'événements cérébrovasculaires, ainsi que des effets métaboliques, des symptômes extrapyramidaux, des chutes, une aggravation cognitive, une arythmie cardiaque et une pneumonie. Les antipsychotiques conventionnels peuvent présenter un risque encore plus grand pour la sécurité. Aucune preuve d'efficacité claire n'existe pour soutenir l'utilisation de classes psychotropes alternatives (par exemple, les antidépresseurs, les anticonvulsivants).

Les antipsychotiques atypiques peuvent également provoquer une anhédonie .

TOC d'origine médicamenteuse

Article principal: trouble obsessionnel-compulsif § TOC induit par le médicament

De nombreux types de médicaments différents peuvent créer/induire un TOC pur chez des patients qui n'ont jamais présenté de symptômes auparavant. Un nouveau chapitre sur les TOC dans le DSM-5 (2013) inclut désormais spécifiquement les TOC induits par les médicaments.

Il a été prouvé que les antipsychotiques atypiques (antipsychotiques de deuxième génération), tels que l' olanzapine (Zyprexa), induisaient un TOC de novo chez les patients.

Dyskinésie tardive

Tous les antipsychotiques atypiques mettent en garde contre la possibilité d'une dyskinésie tardive dans leurs notices et dans le PDR . Il n'est pas possible de vraiment connaître les risques de dyskinésie tardive lors de la prise d'atypiques, car la dyskinésie tardive peut prendre plusieurs décennies à se développer et les antipsychotiques atypiques ne sont pas assez vieux pour avoir été testés sur une période suffisamment longue pour déterminer tous les longs -les risques à terme. Une hypothèse expliquant pourquoi les atypiques ont un risque plus faible de dyskinésie tardive est qu'ils sont beaucoup moins liposolubles que les antipsychotiques typiques et parce qu'ils sont facilement libérés du récepteur D2 et du tissu cérébral. Les antipsychotiques typiques restent attachés aux récepteurs D2 et s'accumulent dans le tissu cérébral, ce qui peut conduire à la DT.

Les antipsychotiques typiques et atypiques peuvent provoquer une dyskinésie tardive. Selon une étude, les taux sont plus faibles avec les atypiques à 3,9% par an par rapport aux typiques à 5,5% par an.

Métabolisme

Récemment, les problèmes métaboliques ont été une grave préoccupation pour les cliniciens, les patients et la FDA. En 2003, la Food and Drug Administration (FDA) a demandé à tous les fabricants d'antipsychotiques atypiques de modifier leur étiquetage pour inclure un avertissement sur les risques d' hyperglycémie et de diabète avec les antipsychotiques atypiques. Il faut également souligner que bien que tous les atypiques doivent porter l'avertissement sur leur étiquette, certaines preuves montrent que les atypiques ne sont pas égaux dans leurs effets sur le poids et la sensibilité à l'insuline . Le consensus général est que la clozapine et l'olanzapine sont associées aux effets les plus importants sur la prise de poids et une diminution de la sensibilité à l'insuline, suivies de la rispéridone et de la quétiapine. On pense que la ziprasidone et l'aripiprazole ont les effets les plus faibles sur le poids et la résistance à l'insuline , mais l'expérience clinique avec ces agents plus récents n'est pas aussi développée que celle avec les agents plus anciens. Le mécanisme de ces effets indésirables n'est pas complètement compris, mais on pense qu'il résulte d'une interaction complexe entre un certain nombre d'actions pharmacologiques de ces médicaments. On pense que leurs effets sur le poids découlent principalement de leurs actions sur les récepteurs H 1 et 5-HT 2C , tandis que leurs effets sur la sensibilité à l'insuline seraient le résultat d'une combinaison de leurs effets sur le poids corporel (car l'augmentation de la masse corporelle est connus pour être un facteur de risque de résistance à l'insuline) et leurs effets antagonistes sur le récepteur M 3 . Cependant, certains des agents les plus récents, tels que la rispéridone et son métabolite, la palipéridone, la ziprasidone, la lurasidone, l'aripiprazole, l'asénapine et l'ilopéridone, ont des effets cliniquement insignifiants sur le récepteur M 3 et semblent comporter un risque plus faible de résistance à l'insuline. Alors que la clozapine, l'olanzapine et la quétiapine (indirectement via son métabolite actif, la norquétiapine) s'opposent toutes au récepteur M 3 à des concentrations thérapeutiquement pertinentes.

Des données récentes suggèrent un rôle de l' α 1 adrénergique et 5-HT 2A récepteur dans les effets métaboliques des antipsychotiques atypiques. Le 5-HT 2A récepteur , cependant, on croit aussi jouer un rôle crucial dans les avantages thérapeutiques des antipsychotiques atypiques sur leurs prédécesseurs, les neuroleptiques typiques.

Une étude menée par Sernyak et ses collègues a révélé que la prévalence du diabète dans les traitements antipsychotiques atypiques était statistiquement significativement plus élevée que celle du traitement conventionnel. Les auteurs de cette étude suggèrent qu'il s'agit d'une relation causale entre Kabinoff et al. suggèrent que les résultats suggèrent seulement une association temporelle. Kabinoff et al. suggèrent qu'il n'y a pas suffisamment de données provenant d'études à grande échelle pour démontrer une différence cohérente ou significative dans le risque de résistance à l'insuline pendant le traitement avec divers antipsychotiques atypiques.

Tableau comparatif des effets indésirables

Comparaison des effets secondaires des antipsychotiques atypiques
Nom générique Gain de poids Effets métaboliques EPS
Prolactine élevée		 Sédation Hypotension / Orthostase Allongement de l' intervalle QTc Effets anti-ACh Autres effets indésirables
Amisulpride + + + ++ - - +++ - Convulsions , idées suicidaires
Aripiprazole 0-10% 0-10% 10-20% - 10-20% 0-10% - - Convulsions (0,1-0,3%), anxiété , rhabdomyolyse , pancréatite (<0,1%), agranulocytose (<1%), leucopénie , neutropénie , idées suicidaires, angio - œdème (0,1-1 %)
Asénapine 0-10% 20% 0-10% 0-10% 10-20% 0-10% + - Réaction d'hypersensibilité immunitaire , œdème de Quincke, idées suicidaires
Blonansérine +/- - ++ + +/- - + +/-
Clozapine 20-30% 0-15% - - >30% 20-30% + +++ Convulsions (3-5 %), agranulocytose (1,3 %), leucopénie, pneumonie , arrêt respiratoire , glaucome à angle fermé , éosinophilie (1 %), thrombocytopénie , syndrome de Stevens-Johnson , myocardite , érythème polymorphe et péristaltisme anormal
Ilopéridone 0-10% 0-10% 0-10% - 10-20% 0-10% ++ - Idées suicidaires (0,4-1,1 %), syncope (0,4 %)
Lurasidone - - >30% - 20-30% - + + Agranulocytose, convulsions (< 1 %), élévation de la créatinine sérique (2 à 4 %)
Melperone + + +/- - + / ++ + / ++ ++ - Agranulocytose , neutropénie et leucopénie
Olanzapine 20-30% 0-15% 20-30% 20-30% >30% 0-10% + + Pancréatite hémorragique aiguë , réaction d'hypersensibilité immunitaire, convulsions (0,9%), état de mal épileptique , idées suicidaires (0,1-1 %)
Palipéridone 0-10% - 10-20% >30% 20-30% 0-10% +/- (7%) - Agranulocytose, leucopénie, priapisme , dysphagie , hyperprolactinémie , dysfonction sexuelle
Pérospirone ? ? >30% + + + ? - Insomnie dans jusqu'à 23 %, syndrome malin des neuroleptiques avec élévation des CPK
Quétiapine 20-30% 0-15% 10-20% - >30% 0-10% ++ + Agranulocytose, leucopénie, neutropénie (0,3%), anaphylaxie, convulsions (0,05-0,5%), priapisme , dyskinésie tardive (0,1-5%), idées suicidaires, pancréatite, syncope (0,3-1 %)
Rémoxipride +/- - - - - +/- ? - Il existe un risque d' anémie aplasique qui a conduit à son retrait du marché.
Rispéridone 10-20% 0-10% 20-30% >30% >30% 0-10% + - Syncope (1 %), pancréatite, hypothermie, agranulocytose, leucopénie, neutropénie, thrombocytopénie, hyperprolactinémie , dysfonction sexuelle , purpura thrombotique thrombocytopénique , accident vasculaire cérébral (< 5 %), dyskinésie tardive (< 5 %), priapisme, syndrome malin des neuroleptiques (< 1%), gynécomastie , galactorrhée
Sertindole ++ +/- - ++ - +++ +++ - -
Sulpiride + + + +++ - +++ + - Jaunisse
Ziprasidone 0-10% 0-10% 0-10% - 20-30% 0-10% ++ - Syncope (0,6%), dysphagie (0,1-2%), aplasie médullaire, convulsions (0,4%), priapisme

Arrêt

Le British National Formulary recommande un retrait progressif lors de l'arrêt des antipsychotiques pour éviter un syndrome de sevrage aigu ou une rechute rapide. Les symptômes de sevrage comprennent généralement des nausées, des vomissements et une perte d'appétit. D'autres symptômes peuvent inclure l'agitation, une transpiration accrue et des troubles du sommeil. Moins fréquemment, il peut y avoir une sensation de rotation du monde, un engourdissement ou des douleurs musculaires. Les symptômes disparaissent généralement après une courte période de temps.

Il existe des preuves provisoires que l'arrêt des antipsychotiques peut entraîner une psychose. Cela peut également entraîner une réapparition de la maladie qui est traitée. Rarement, une dyskinésie tardive peut survenir à l'arrêt du médicament.

Pharmacologie

Pharmacodynamique

Les antipsychotiques atypiques s'intègrent aux récepteurs de la sérotonine (5-HT), de la noradrénaline (α, ) et de la dopamine (D) afin de traiter efficacement la schizophrénie.

Récepteur D 2 : L'activité dopaminergique hyperactive sur les récepteurs D 2 de la voie mésolimbique est responsable des symptômes positifs de la schizophrénie (hallucinations, délires, paranoïa). Après avoir pris un antipsychotique, l' antagonisme de D 2 récepteurs se produit tout au long de la totalité du cerveau, conduisant à un certain nombre d'effets secondaires délétères de D 2 antagonisme du récepteur à travers l'ensemble du système de la voie de la dopamine. Malheureusement, il n'est pas possible d'affecter les récepteurs D 2 uniquement dans la voie mésolimbique. Heureusement, l' antagonisme des récepteurs 5-HT 2A inverse ces effets secondaires dans une certaine mesure. La réduction de l' activité dopaminergique D 2 dans la voie mésolimbique entraîne également un effet anhédonique, réduisant le plaisir, la motivation et l'importance de l'expérience de vie. Dans la voie mésocorticale vers le DLPFC et le VMPFC , l'activité endogène de la dopamine du récepteur D 2 est parfois faible dans la schizophrénie, ce qui entraîne des symptômes cognitifs, affectifs et, en général, négatifs de la schizophrénie. D 2 antagonisme des récepteurs ici complique encore ces problèmes. Dans la voie nigrostriée, l' antagonisme des récepteurs D 2 entraîne des symptômes extrapyramidaux . Si cet antagonisme persiste suffisamment longtemps, les symptômes de l'EPS peuvent devenir permanents, même si l'utilisation des antipsychotiques est interrompue. Dans la voie tubéro-infundibulaire, l' antagonisme des récepteurs D 2 entraîne une élévation de la prolactine. Si les taux de prolactine deviennent suffisamment élevés, une hyperprolactinémie peut survenir, entraînant un dysfonctionnement sexuel, une prise de poids, une déminéralisation plus rapide des os et éventuellement une galactorrhée et une aménorrhée .

Récepteur 5-HT 2A : Lorsque la sérotonine est libérée sur les récepteurs postsynaptiques 5-HT 2A , le neurone dopaminergique est inhibé, agissant ainsi comme un frein à la libération de dopamine. Ce frein est perturbé par l'action d'un antagoniste 5-HT 2A , qui désinhibe le neurone dopaminergique, stimulant la libération de dopamine. Le résultat de ceci est de la dopamine qui est en concurrence avec D antipsychotique 2 une action antagoniste à D 2 récepteurs, ce qui réduit la liaison antagoniste là et en éliminant ou en abaissant D 2 effets antagonistes dans plusieurs voies du système de la dopamine. Dans la voie nigrostratiale, il réduit l'EPS. Dans la voie tubéro-infundibulaire, il réduit ou élimine l'élévation de la prolactine. La libération de dopamine dans la voie mésolimbique à partir de l' antagonisme 5-HT 2A ne semble pas être aussi robuste que dans les autres voies du système dopaminergique, expliquant ainsi pourquoi les antipsychotiques atypiques conservent encore une partie de leur efficacité contre les symptômes positifs de la schizophrénie par leur D 2 antagonisme. Lorsque des particules d'agent antagoniste 5-HT 2A occupent les récepteurs 5-HT 2A dans la voie mésocorticale et dans le cortex préfrontal, les symptômes négatifs de la schizophrénie, les symptômes affectifs et les déficits et anomalies cognitifs sont traités et réduits. De plus, l' antagonisme des récepteurs 5-HT 2A bloque l'excitation sérotoninergique des cellules pyramidales corticales, réduisant la libération de glutamate, qui à son tour abaisse l' activité des récepteurs dopaminergiques D 2 hyperactifs dans la voie mésolimbique, réduisant ou éliminant les symptômes positifs de la schizophrénie.

Certains effets de l' activation des récepteurs 5-HT 1A comprennent une diminution du comportement/des idées agressifs, une sociabilité accrue et une diminution de l'anxiété et de la dépression. L' activation 5-HT 2C bloque la dopamine et inhibe la libération de noradrénaline. Le blocage du récepteur 5-HT 2C augmente la sérotonine, libérant de la noradrénaline et de la dopamine dans le cerveau. Mais la recapture neuronale de la noradrénaline est fortement limitée par certains antipsychotiques, par exemple la ziprasidone. Une augmentation de la noradrénaline peut entraîner une augmentation des taux de glucose, c'est-à-dire des taux de sucre dans le sang. L'augmentation du taux de sucre dans le sang par l'augmentation de la noradrénaline provoque la faim chez de nombreux humains, c'est pourquoi un gain de poids se produit avec certains antipsychotiques si la noradrénaline n'est pas inhibée. L'inhibition de la noradrénaline stabilise l'humeur chez l'homme. Les antagonistes des récepteurs 5-HT 6 améliorent la cognition, l'apprentissage et la mémoire. Le récepteur 5-HT 7 est très puissant pour atténuer les troubles bipolaires et produit également un effet antidépresseur. Les antipsychotiques asénapine, lurasidone, rispéridone et aripiprazole sont très puissants au niveau du récepteur 5-HT 7 . L'affinité antagoniste pour le récepteur H 1 a également un effet antidépresseur. L' antagonisme H 1 bloque la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline. Il a été observé que les patients présentant des taux d'histamine accrus présentaient des taux de sérotonine plus faibles. Cependant, le récepteur H 1 est lié à la prise de poids. Avoir un agonisme partiel au niveau du récepteur 5-HT 1A peut entraîner une absence de gain de poids chez un antipsychotique. Ceci est très pertinent pour la ziprasidone, mais cela crée un risque d'allongement de l'intervalle QTc. D'autre part, le blocage du récepteur 5-HT 3 supprime le risque d'un intervalle QTc prolongé, mais crée alors un risque plus important de prise de poids. La relation avec le récepteur 5-HT 3 augmente l'absorption calorique et le glucose, ce qui est observé dans la clozapine et l'olanzapine. D'autres moyens de résolution de la dopamine sont d'avoir un agonisme au niveau du récepteur D 2 et du récepteur 5-HT 1A , ce qui normalise le niveau de dopamine dans le cerveau. Cela se produit avec l'halopéridol et l'aripiprazole.

Qu'il s'agisse de l'effet anhédonique, de perte de plaisir et de motivation résultant d'une insuffisance de dopamine ou du blocage des récepteurs D 2 de la voie mésolimbique, qui est en partie médié par les antipsychotiques (et malgré la libération de dopamine dans la voie mésocorticale à partir de l' antagonisme 5-HT 2A , qui est observé dans les antipsychotiques atypiques), ou l'effet positif de l'humeur, de la stabilisation de l'humeur et de l'amélioration cognitive résultant de l'activité sérotoninergique des antipsychotiques atypiques est plus important pour la qualité de vie globale effet d'un antipsychotique atypique est une question qui est variable entre l'expérience individuelle et l'atypique antipsychotique(s) utilisé(s).

termes

Inhibition. Désinhibition : Le processus inverse de l'inhibition, l'activation d'une fonction biologique. Libération : provoque la décharge des neurotransmetteurs appropriés dans des vésicules dans la synapse où ils tentent de se lier et d'activer un récepteur. Régulation à la baisse et régulation à la hausse .

Profil de liaison

Remarque : Sauf indication contraire, les médicaments ci-dessous servent d'antagonistes/agonistes inverses au niveau des récepteurs énumérés.

Nom générique D 1 D 2 D 3 J 4 5-HT 1A 5-HT 1B 5-HT 2A 5-HT 2C 5-HT 6 5-HT 7 α 1 α 2 M 1 M 3 H 1
Amisulpride - ++++ ++++ - - - - - - ++/+ - +/- - - -
Aripiprazole + ++++ (AP) +++ (AP) + (PA) +++ (AP) + +++ ++ (AP) + +++ (AP) ++/+ + - - ++/+
Asénapine +++ +++ ++++ +++ +++ (AP) +++ ++++ ++++ ++++ ++++ +++ +++ - - +++
Blonansérine - ++++ ++++ + - ? +++ + + +/- + (RC) + (RC) + ? -
Cariprazine ++++ (AP) +++++ (AP) ++++ (AP) +++ ++ ++ ++ - - +++
Clozapine ++ ++ ++ +++ ++ (AP) ++/+ ++++ ++++ +++ +++ ++++ +++ ++++ +++ ++++
Ilopéridone + +++ +++ ++ + (PA) + +++ + ++ + ++++ +++/++ - - +++
Lurasidone + ++++ ++ ++ +++ (AP) ? ++++ +/- ? ++++ - +++/++ - - -
Melperone ? ++ ++++ ++ + (PA) ? ++ + - ++ ++ ++ - - ++
Olanzapine +++ +++ +++ +++ + (PA) ++ ++++ +++ +++ ++ ++ ++ ++++ ++++ ++++
Palipéridone ++ +++ +++ ++ + (PA) +++/++ ++++ + - +++/+++ +++ +++ - - +++/++
Quétiapine + ++/+ ++/+ + +/+ (PA) + + + ++ +++/++ ++++ +++/++ ++ +++ ++++
Rispéridone + +++ ++ +++ + (PA) ++ ++++ ++ - +++/++ +++/++ ++ - - ++
Sertindole ? +++ +++ +++ +/+ (PA) ++ ++++ ++++ +++ ++ +++/+++ + - - ++/+
Sulpiride ? ++++ ++++ +++ - - - - - - - - - - -
Ziprasidone +++/++ +++ +++ +++/++ +++ (AP) +++ (AP) ++++ +++(AP) ++ +++ +++/++ ++ - - ++
Zotépine +++/++ +++ +++/+++ +++ ++ (AP) +++ ++++ ++++ (RC) ++++ +++/+++ +++ +++/++ ++ (RC) ++ (RC) ++++

Légende:

Aucune affinité ou aucune donnée
- Cliniquement insignifiant
+ Meugler
++ Modérer
+++ Haute
++++ Très haut
+++++ Exceptionnellement élevé
Pennsylvanie Agoniste partiel
RC Récepteur de rat cloné

Pharmacocinétique

Les antipsychotiques atypiques sont le plus souvent administrés par voie orale. Des antipsychotiques peuvent également être injectés, mais cette méthode n'est pas aussi courante. Ils sont liposolubles, sont facilement absorbés par le tube digestif et peuvent facilement traverser la barrière hémato-encéphalique et les barrières placentaires. Une fois dans le cerveau, les antipsychotiques agissent au niveau de la synapse en se liant au récepteur. Les antipsychotiques sont complètement métabolisés dans l'organisme et les métabolites sont excrétés dans l'urine. Ces médicaments ont des demi-vies relativement longues. Chaque médicament a une demi-vie différente, mais l'occupation du récepteur D2 diminue en 24 heures avec les antipsychotiques atypiques, alors qu'elle dure plus de 24 heures pour les antipsychotiques typiques. Cela peut expliquer pourquoi la rechute dans la psychose se produit plus rapidement avec les antipsychotiques atypiques qu'avec les antipsychotiques typiques, car le médicament est excrété plus rapidement et n'agit plus dans le cerveau. La dépendance physique à ces médicaments est très rare. Cependant, si le médicament est interrompu brutalement, des symptômes psychotiques, des troubles du mouvement et des troubles du sommeil peuvent être observés. Il est possible que le sevrage soit rarement observé car les AAP sont stockés dans les tissus adipeux et libérés lentement.

Pharmacocinétique des antipsychotiques injectables à longue durée d'action
Des médicaments Marque Classer Véhicule Dosage T max t 1/2 simple t 1/2 multiple logP c Réf
Aripiprazole lauroxil Aristada Atypique L'eau un 441 à 1064 mg/4 à 8 semaines 24-35 jours ? 54-57 jours 7,9 à 10,0
Aripiprazole monohydraté Abilify Maintena Atypique L'eau un 300-400 mg/4 semaines 7 jours ? 30 à 47 jours 4,9–5,2
Décanoate de brompéridol Décanos impromen Typique huile de sésame 40-300 mg/4 semaines 3-9 jours ? 21-25 jours 7.9
décanoate de clopentixol Dépôt de Sordinol Typique Viscoléo b 50 à 600 mg/1 à 4 semaines 4 à 7 jours ? 19 jours 9.0
décanoate de flupentixol Depixol Typique Viscoléo b 10 à 200 mg/2 à 4 semaines 4 à 10 jours 8 jours 17 jours 7.2–9.2
décanoate de fluphénazine Décanoate de prolixine Typique huile de sésame 12,5 à 100 mg/2 à 5 semaines 1-2 jours 1 à 10 jours 14-100 jours 7.2–9.0
Énanthate de fluphénazine Énanthate de prolixine Typique huile de sésame 12,5 à 100 mg/1 à 4 semaines 2-3 jours 4 jours ? 6.4–7.4
Fluspirilène Imap, Rédeptine Typique L'eau un 2 à 12 mg/1 semaine 1 à 8 jours 7 jours ? 5.2–5.8
Décanoate d'halopéridol Décanoate d'haldol Typique huile de sésame 20 à 400 mg/2 à 4 semaines 3-9 jours 18–21 jours 7,2–7,9
pamoate d'olanzapine Zyprexa Relprevv Atypique L'eau un 150 à 405 mg/2 à 4 semaines 7 jours ? 30 jours –
Décanoate d'oxyprothépine Méclopine Typique ? ? ? ? ? 8.5–8.7
Palmitate de palipéridone Invega Sustenna Atypique L'eau un 39-819 mg/4-12 semaines 13-33 jours 25-139 jours ? 8.1–10.1
décanoate de perphénazine Trilafon Dekanoat Typique huile de sésame 50 à 200 mg/2 à 4 semaines ? ? 27 jours 8,9
Énanthate de perphénazine Trilafon Énanthate Typique huile de sésame 25-200 mg/2 semaines 2-3 jours ? 4 à 7 jours 6,4–7,2
Palmitate de pipotiazine Piportil Longum Typique Viscoléo b 25-400 mg/4 semaines 9-10 jours ? 14–21 jours 8.5–11.6
Undécylénate de pipotiazine Piportil Moyen Typique huile de sésame 100-200 mg/2 semaines ? ? ? 8.4
Rispéridone Risperdal Consta Atypique Microsphères 12,5–75 mg/2 semaines 21 jours ? 3–6 jours –
Acétate de zuclopentixol Clopixol Acuphase Typique Viscoléo b 50–200 mg/1–3 jours 1-2 jours 1-2 jours 4,7–4,9
décanoate de zuclopentixol Dépôt de Clopixol Typique Viscoléo b 50 à 800 mg/2 à 4 semaines 4-9 jours ? 11–21 jours 7,5–9,0
Remarque : le tout par injection intramusculaire . Notes : a = Suspension aqueuse microcristalline ou nanocristalline . b = Huile végétale à faible viscosité (en particulier l' huile de noix de coco fractionnée avec des triglycérides à chaîne moyenne ). c = Prédit, de PubChem et DrugBank . Sources : Principales : Voir modèle.

Histoire

Le premier tranquillisant ou médicament antipsychotique majeur, la chlorpromazine (Thorazine), un antipsychotique typique, a été découvert en 1951 et introduit dans la pratique clinique peu de temps après. La clozapine (Clozaril), un antipsychotique atypique, est tombée en disgrâce en raison de préoccupations concernant l' agranulocytose d'origine médicamenteuse . Après des recherches indiquant son efficacité dans la schizophrénie résistante au traitement et le développement d'un système de surveillance des événements indésirables, la clozapine est réapparue comme un antipsychotique viable. Selon Barker (2003), les trois médicaments atypiques les plus acceptés sont la clozapine, la rispéridone et l'olanzapine. Cependant, il poursuit en expliquant que la clozapine est généralement le dernier recours lorsque d'autres médicaments échouent. La clozapine peut provoquer une agranulocytose (une diminution du nombre de globules blancs), nécessitant une surveillance sanguine du patient. Malgré l'efficacité de la clozapine pour la schizophrénie résistante au traitement, des agents ayant un profil d'effets secondaires plus favorable ont été recherchés pour une utilisation généralisée. Au cours des années 1990, l' olanzapine , la rispéridone et la quétiapine ont été introduites, suivies de la ziprasidone et de l' aripiprazole au début des années 2000. La palipéridone antipsychotique atypique a été approuvée par la FDA fin 2006.

Les antipsychotiques atypiques ont trouvé la faveur des cliniciens et sont maintenant considérés comme des traitements de première intention de la schizophrénie et remplacent progressivement les antipsychotiques typiques . Dans le passé, la plupart des chercheurs ont convenu que les caractéristiques déterminantes des antipsychotiques atypiques sont la diminution de l'incidence des effets secondaires extrapyramidaux (EPS) et l'absence d'élévation soutenue de la prolactine.

La terminologie peut encore être imprécise. La définition de "l'atypie" était basée sur l'absence d'effets secondaires extrapyramidaux, mais il est maintenant clair que les antipsychotiques atypiques peuvent toujours induire ces effets (bien qu'à un degré moindre que les antipsychotiques typiques). La littérature récente se concentre davantage sur des actions pharmacologiques spécifiques et moins sur la catégorisation d'un agent comme "typique" ou "atypique". Il n'y a pas de ligne de démarcation claire entre les antipsychotiques typiques et atypiques donc la catégorisation basée sur l'action est difficile.

Des recherches plus récentes remettent en question la notion selon laquelle les antipsychotiques de deuxième génération sont supérieurs aux antipsychotiques typiques de première génération. En utilisant un certain nombre de paramètres pour évaluer la qualité de vie, les chercheurs de l' Université de Manchester ont découvert que les antipsychotiques typiques n'étaient pas pires que les antipsychotiques atypiques. La recherche a été financée par le National Health Service (NHS) du Royaume-Uni. Étant donné que chaque médicament (qu'il s'agisse de première ou de deuxième génération) a son propre profil d'effets souhaitables et indésirables, un neuropsychopharmacologue peut recommander l'un des antipsychotiques les plus anciens (« typiques » ou de première génération) ou les plus récents (« atypiques » ou de deuxième génération) seuls ou en combinaison avec d'autres médicaments, en fonction du profil des symptômes, du schéma de réponse et des antécédents d'effets indésirables du patient.

Société et culture

Entre mai 2007 et avril 2008, 5,5 millions d'Américains ont rempli au moins une ordonnance pour un antipsychotique atypique. Chez les patients de moins de 65 ans, 71 % des patients se sont vu prescrire un antipsychotique atypique pour traiter la schizophrénie ou le trouble bipolaire, ce chiffre tombant à 38 % chez les patients de 65 ans ou plus.

Statut réglementaire

Remarques


Stahl : AP expliqué 1

Les références

Lectures complémentaires

Lien externe