Biphosphonate - Bisphosphonate
Les bisphosphonates sont une classe de médicaments qui empêchent la perte de densité osseuse , utilisé pour traiter l' ostéoporose et des maladies similaires. Ce sont les médicaments les plus couramment prescrits pour traiter l'ostéoporose. Ils sont appelés bisphosphonates car ils ont deux phosphonates ( PO(OH)
2) groupes. Ils sont donc aussi appelés diphosphonates ( bis- ou di- + phosphonate ).
Les preuves montrent qu'ils réduisent le risque de fracture chez les femmes ménopausées atteintes d'ostéoporose.
Le tissu osseux subit un remodelage constant et est maintenu en équilibre ( homéostasie ) par les ostéoblastes créant l'os et les ostéoclastes détruisant l'os. Les bisphosphonates inhibent la digestion des os en encourageant les ostéoclastes à subir l' apoptose , ou la mort cellulaire, ralentissant ainsi la perte osseuse.
Les utilisations des bisphosphonates comprennent la prévention et le traitement de l' ostéoporose , de la maladie osseuse de Paget , des métastases osseuses (avec ou sans hypercalcémie ), du myélome multiple , de l'hyperparathyroïdie primaire , de l' ostéogenèse imparfaite , de la dysplasie fibreuse et d'autres affections qui présentent une fragilité osseuse.
Utilisations médicales
Les bisphosphonates sont utilisés pour traiter l' ostéoporose , l' ostéite déformante (maladie osseuse de Paget), les métastases osseuses (avec ou sans hypercalcémie ), le myélome multiple et d'autres affections impliquant un os fragile et cassable.
Dans l'ostéoporose et la maladie de Paget, les bisphosphonates de première intention les plus populaires sont l' alendronate et le risédronate . Si ceux-ci sont inefficaces ou si la personne développe des problèmes digestifs, le pamidronate intraveineux peut être utilisé. Le ranélate de strontium ou le tériparatide sont utilisés pour les maladies réfractaires. L'utilisation du ranélate de strontium est restreinte en raison du risque accru de thromboembolie veineuse , d' embolie pulmonaire et de troubles cardiovasculaires graves, notamment d'infarctus du myocarde . Chez les femmes ménopausées, le raloxifène, un modulateur sélectif des récepteurs des œstrogènes, est parfois administré à la place des bisphosphonates. Les bisphosphonates sont bénéfiques pour réduire le risque de fracture vertébrale dans l'ostéoporose induite par les stéroïdes .
Ostéoporose post-ménopausique
Les bisphosphonates sont recommandés comme traitement de première intention de l'ostéoporose post-ménopausique.
Un traitement à long terme avec des bisphosphonates produit des effets anti-fracture et de densité minérale osseuse qui persistent pendant 3 à 5 ans après 3 à 5 ans de traitement initial. Le bisphosphonate alendronate réduit le risque de fractures de la hanche, des vertèbres et du poignet de 35 à 39 % ; le zolédronate réduit le risque de fractures de la hanche de 38 % et de fractures vertébrales de 62 %. Il a également été démontré que le risédronate réduit le risque de fracture de la hanche.
Après cinq ans de médicaments par voie orale ou trois ans de médicaments par voie intraveineuse chez les personnes à faible risque, le traitement par bisphosphonates peut être arrêté. Chez les personnes à risque plus élevé, dix ans de médicaments par voie orale ou six ans de traitement intraveineux peuvent être utilisés.
Cancer
Les bisphosphonates réduisent le risque de fracture et de douleur osseuse chez les personnes atteintes de cancer du sein, du poumon et d'autres cancers métastatiques ainsi que chez les personnes atteintes de myélome multiple. Dans le cancer du sein, il existe des preuves mitigées quant à savoir si les bisphosphonates améliorent la survie. Une revue Cochrane de 2017 a révélé que pour les personnes atteintes d'un cancer du sein précoce, le traitement aux bisphosphonates peut réduire le risque de propagation du cancer aux os de la personne, cependant, pour les personnes ayant reçu un traitement avancé pour le cancer du sein, les bisphosphonates ne semblent pas réduire le risque de propagation du cancer. Jusqu'à l'os. Les effets secondaires associés au traitement par bisphosphonates chez les personnes atteintes d'un cancer du sein sont légers et rares.
Les bisphosphonates peuvent également réduire la mortalité chez les personnes atteintes de myélome multiple et de cancer de la prostate.
Autre
Les preuves suggèrent que l'utilisation de bisphosphonates serait utile dans le traitement du syndrome douloureux régional complexe , un problème neuro-immun avec des scores MPQ élevés, une faible efficacité du traitement et des symptômes pouvant inclure l'ostéoporose régionale. En 2009, les bisphosphonates étaient "parmi la seule classe de médicaments qui a survécu aux études contrôlées par placebo montrant une amélioration statistiquement significative (du SDRC) avec le traitement".
Les bisphosphonates ont été utilisés pour réduire les taux de fractures chez les enfants atteints d' ostéogenèse imparfaite et pour traiter l' otospongiose en minimisant la perte osseuse.
D'autres bisphosphonates, dont le médronate (R 1 = H, R 2 = H) et l' oxydronate (R 1 = H, R 2 = OH), sont mélangés avec du technétium radioactif et injectés, comme moyen d'imager l'os et de détecter les maladies osseuses.
Effets indésirables
Commun
Les bisphosphonates oraux peuvent provoquer des maux d' estomac , une inflammation et des érosions de l' œsophage , qui constituent le principal problème des préparations orales contenant de l' azote . Cela peut être évité en restant assis pendant 30 à 60 minutes après avoir pris le médicament. Les bisphosphonates intraveineux peuvent provoquer de la fièvre et des symptômes pseudo-grippaux après la première perfusion, ce qui se produirait en raison de leur potentiel d'activation des cellules T γδ humaines .
Les bisphosphonates, lorsqu'ils sont administrés par voie intraveineuse pour le traitement du cancer, ont été associés à une ostéonécrose de la mâchoire (ONM), la mandibule étant deux fois plus fréquemment touchée que le maxillaire et la plupart des cas survenant à la suite d'une administration intraveineuse à forte dose utilisée chez certains patients cancéreux. Environ 60% des cas sont précédés d'une intervention chirurgicale dentaire (qui implique l'os), et il a été suggéré que le traitement aux bisphosphonates devrait être reporté après tout travail dentaire pour éliminer les sites potentiels d'infection (l'utilisation d'antibiotiques peut être indiquée dans le cas contraire. avant toute intervention chirurgicale).
Un certain nombre de cas de douleurs osseuses, articulaires ou musculo-squelettiques sévères ont été rapportés, entraînant des modifications de l'étiquetage.
Certaines études ont identifié l'utilisation de bisphosphonates comme un facteur de risque de fibrillation auriculaire (FA), bien que leur méta-analyse trouve des rapports contradictoires. En 2008, la Food and Drug Administration des États-Unis n'a recommandé aucune modification de la prescription de bisphosphonates en raison de préoccupations liées à la FA. Des méta-analyses plus récentes ont trouvé de fortes corrélations entre l'utilisation de bisphosphonates et le développement de la FA, en particulier lorsqu'elles sont administrées par voie intraveineuse, mais qu'un risque significativement accru de FA nécessitant une hospitalisation n'a pas entraîné de risque accru d'accident vasculaire cérébral ou de mortalité cardiovasculaire.
Risques à long terme
Dans de grandes études, les femmes prenant des bisphosphonates pour l'ostéoporose ont eu des fractures inhabituelles ("fractures aux bisphosphonates") dans le fémur (os de la cuisse) dans la diaphyse ou région sous-trochantérienne ) de l'os, plutôt qu'au col fémoral, qui est le site de fracture le plus fréquent. Cependant, ces fractures sont rares (12 sur 14 195 femmes) par rapport aux fractures de la hanche courantes (272 sur 14 195 femmes), et la réduction globale des fractures de la hanche causées par les bisphosphonates est supérieure à l'augmentation des fractures de la diaphyse inhabituelles. On craint que l'utilisation à long terme des bisphosphonates puisse entraîner une suppression excessive du remodelage osseux . On émet l'hypothèse que les microfissures dans l'os sont incapables de guérir et finissent par s'unir et se propager, entraînant des fractures atypiques. De telles fractures ont tendance à mal cicatriser et nécessitent souvent une certaine forme de stimulation osseuse, par exemple une greffe osseuse comme procédure secondaire. Cette complication n'est pas courante et l'avantage d'une réduction globale des fractures est toujours valable. Dans les cas où l'on craint que de telles fractures se produisent, le tériparatide est potentiellement une bonne alternative car il ne cause pas autant de dommages qu'un bisphosphonate en supprimant le remodelage osseux.
Trois méta-analyses ont évalué si l'utilisation de bisphosphonates est associée à un risque accru de cancer de l'œsophage. Deux études ont conclu qu'il n'y avait aucune preuve d'un risque accru.
Chimie et cours
Tous les médicaments bisphosphonates partagent une « épine dorsale » commune phosphore-carbone-phosphore :
Les deux PO
3( Phosphonate groupes) de manière covalente liés au carbone déterminent à la fois le nom de « bis phospho nate » et la fonction de ces médicaments. Bis fait référence au fait qu'il existe deux de ces groupes dans la molécule.
La longue chaîne latérale (R 2 dans le diagramme) détermine les propriétés chimiques, le mode d'action et la force des médicaments bisphosphonates. La chaîne latérale courte (R 1 ), souvent appelée « crochet », influence principalement les propriétés chimiques et la pharmacocinétique .
Voir les sections azotées et non azotées dans Mécanisme d'action ci-dessous.
Pharmacocinétique
Parmi les bisphosphonates résorbés (provenant d'une préparation orale) ou perfusés (pour les médicaments intraveineux ), environ 50 % sont excrétés sous forme inchangée par les reins. Le reste a une très grande affinité pour le tissu osseux et est rapidement adsorbé sur la surface osseuse. Une fois dans l'os, les bisphosphonates ont une demi-vie d' élimination très longue pouvant dépasser dix ans.
Mécanisme d'action
Les bisphosphonates sont structurellement similaires au pyrophosphate , mais avec un carbone central qui peut avoir jusqu'à deux substituants (R 1 et R 2 ) au lieu d'un atome d'oxygène. Parce qu'un groupe bisphosphonate imite la structure du pyrophosphate, il peut inhiber l'activation des enzymes qui utilisent le pyrophosphate.
La spécificité des médicaments à base de bisphosphonates provient des deux groupes phosphonate (et éventuellement d'un hydroxyle en R 1 ) qui travaillent ensemble pour coordonner les ions calcium. Les molécules de bisphosphonate se lient préférentiellement aux ions calcium . La plus grande réserve de calcium dans le corps humain se trouve dans les os, de sorte que les bisphosphonates s'accumulent à une concentration élevée uniquement dans les os.
Les bisphosphonates, lorsqu'ils sont fixés au tissu osseux, sont libérés par les ostéoclastes , les cellules osseuses qui décomposent le tissu osseux. Les molécules de bisphosphonate se fixent ensuite aux ostéoclastes et y pénètrent où elles perturbent les fonctions enzymatiques intracellulaires nécessaires à la résorption osseuse.
Il existe deux classes de composés bisphosphonates : non azotés (pas d' azote dans R 2 ) et azotés (R 2 contient de l'azote). Les deux types de bisphosphonates agissent différemment pour tuer les ostéoclastes.
| Classer | Nom | R 1 | R 2 | Puissance relative (vs Etidronate=1) |
|---|---|---|---|---|
| Étidronate (Didronel) | OH | CH 3 | 1 | |
| Clodronate (Bonefos, Loron) | Cl | Cl | dix | |
| Tiludronate (Skelid) | H | p- chlorophénylthio | dix | |
| Pamidronate (APD, Aredia) | OH | (CH 2 ) 2 NH 2 | 100 | |
| Néridronate (Nérixia) | OH | (CH 2 ) 5 NH 2 | 100 | |
| Olpadronate | OH | (CH 2 ) 2 N(CH 3 ) 2 | 500 | |
| Alendronate (Fosamax) | OH | (CH 2 ) 3 NH 2 | 500 | |
| Ibandronate (Boniva - États-Unis, Bonviva - Asie) | OH | (CH 2 ) 2 N(CH 3 )(CH 2 ) 4 CH 3 | 1000 | |
| Risédronate (Actonel) | OH | 3-pyridylméthyle | 2000 | |
| Zolédronate (Zometa, Aclasta) | OH | 1 H -imidazol-1-ylméthyle | 10000 |
Non azoté
Les bisphosphonates non azotés (diphosphonates) sont métabolisés dans la cellule en composés qui remplacent la partie pyrophosphate terminale de l'ATP, formant une molécule non fonctionnelle qui entre en compétition avec l' adénosine triphosphate (ATP) dans le métabolisme énergétique cellulaire. L'ostéoclaste initie l' apoptose et meurt, entraînant une diminution globale de la dégradation osseuse. Ce type de bisphosphonate a globalement plus d'effets négatifs que le groupe contenant de l'azote et est prescrit beaucoup moins souvent.
Azoté
Les bisphosphonates azotés agissent sur le métabolisme osseux en se liant et en bloquant l'enzyme farnésyl diphosphate synthase (FPPS) dans la voie de la HMG-CoA réductase (également connue sous le nom de voie du mévalonate).
Les bisphosphonates qui contiennent des chaînes isoprène en position R 1 ou R 2 peuvent conférer une spécificité pour l'inhibition de GGPS1 .
La perturbation de la voie de la HMG CoA-réductase au niveau de la FPPS empêche la formation de deux métabolites ( le farnésol et le géranylgéraniol ) qui sont essentiels pour connecter certaines petites protéines à la membrane cellulaire . Ce phénomène est connu sous le nom de prénylation, et est important pour le bon trafic des protéines sous-cellulaires (voir « protéine ancrée dans les lipides » pour les principes de ce phénomène).
Alors que l'inhibition de la prénylation des protéines peut affecter de nombreuses protéines présentes dans un ostéoclaste , une perturbation de la modification lipidique des protéines Ras , Rho , Rac a été supposée sous-tendre les effets des bisphosphonates. Ces protéines peuvent affecter à la fois l'ostéoclastogenèse, la survie cellulaire et la dynamique du cytosquelette. En particulier, le cytosquelette est vital pour maintenir la « bordure ébouriffée » nécessaire au contact entre un ostéoclaste résorbant et une surface osseuse.
Les statines sont une autre classe de médicaments qui inhibent la voie de la HMG-CoA réductase. Contrairement aux bisphosphonates, les statines ne se lient pas aux surfaces osseuses avec une affinité élevée et ne sont donc pas spécifiques de l'os. Néanmoins, certaines études ont rapporté une diminution du taux de fracture (un indicateur d' ostéoporose ) et/ou une augmentation de la densité minérale osseuse chez les utilisateurs de statines. L'efficacité globale des statines dans le traitement de l'ostéoporose reste controversée.
Histoire
Les bisphosphonates ont été développés au 19ème siècle mais ont été étudiés pour la première fois dans les années 1960 pour une utilisation dans les troubles du métabolisme osseux. Leur utilisation non médicale était d'adoucir l'eau dans les systèmes d'irrigation utilisés dans les orangeraies. La justification initiale de leur utilisation chez l'homme était leur potentiel à empêcher la dissolution de l' hydroxylapatite , le principal minéral osseux, arrêtant ainsi la perte osseuse. Dans les années 1990, leur mécanisme d'action réel a été démontré avec le lancement initial de l' alendronate par Merck & Co.