Baloxavir marboxil - Baloxavir marboxil
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| Donnée clinique | |
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| Appellations commerciales | Xofluza |
| Autres noms | BXM (S-033188), BXA (S-033447) |
| AHFS / Drugs.com | Monographie |
| MedlinePlus | a618062 |
| Données de licence | |
Catégorie grossesse |
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| Voies administratives |
Par la bouche |
| code ATC | |
| Statut légal | |
| Statut légal | |
| Identifiants | |
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| Numero CAS | |
| CID PubChem | |
| Banque de médicaments | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| Données chimiques et physiques | |
| Formule | C 27 H 23 F 2 N 3 O 7 S |
| Masse molaire | 571,55 g·mol -1 |
| Modèle 3D ( JSmol ) | |
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Baloxavir marboxil ( BXM ), vendu sous la marque Xofluza , est un médicament antiviral pour le traitement de la grippe A et la grippe B de la grippe. Il a été approuvé pour un usage médical au Japon et aux États-Unis en 2018, et se prend en une seule dose par voie orale . Il peut réduire la durée des symptômes de la grippe d'environ un jour, mais est sujet à la sélection de mutants résistants qui le rendent inefficace.
Le baloxavir marboxil a été développé en tant que stratégie de prodrogue , son métabolisme libérant l'agent actif, l' acide baloxavir (BXA). Le BXA fonctionne alors comme un inhibiteur d'enzyme , ciblant l' activité de l' endonucléase cap- dépendante du virus de la grippe , utilisé dans le « cap snatching » par le complexe polymérase du virus , un processus essentiel à son cycle de vie.
Les effets secondaires les plus courants du baloxavir marboxil sont la diarrhée, la bronchite, les nausées, la sinusite et les maux de tête.
La Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis considère qu'il s'agit d'un médicament de premier ordre .
Utilisations médicales
Le baloxavir marboxil est un médicament antigrippal, un antiviral , destiné aux personnes âgées de douze ans ou plus, qui présentent des symptômes de cette infection depuis moins de 48 heures. L'efficacité du baloxavir marboxil administré après 48 heures n'a pas été testée.
En octobre 2019, la FDA a approuvé une indication mise à jour pour le traitement de la grippe aiguë non compliquée chez les personnes de douze ans et plus à risque de complications grippales.
En novembre 2020, la FDA a approuvé une indication mise à jour pour inclure la prévention post-exposition de la grippe (grippe) pour les personnes de douze ans et plus après un contact avec une personne grippée.
Formulaires disponibles
Le baloxavir marboxil est disponible sous forme de comprimés et de granulés à mélanger dans l'eau.
La résistance
Chez 2,2 % des receveurs de baloxavir dans l'essai de phase II et chez environ 10 % des receveurs de baloxavir dans l'essai de phase III, la souche grippale infectante avait acquis une résistance au médicament, en raison de variantes de la protéine polymérase présentant des substitutions de l'isoleucine-38, spécifiquement, les mutations I38T, I38M ou I38F. Il y a une recherche continue et une préoccupation clinique sur la résistance apparaissant chez les patients, en réponse au traitement avec ce médicament.
Contre-indications
Le baloxavir marboxil ne doit pas être co-administré avec des produits laitiers, des boissons enrichies en calcium, des laxatifs, des antiacides ou des suppléments oraux contenant du calcium, du fer, du magnésium, du sélénium, de l'aluminium ou du zinc.
Effets secondaires
Les effets secondaires courants après l'administration d'une dose unique de baloxavir marboxil comprennent la diarrhée, la bronchite, le rhume, les maux de tête et les nausées. Des événements indésirables ont été signalés chez 21 % des personnes ayant reçu du baloxavir, 25 % de celles ayant reçu un placebo et 25 % de l'oseltamivir.
Mécanisme d'action
Le baloxavir marboxil est un agent thérapeutique contre la grippe, plus précisément un inhibiteur d'enzyme ciblant l' activité endonucléase cap- dépendante du virus de la grippe , l'une des activités du complexe viral polymérase. En particulier, il inhibe un processus connu sous le nom de cap snatching , par lequel le virus dérive des amorces courtes et coiffées des transcrits d'ARN de la cellule hôte, qu'il utilise ensuite pour la synthèse catalysée par polymérase de ses ARNm viraux nécessaires . Une sous-unité de polymérase se lie aux pré-ARNm de l'hôte au niveau de leurs capuchons 5', puis l' activité endonucléase de la polymérase catalyse son clivage « après 10 à 13 nucléotides ». En tant que tel, son mécanisme est distinct des inhibiteurs de la neuraminidase tels que l' oseltamivir et le zanamivir .
Chimie
Le baloxavir marboxil est un dérivé de pyridone substitué d'une famille polycyclique , dont la synthèse chimique a été rapportée de plusieurs manières par la société qui l'a découvert, Shionogi and Co. du Japon (ainsi que d'autres) ; les rapports Shionogi sont apparus à plusieurs reprises dans la littérature sur les brevets japonais entre 2016 et 2019, donnant un aperçu des voies de synthèse industrielles possibles qui pourraient être utilisées.
Le baloxavir marboxil (BXM) est une prodrogue dont l'agent actif, l'acide baloxavir (BXA) est libéré rapidement in vivo , car l'hydrolyse du BXM est catalysée par les arylacétamide désacétylases dans les cellules du sang, du foie et de la lumière de l'intestin grêle. Les numéros de composés pour BXM et BXA utilisés dans les publications de Shionogi et d'autres au cours de la découverte et du développement (avant l'attribution d'un nom adopté aux États-Unis (USAN)) étaient, respectivement, S-033188 et S-033447. Comme indiqué dans une revue de la littérature sur les brevets, la fraction ester d'acide carbonique (carbonate) du promédicament - illustrée dans le coin inférieur gauche de l'image ci-dessus - a été préparée au cours de la recherche de découverte et de développement à partir d'un stade tardif 2-hydroxy- Précurseur de la 4-pyridone par traitement au carbonate de chlorométhyle et de méthyle.
Approbation
BXM a été développé pour le marché par Shionogi Co., une japonaise pharmaceutique entreprise et Suisse -Basé Roche AG . Les noms sous lesquels BXM et BXA apparaissent dans les rapports de recherche de Shionogi sont respectivement S-033188 et S-033447.
Le ministère japonais de la Santé, du Travail et du Bien-être (JMHLW) et la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis ont approuvé le baloxavir marboxil sur la base des preuves de ses avantages et de ses effets secondaires provenant de deux essais cliniques chez des patients adultes et pédiatriques atteints de grippe non compliquée (essai 1, 1518T0821 et Essai 2, NCT02954354), impliquant 1119 patients. Les deux essais comprenaient des sites cliniques et des patients au Japon, l'essai 2 ajoutant des sites cliniques aux États-Unis.
En septembre 2018, dans le seul rapport d'un essai contrôlé randomisé de phase III, le baloxavir a réduit d'environ un jour la durée des symptômes de la grippe chez des patients ambulatoires par ailleurs en bonne santé par rapport à un groupe de traitement placebo, et comparable à ce qui a été observé pour un traitement à l' oseltamivir . grouper. Le premier jour après l'instauration du baloxavir dans son groupe de traitement, les charges virales ont diminué davantage que chez les patients des groupes oseltamivir ou placebo ; cependant, après cinq jours, l'effet sur la charge virale de la dose unique de baloxavir était impossible à distinguer de l'effet observé après le régime complet de 5 jours d'oseltamivir dans son groupe de traitement.
Le baloxavir marboxil a été approuvé à la vente au Japon en février 2018. En octobre 2018, la FDA l'a approuvé pour le traitement de la grippe aiguë non compliquée chez les personnes de douze ans et plus qui présentent des symptômes depuis moins de 48 heures. La demande de la FDA du baloxavir marboxil a fait l'objet d' un examen prioritaire aux États-Unis, et l'approbation de Xofluza a été accordée à Shionogi & Co., Ltd. en octobre 2018. Plus précisément, la FDA a approuvé l'utilisation du baloxavir marboxil pour les personnes à haut risque de développer complications liées à la grippe. En octobre 2019, la FDA a approuvé une indication mise à jour pour le traitement de la grippe aiguë non compliquée chez les personnes de douze ans et plus à risque de complications grippales. En novembre 2020, la FDA a approuvé une indication mise à jour pour inclure la prévention post-exposition de la grippe (grippe) pour les personnes de douze ans et plus après un contact avec une personne grippée.
Le baloxavir marboxil a été approuvé pour un usage médical en Australie en février 2020.
L'innocuité et l'efficacité du baloxavir marboxil, un médicament antiviral pris en une seule dose orale, ont été démontrées dans deux essais cliniques contrôlés randomisés portant sur 1 832 sujets où les participants ont été assignés à recevoir du baloxavir marboxil, un placebo ou un autre traitement antiviral contre la grippe dans les 48 heures. d'éprouver des symptômes de grippe. Dans les deux essais, les sujets traités par le baloxavir marboxil ont eu un temps de soulagement des symptômes plus court que les sujets ayant pris le placebo. Dans le deuxième essai, il n'y avait aucune différence dans le délai d'atténuation des symptômes entre les sujets ayant reçu du baloxavir marboxil et ceux ayant reçu l'autre traitement contre la grippe.
L'innocuité et l'efficacité du baloxavir marboxil pour la prévention de l'exposition post-grippale sont étayées par un essai contrôlé randomisé, en double aveugle dans lequel 607 sujets, âgés de douze ans et plus qui ont été exposés à une personne infectée par la grippe dans leur ménage, ont reçu soit une dose unique de baloxavir marboxil ou une dose unique d'un placebo. Sur ces 607 sujets, 303 ont reçu du baloxavir marboxil et 304 ont reçu le placebo. Le critère d'évaluation principal de l'essai était la proportion de sujets infectés par le virus de la grippe et présentant de la fièvre et au moins un symptôme respiratoire du jour 1 au jour 10. Parmi ceux qui ont reçu du baloxavir marboxil, 1 % des sujets répondaient à ces critères, contre 13 % de sujets ayant reçu un placebo pour l'essai clinique.
Le baloxavir marboxil a été approuvé à des fins médicales dans l'Union européenne en janvier 2021.
Recherche
Bien qu'il soit à l'étude pour COVID-19 , aucune preuve publiée ne soutient son utilisation au 8 avril 2020.
Les références
Lectures complémentaires
- Ikematsu H, Hayden FG, Kawaguchi K, Kinoshita M, de Jong MD, Lee N, et al. (juillet 2020). "Baloxavir Marboxil pour la prophylaxie contre la grippe chez les contacts familiaux" . N. Engl. J.Méd . 383 (4) : 309-320. doi : 10.1056/NEJMoa1915341 . PMID 32640124 .
- Mushtaq A (décembre 2018). "Baloxavir: changeur de jeu ou beaucoup de bruit pour rien?" . Lancet Respir Med . 6 (12) : 903–904. doi : 10.1016/S2213-2600 (18) 30469-7 . PMID 30420246 . Courte revue caractérisant les forces et les faiblesses du médicament, y compris les questions de dose unique et de résistance sélectionnée.
- Rana P (10 février 2018). "Un médicament expérimental promet de tuer le virus de la grippe en un jour" . Le Wall Street Journal . Récupéré le 7 janvier 2020 . Un premier rapport dans l'actualité économique, exagérant la demande et exagérant les attentes pour le traitement.
Liens externes
- "Baloxavir marboxil" . Portail d'information sur les médicaments . Bibliothèque nationale de médecine des États-Unis.
- "Baloxavir marboxil" . SPS - Service de Pharmacie Spécialisée .