Bryostatine - Bryostatin

Bryostatine 1
Bryostatine 1 ACS.svg
Noms
Nom IUPAC
(1 S , 3 S , 5 Z , 7 R , 8 E , 11 S , 12 S , 13 E , 15 S , 17 R , 20 R , 23 R , 25 S ) -25-Acétoxy-1,11,20 -trihydroxy-17 - [(1 R ) -1-hydroxyéthyl] -5,13-bis (2-méthoxy-2-oxoéthylidène) -10,10,26,26-tétraméthyl-19-oxo-18,27,28 , 29-tetraoxatetracyclo [21.3.1.1 3,7 0,1 11,15 ] nonacos-8-en-12-yl (2 E , 4 E ) -2,4-octadiénoate
Identifiants
Modèle 3D ( JSmol )
ChEBI
ChEMBL
ChemSpider
DrugBank
KEGG
UNII
Propriétés
C 47 H 68 O 17
Masse molaire 905,044  g · mol −1
Sauf indication contraire, les données sont données pour les matériaux dans leur état standard (à 25 ° C [77 ° F], 100 kPa).
Références Infobox

Les bryostatines sont un groupe de lactones macrolides de l'organisme marin Bugula neritina qui ont d'abord été collectées et fournies au groupe de découverte de médicaments anticancéreux de JL Hartwell au National Cancer Institute (NCI) par Jack Rudloe . Bryostatines sont des modulateurs puissants de la protéine kinase C . Ils ont été étudiés dans des essais cliniques en tant qu'agents anticancéreux , en tant qu'agents anti-SIDA / VIH et chez des personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer .

Effets biologiques

La bryostatine 1 est un modulateur puissant de la protéine kinase C (PKC).

Il a montré une activité dans des tests de laboratoire sur des cellules et des animaux modèles, il a donc été introduit dans des essais cliniques. En 2014, plus de trente essais cliniques avaient été menés, en utilisant la bryostatine seule et en association avec d'autres agents, à la fois dans des tumeurs solides et des tumeurs sanguines; il n'a pas montré un rapport risque / bénéfice suffisamment bon pour progresser davantage.

Il s'est montré suffisamment prometteur dans les modèles animaux de la maladie d'Alzheimer qu'un essai de phase II a été lancé en 2010; l'essai était parrainé par le Blanchette Rockefeller Neurosciences Institute. Les scientifiques de cet institut ont lancé une société appelée Neurotrope et lancé un autre essai clinique sur la maladie d'Alzheimer, dont les résultats préliminaires ont été publiés en 2017.

La bryostatine a également été étudiée chez les personnes vivant avec le VIH.

Chimie

La bryostatine 1 a été isolée pour la première fois dans les années 1960 par George Pettit à partir d'extraits d'une espèce de bryozoaire , Bugula neritina , sur la base de recherches à partir d'échantillons fournis à l'origine par Jack Rudloe au groupe de découverte de médicaments anticancéreux de Jonathan L.Hartwell au National Cancer Institute (NCI). La structure de la bryostatine 1 a été déterminée en 1982. En 2010, 20 bryostatines différentes avaient été isolées.

La faible concentration en bryozoaires (pour extraire un gramme de bryostatine, il faut environ une tonne de bryozoaires bruts) rend l'extraction non viable pour une production à grande échelle. En raison de la complexité structurelle, la synthèse totale s'est avérée difficile, avec seulement quelques synthèses totales rapportées jusqu'à présent. Des synthèses totales ont été publiées pour les bryostatines 1, 2, 3, 7, 9 et 16. Parmi elles, la synthèse totale de la bryostatine 1 de Wender est la synthèse la plus courte de toute bryostatine rapportée à ce jour.

Un certain nombre d'analogues synthétiques structurellement plus simples ont également été préparés qui présentent un profil biologique similaire et dans certains cas une plus grande puissance, qui peuvent fournir une alimentation pratique pour une utilisation clinique.

Biosynthèse

B. Voie de biosynthèse de Neritina pour les bryostatines.

Chez B. Neritina, la biosynthèse de la bryostatine est réalisée à travers un cluster de polycétide synthase de type I, bry. BryR est l'homologue du métabolisme secondaire de l'HMG-CoA synthase, qui est la PKS dans le métabolisme primaire bactérien. Dans la voie de la bryostatine, le module BryR catalyse la ß-ramification entre une protéine porteuse d'acétyle accepteur d'acétoacétyle locale (ACP-a) et un donneur BryU acétyl-ACP (ACP-d) approprié.

La première étape implique le chargement d'une unité malonyl sur un BryU ACP-d discret dans un module BryA initial. Le produit BryU étendu dans BryA est ensuite chargé sur une chaîne latérale de cystéine de BryR pour l'interaction avec l'ACP-a. Lors de l'interaction, BryR catalyse alors la β-ramification, facilitant une réaction d'aldol entre l'alpha-carbone de l'unité BryU et la β-cétone de l'ACP-a, donnant un produit similaire aux produits HMGS dans le métabolisme primaire. Après la β-ramification, une déshydratation ultérieure par un homologue de BryT énoyl-CoA hydratase (ECH), ainsi qu'une O-méthylation de BryA et une isomérisation à double liaison BryB du produit HMGS généré, sont effectuées dans des domaines spécifiques du cluster bry. Ces étapes post-ß-ramification génèrent les fractions vinylméthylester qui se trouvent dans toutes les bryostatines de produits naturels. Enfin, BryC et BryD sont responsables de l'extension supplémentaire, de la fermeture du cycle pyrane et de la cyclisation du produit HMGS pour produire le nouveau produit de bryostatine.

En présence de BryR, la conversion de l'ACP-d en holo-ACP-d a été observée avant la ß-ramification. BryR s'est avéré avoir une spécificité élevée pour l'ACP-d seulement après cette conversion. La spécificité pour ces groupes liés aux protéines est une caractéristique qui différencie les homologues du HMGS trouvés dans le métabolisme primaire, où le HMGS agit généralement sur des substrats liés à la coenzyme A, de ceux trouvés dans les voies de la peptide synthase non ribosomale (NRPS) ou PKS telles que la bryostatine sentier.

Références

Lectures complémentaires

Liens externes