Cycloaddition azide-alcyne Huisgen - Azide-alkyne Huisgen cycloaddition

La cycloaddition azoture-alcyne Huisgen est une cycloaddition 1,3-dipolaire entre un azoture et un alcyne terminal ou interne pour donner un 1,2,3-triazole . Rolf Huisgen a été le premier à comprendre l'étendue de cette réaction organique . Le chimiste américain Karl Barry Sharpless a qualifié cette cycloaddition de « la crème de la crème » de la chimie du clic et de « premier exemple de réaction au clic ».

Cycloaddition thermique 1,3-dipolaire Huisgen.

Dans la réaction ci-dessus, l'azoture 2 réagit parfaitement avec l'alcyne 1 pour donner le triazole produit sous forme d'un mélange d'adduit 1,4 ( 3a ) et d'adduit 1,5 ( 3b ) à 98°C en 18 heures.

Le 1,3-cycloaddition standard entre un azoture 1,3-dipôle et un alcène en tant que dipolarophile a été largement ignoré en raison du manque de réactivité en raison des oléfines pauvres en électrons et des réactions secondaires d'élimination. Un certain succès a été trouvé avec des cycloadditions non catalysées par des métaux, telles que les réactions utilisant des dipolarophiles qui sont des oléfines ou des alcynes pauvres en électrons.

Bien que les azotures ne soient pas le 1,3-dipôle le plus réactif disponible pour la réaction, ils sont préférés pour leur manque relatif de réactions secondaires et de stabilité dans des conditions de synthèse typiques.

Catalyse au cuivre

Une variante notable de la cycloaddition 1,3-dipolaire de Huisgen est la variante catalysée par le cuivre (I), qui n'est plus une véritable cycloaddition concertée, dans laquelle les azotures organiques et les alcynes terminaux sont réunis pour donner des 1,4-régioisomères de 1,2,3 -triazoles comme produits uniques (substitution aux positions 1' et 4' comme indiqué ci-dessus). La variante catalysée par le cuivre (I) a été signalée pour la première fois en 2002 dans des publications indépendantes de Morten Meldal au laboratoire Carlsberg au Danemark et de Valery Fokin et K. Barry Sharpless au Scripps Research Institute . Alors que la variante catalysée par le cuivre (I) donne naissance à un triazole à partir d'un alcyne terminal et d'un azoture, formellement, il ne s'agit pas d'une cycloaddition 1,3-dipolaire et ne doit donc pas être appelée cycloaddition de Huisgen. Cette réaction est mieux appelée la cycloaddition azide-alcyne catalysée par le cuivre (I) (CuAAC).

Alors que la réaction peut être effectuée en utilisant des sources commerciales de cuivre(I) telles que le bromure ou l'iodure cuivreux, la réaction fonctionne beaucoup mieux en utilisant un mélange de cuivre(II) (par exemple le sulfate de cuivre(II)) et un agent réducteur (par exemple l'ascorbate de sodium ) pour produire du Cu(I) in situ. Comme Cu(I) est instable dans les solvants aqueux, les ligands stabilisants sont efficaces pour améliorer le résultat de la réaction, en particulier si la tris(benzyltriazolylméthyl)amine (TBTA) est utilisée. La réaction peut être exécutée dans une variété de solvants, et des mélanges d'eau et d' une variété de (partiellement) des solvants organiques miscibles comprenant des alcools, DMSO, DMF, t BuOH et de l' acétone. En raison de la puissante capacité de coordination des nitriles vis-à-vis du Cu(I), il est préférable d'éviter l'acétonitrile comme solvant. Les réactifs de départ n'ont pas besoin d'être complètement solubles pour que la réaction réussisse. Dans de nombreux cas, le produit peut simplement être filtré de la solution comme seule étape de purification requise.

Les NH-1,2,3-triazoles sont également préparés à partir d'alcynes dans une séquence appelée cascade de Banert .

L'utilité de la réaction de clic catalysée par Cu(I) a également été démontrée dans la réaction de polymérisation d'un bis-azide et d'un bis-alcyne avec du cuivre(I) et du TBTA en un polymère conjugué à base de fluorène . Le degré de polymérisation dépasse facilement 50. Avec une molécule d'arrêt telle que l' azoture de phényle , des groupes terminaux phényle bien définis sont obtenus.

La cycloaddition azoture-alcyne médiée par le cuivre est largement utilisée dans les sciences des matériaux et des surfaces. La plupart des variations dans le couplage des polymères avec d'autres polymères ou petites molécules ont été explorées. Les inconvénients actuels sont que l'alcyne terminal semble participer aux polymérisations radicalaires . Cela nécessite une protection de l'alcyne terminal avec un groupe protecteur triméthylsilyle et une déprotection ultérieure une fois la réaction radicalaire terminée. De même, l'utilisation de solvants organiques, de cuivre (I) et d'atmosphères inertes pour effectuer la cycloaddition avec de nombreux polymères rend l'étiquette « clic » inappropriée pour de telles réactions. Un protocole aqueux pour effectuer la cycloaddition avec des polymères à radicaux libres est hautement souhaitable.

La réaction de clic CuAAC couple également efficacement le polystyrène et l'albumine de sérum bovin (BSA). Le résultat est un biohybride amphiphile . BSA contient un groupe thiol à Cys -34 qui est fonctionnalisé avec un groupe alcyne . Dans l'eau, les micelles biohybrides d'un diamètre de 30 à 70 nanomètres forment des agrégats.

Catalyseurs au cuivre

L'utilisation d'un catalyseur Cu dans l'eau était une amélioration par rapport à la même réaction popularisée pour la première fois par Rolf Huisgen dans les années 1970, qu'il a exécutée à des températures élevées. La réaction traditionnelle est lente et nécessite donc des températures élevées. Cependant, les azotures et les alcynes sont tous deux stables cinétiquement.

Comme mentionné ci-dessus, les réactions de clic catalysées par le cuivre fonctionnent essentiellement sur les alcynes terminaux. Les espèces Cu subissent une réaction d'insertion de métal dans les alcynes terminaux. Les espèces Cu(I) peuvent soit être introduites sous forme de complexes préformés, soit être autrement générées dans le pot de réaction lui-même par l'une des manières suivantes :

• Un composé Cu ²⁺ est ajouté à la réaction en présence d'un agent réducteur (par exemple l'ascorbate de sodium ) qui réduit le Cu de l'état d'oxydation (+2) à (+1). L'avantage de générer l'espèce Cu(I) de cette manière est qu'elle élimine le besoin d'une base dans la réaction. La présence d'agent réducteur compense également l'oxygène qui aurait pu pénétrer dans le système. L'oxygène oxyde le Cu(I) en Cu(II), ce qui entrave la réaction et entraîne de faibles rendements. L'un des composés de Cu les plus couramment utilisés est le CuSO ₄ .
• Oxydation du métal Cu(0)
• Les halogénures de cuivre peuvent être utilisés lorsque la solubilité est un problème. Cependant, les sels d'iodure et de bromure de Cu nécessitent soit la présence d'amines, soit des températures plus élevées.

Les solvants couramment utilisés sont les solvants aprotiques polaires tels que le THF , le DMSO , l' acétonitrile , le DMF ainsi que les solvants aprotiques non polaires tels que le toluène . Des solvants purs ou un mélange de solvants peuvent être utilisés.

DIPEA (N,N-Diisopropyléthylamine) et Et ₃ N ( triéthylamine ) sont des bases couramment utilisées.

Mécanisme

Un mécanisme pour la réaction a été suggéré sur la base des calculs de la théorie fonctionnelle de la densité . Le cuivre est un métal de transition de 1er rang . Il a la configuration électronique [Ar] 3d ¹⁰ 4s ¹ . L'espèce de cuivre (I) générée in situ forme un complexe pi avec la triple liaison d'un alcyne terminal. En présence d'une base, l'hydrogène terminal, étant le plus acide, est d'abord déprotoné pour donner un intermédiaire acétylure de Cu . Des études ont montré que la réaction est du second ordre par rapport à Cu. Il a été suggéré que l'état de transition implique deux atomes de cuivre. Un atome de cuivre est lié à l'acétylure tandis que l'autre atome de Cu sert à activer l'azoture. Le centre métallique se coordonne avec les électrons sur l'atome d'azote. L'azoture et l'acétylure ne sont pas coordonnés au même atome de Cu dans ce cas. Les ligands employés sont labiles et faiblement coordinants. L'azoture déplace un ligand pour générer un complexe cuivre-azoture-acétylure. À ce stade, la cyclisation a lieu. Ceci est suivi par la protonation ; la source de proton étant l'hydrogène qui a été extrait de l'acétylène terminal par la base. Le produit est formé par dissociation et le complexe catalyseur-ligand est régénéré pour d'autres cycles de réaction.

La réaction est assistée par le cuivre qui, lorsqu'il est coordonné avec l'acétylure, abaisse le pKa de l'alcyne CH jusqu'à 9,8 unités. Ainsi, dans certaines conditions, la réaction peut être effectuée même en l'absence de base.

Dans la réaction non catalysée, l'alcyne reste un faible électrophile. Ainsi, des barrières énergétiques élevées conduisent à des vitesses de réaction lentes.

Aide au ligand

Les ligands employés sont généralement labiles, c'est-à-dire qu'ils peuvent être déplacés facilement. Bien que le ligand ne joue aucun rôle direct dans la réaction, la présence d'un ligand a ses avantages. Le ligand protège l'ion Cu des interactions conduisant à la dégradation et à la formation de produits secondaires et empêche également l'oxydation de l'espèce Cu(I) en Cu(II). De plus, le ligand fonctionne comme un accepteur de protons, éliminant ainsi le besoin d'une base.

Catalyse au ruthénium

Le ruthénium catalysée 1,3-dipolaire azide-alkyne cycloaddition ( RuAAC ) donne le 1,5-triazole. Contrairement à CuAAC dans lequel seuls les alcynes terminaux ont réagi, dans RuAAC, les alcynes terminaux et internes peuvent participer à la réaction. Ceci suggère que les acétylures de ruthénium ne sont pas impliqués dans le cycle catalytique .

Le mécanisme proposé suggère que dans la première étape, les ligands spectateurs subissent une réaction de déplacement pour produire un complexe activé qui est converti, par couplage oxydatif d'un alcyne et d'un azoture en métallocyle contenant du ruthénium (Ruthénacycle). La nouvelle liaison CN est formée entre le carbone plus électronégatif et moins exigeant stériquement de l'alcyne et l'azote terminal de l'azoture. L'intermédiaire de métallacycle subit ensuite une élimination réductrice libérant le produit de triazole aromatique et régénérant le catalyseur ou le complexe activé pour d'autres cycles de réaction.

Cp ^* RuCl(PPh ₃ ) ₂ , Cp ^* Ru(COD) et Cp ^* [RuCl ₄ ] sont des catalyseurs au ruthénium couramment utilisés. Des catalyseurs contenant un groupe cyclopentadiényle (Cp) sont également utilisés. Cependant, de meilleurs résultats sont observés avec la version pentaméthylcyclopentadiényl(Cp ^* ). Cela peut être dû au groupe Cp ^* stériquement exigeant qui facilite le déplacement des ligands spectateurs.

Catalyse à l'argent

Récemment, la découverte d'une réaction générale de cycloaddition azide-alcyne (Ag-AAC) catalysée par Ag(I) conduisant à des 1,4-triazoles a été rapportée. Les caractéristiques mécaniques sont similaires au mécanisme généralement accepté du procédé catalysé par le cuivre(I). Les sels d'argent(I) seuls ne sont pas suffisants pour favoriser la cycloaddition. Cependant, la source d'Ag(I) ligaturée s'est avérée exceptionnelle pour la réaction AgAAC. Curieusement, les acétylures d'argent préformés ne réagissent pas avec les azotures ; cependant, les acétylures d'argent réagissent avec les azotures sous catalyse avec le cuivre (I).

Les références