Myc - Myc
Proto-oncogène MYC, facteur de transcription bHLH | |||||||
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Identifiants | |||||||
symbole | MYC | ||||||
Alt. symboles | c-Myc, v-myc | ||||||
gène NCBI | 4609 | ||||||
HGNC | 7553 | ||||||
OMIM | 190080 | ||||||
RéfSeq | NM_001354870.1 | ||||||
UniProt | P01106 | ||||||
Autre informations | |||||||
Lieu | Chr. 8 q24.21 | ||||||
Wikidata | Q20969939 | ||||||
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Proto-oncogène MYCL, facteur de transcription bHLH | |||||||
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Identifiants | |||||||
symbole | MYCL | ||||||
Alt. symboles | LMYC, MYCL1, bHLHe38, L-Myc, v-myc | ||||||
gène NCBI | 4610 | ||||||
HGNC | 7555 | ||||||
OMIM | 164850 | ||||||
RéfSeq | NM_005376 | ||||||
UniProt | P12524 | ||||||
Autre informations | |||||||
Lieu | Chr. 1 p34.2 | ||||||
Wikidata | Q18029714 | ||||||
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Proto-oncogène MYCN, facteur de transcription bHLH | |||||||
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Identifiants | |||||||
symbole | MYCN | ||||||
gène NCBI | 4613 | ||||||
HGNC | 7559 | ||||||
OMIM | 164840 | ||||||
RéfSeq | NM_005378 | ||||||
UniProt | V | ||||||
Autre informations | |||||||
Lieu | Chr. 2 p24.3 | ||||||
Wikidata | Q14906753 | ||||||
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Myc est une famille de gènes régulateurs et de proto-oncogènes qui codent pour les facteurs de transcription . Lafamille Myc comprend trois gènes humains apparentés : c-myc ( MYC ), l-myc ( MYCL ) et n-myc ( MYCN ). c-myc (également parfois appelé MYC ) a été le premier gène découvert dans cette famille, en raison de l' homologie avec le gène viral v-myc .
Dans le cancer , c-myc est souvent exprimé de manière constitutive (persistante). Cela conduit à l'augmentation de l'expression de nombreux gènes, dont certains sont impliqués dans la prolifération cellulaire , contribuant à la formation du cancer. Une translocation humaine courante impliquant c-myc est essentielle au développement de la plupart des cas de lymphome de Burkitt . Une régulation positive constitutive des gènes Myc a également été observée dans le carcinome du col de l'utérus, du côlon, du sein, du poumon et de l'estomac. Myc est ainsi considéré comme une cible prometteuse pour les médicaments anticancéreux. Malheureusement, Myc possède plusieurs caractéristiques qui le rendent insensible à la drogue, de sorte que tout médicament anticancéreux pour la dérégulation de Myc nécessitera d'agir indirectement sur la protéine, c'est-à-dire en ciblant l'ARNm de la protéine plutôt qu'une petite molécule qui cible la protéine elle-même.
Dans le génome humain , C-myc est situé sur le chromosome 8 et on pense qu'il régule l'expression de 15 % de tous les gènes en se liant à des séquences de boîtes amplificatrices ( boîtes E ).
En plus de son rôle de facteur de transcription classique, N-myc peut recruter des histones acétyltransférases (HAT). Cela lui permet de réguler la structure globale de la chromatine via l'acétylation des histones.
Découverte
La Myc famille a été créé après la découverte d' une homologie entre un oncogène porté par les aviaire v irus, My elo c ytomatosis ( v-myc ; P10395 ) et un gène humain sur-exprimé dans divers cancers, c ellular Myc ( c-Myc ) . Plus tard, la découverte d'autres gènes homologues chez l'homme a conduit à l'ajout de n-Myc et de l-Myc à la famille de gènes.
L'exemple le plus fréquemment discuté de c-Myc en tant que proto-oncogène est son implication dans le lymphome de Burkitt . Dans le lymphome de Burkitt, les cellules cancéreuses présentent des translocations chromosomiques , le plus souvent entre le chromosome 8 et le chromosome 14 [t(8;14)]. Cela amène c-Myc à être placé en aval de la région promotrice d'immunoglobuline (Ig) hautement active, conduisant à une surexpression de Myc .
Structure
Le produit protéique de Myc gènes de la famille appartiennent tous à la famille Myc des facteurs de transcription, qui contiennent bHLH (hélice-boucle-hélice basique) et LZ ( fermeture à glissière leucine ) des motifs structuraux. Le motif bHLH permet aux protéines Myc de se lier à l' ADN , tandis que le motif de liaison TF à glissière leucine permet la dimérisation avec Max , un autre facteur de transcription bHLH.
L' ARNm de Myc contient un IRES (site d'entrée interne du ribosome) qui permet à l'ARN d'être traduit en protéine lorsque la traduction dépendante de la coiffe 5' est inhibée, comme lors d'une infection virale.
Fonction
Les protéines Myc sont des facteurs de transcription qui activent l'expression de nombreux gènes pro-prolifératifs par le biais de séquences de boîtes amplificatrices de liaison ( boîtes E ) et en recrutant des histones acétyltransférases (HAT). On pense que Myc fonctionne en régulant positivement l'allongement de la transcription des gènes activement transcrits par le recrutement de facteurs d'allongement transcriptionnel. Il peut également agir comme un répresseur transcriptionnel. En se liant au facteur de transcription Miz-1 et en déplaçant le co-activateur p300 , il inhibe l'expression des gènes cibles Miz-1. De plus, myc a un rôle direct dans le contrôle de la réplication de l'ADN. Cette activité pourrait contribuer à l'amplification de l'ADN dans les cellules cancéreuses.
Myc est activé sur divers signaux mitogènes tels que la stimulation sérique ou par Wnt , Shh et EGF (via la voie MAPK/ERK ). En modifiant l'expression de ses gènes cibles, l'activation de Myc entraîne de nombreux effets biologiques. Le premier à être découvert était sa capacité à conduire la prolifération cellulaire (régule positivement les cyclines, régule négativement p21), mais il joue également un rôle très important dans la régulation de la croissance cellulaire (régule positivement l'ARN et les protéines ribosomiques), l' apoptose (régule négativement Bcl-2 ), la différenciation, et l' auto-renouvellement des cellules souches . Les gènes du métabolisme des nucléotides sont régulés à la hausse par Myc, qui sont nécessaires à la prolifération ou à la croissance cellulaire induite par Myc.
Plusieurs études ont clairement indiqué le rôle de Myc dans la compétition cellulaire.
Un effet majeur de c-myc est la prolifération des cellules B , et le gain de MYC a été associé aux malignités des cellules B et à leur agressivité accrue, y compris la transformation histologique. Dans les cellules B, Myc agit comme un oncogène classique en régulant un certain nombre de voies pro-prolifératives et anti-apoptotiques, cela inclut également le réglage de la signalisation BCR et la signalisation CD40 est la régulation des microARN (miR-29, miR-150, miR-17 -92).
c-Myc induit l'expression du gène MTDH (AEG-1) et à son tour nécessite l'oncogène AEG-1 pour son expression.
Myc-nick
Myc-nick est une forme cytoplasmique de Myc produite par un clivage protéolytique partiel de c-Myc et de N-Myc complets. Le clivage de Myc est médié par la famille des calpaïnes de protéases cytosoliques dépendantes du calcium.
Le clivage de Myc par les calpaïnes est un processus constitutif mais est amélioré dans des conditions qui nécessitent une régulation à la baisse rapide des niveaux de Myc, comme lors de la différenciation terminale. Lors du clivage, l' extrémité C-terminale de Myc (contenant le domaine de liaison à l' ADN ) est dégradée, tandis que Myc-nick, le segment N-terminal à 298 résidus, reste dans le cytoplasme . Myc-nick contient des domaines de liaison pour les histones acétyltransférases et pour les ubiquitine ligases .
Les fonctions de Myc-nick sont actuellement à l'étude, mais ce nouveau membre de la famille Myc s'est avéré réguler la morphologie cellulaire, au moins en partie, en interagissant avec les acétyl transférases pour favoriser l'acétylation de la -tubuline . L'expression ectopique de Myc-nick accélère la différenciation des myoblastes engagés en cellules musculaires.
Signification clinique
De nombreuses preuves montrent que les gènes et les protéines Myc sont très pertinents pour le traitement des tumeurs. À l'exception des gènes de réponse précoce, Myc régule universellement l'expression des gènes. De plus, la régulation à la hausse est non linéaire. Les gènes pour lesquels l'expression est déjà régulée positivement de manière significative en l'absence de Myc sont fortement boostés en présence de Myc, tandis que les gènes pour lesquels l'expression est faible en l'absence de Myc ne reçoivent qu'un petit boost lorsque Myc est présent.
L'inactivation de l'enzyme d'activation de SUMO ( SAE1 / SAE2 ) en présence d'hyperactivation de Myc entraîne une catastrophe mitotique et la mort cellulaire dans les cellules cancéreuses. Par conséquent, les inhibiteurs de SUMOylation peuvent être un traitement possible du cancer.
Une amplification du gène MYC a été trouvée dans un nombre important de cas de cancer épithélial de l' ovaire . Dans les ensembles de données TCGA, l'amplification de Myc se produit dans plusieurs types de cancer, notamment les cancers du sein, colorectal, pancréatique, gastrique et utérin.
Dans le processus expérimental de transformation de cellules normales en cellules cancéreuses, le gène MYC peut coopérer avec le gène RAS.
L'expression de Myc dépend fortement de la fonction BRD4 dans certains cancers. Les inhibiteurs de BET ont été utilisés pour bloquer avec succès la fonction Myc dans des modèles précliniques de cancer et sont actuellement évalués dans des essais cliniques.
L'expression de MYC est contrôlée par une grande variété d'ARN non codants, notamment miARN , lncRNA et circRNA . Certains de ces ARN se sont révélés spécifiques de certains types de tissus humains et de tumeurs. Des changements dans l'expression de ces ARN peuvent potentiellement être utilisés pour développer une thérapie ciblée contre les tumeurs.
Modèles animaux
Chez la drosophile, Myc est codé par le locus diminutif (qui était connu des généticiens avant 1935). Les allèles diminutifs classiques ont donné un animal viable avec une petite taille corporelle. La drosophile a ensuite été utilisée pour impliquer Myc dans la compétition cellulaire, l'endoréplication et la croissance cellulaire.
Lors de la découverte du gène Myc, on s'est rendu compte que les chromosomes qui se translocation réciproquement vers le chromosome 8 contenaient des gènes d' immunoglobulines au point de rupture. Pour étudier le mécanisme de la tumorigenèse dans le lymphome de Burkitt en imitant le modèle d'expression de Myc dans ces cellules cancéreuses, des modèles de souris transgéniques ont été développés. Le gène Myc placé sous le contrôle de l'amplificateur de chaîne lourde IgM chez des souris transgéniques donne lieu principalement à des lymphomes. Plus tard, afin d'étudier les effets de Myc dans d'autres types de cancer, des souris transgéniques qui surexpriment Myc dans différents tissus (foie, sein) ont également été fabriquées. Dans tous ces modèles murins, la surexpression de Myc provoque une tumorigenèse, illustrant la puissance de l'oncogène Myc. Dans une étude sur des souris, il a été démontré que l'expression réduite de Myc induisait une longévité, avec des durées de vie médianes et maximales significativement prolongées chez les deux sexes et un taux de mortalité réduit à tous les âges, une meilleure santé, la progression du cancer était plus lente, un meilleur métabolisme et ils avaient des corps plus petits. . En outre, moins de TOR, AKT, S6K et d'autres changements dans les voies énergétiques et métaboliques (comme l'AMPK, plus de consommation d'oxygène, plus de mouvements corporels, etc.). L'étude de John M. Sedivy et d'autres ont utilisé la Cre-Loxp -recombinase pour éliminer une copie de Myc, ce qui a abouti à un génotype « haplo-insuffisant » noté Myc+/-. Les phénotypes observés s'opposent aux effets du vieillissement normal et sont partagés avec de nombreux autres modèles de souris à longue durée de vie tels que CR (restriction calorique) ames nain, rapamycine, metformine et resvératrol. Une étude a révélé que les gènes Myc et p53 étaient essentiels à la survie des cellules de leucémie myéloïde chronique (LMC). Le ciblage des protéines Myc et p53 avec des médicaments a donné des résultats positifs sur des souris atteintes de LMC.
Relation avec les cellules souches
Les gènes Myc jouent un certain nombre de rôles normaux dans les cellules souches, y compris les cellules souches pluripotentes. Dans les cellules souches neurales, N-Myc favorise une prolifération rapide des cellules souches et un état de type précurseur dans le cerveau en développement, tout en inhibant la différenciation. Dans les cellules souches hématopoïétiques, Myc contrôle l'équilibre entre l'auto-renouvellement et la différenciation.
c-Myc joue un rôle majeur dans la génération de cellules souches pluripotentes induites (iPSCs). C'est l'un des facteurs originaux découverts par Yamanaka et al. pour encourager les cellules à revenir à un état «semblable à une tige» aux côtés des facteurs de transcription Oct4 , Sox2 et Klf4 . Il a depuis été démontré qu'il est possible de générer des iPSC sans c-Myc .
Interactions
Il a été démontré que Myc interagit avec :
Voir également
Les références
Lectures complémentaires
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Liens externes
- Signatures InterPro pour la famille de protéines : IPR002418 , IPR011598 , IPR003327
- La protéine Myc
- Protéine Myc humaine NCBI
- Gène du cancer Myc
- myc+Proto-Oncogene+Proteins à la National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH) des États-Unis
- Génération de cellules iPS à partir de MEFS via l'expression forcée de Sox-2, Oct-4, c-Myc et Klf4
- Drosophila Myc - La mouche interactive
- FactorBook C-Myc
- Le PDBe-KB fournit un aperçu de toutes les informations de structure disponibles dans le PDB pour la protéine proto-oncogène Myc humaine