c-Fos - c-Fos
Dans les domaines de la biologie moléculaire et de la génétique , c-Fos est un proto-oncogène qui est l'homologue humain de l' oncogène rétroviral v-fos. Il a été découvert pour la première fois dans des fibroblastes de rat en tant que gène transformant du FBJ MSV (virus du sarcome ostéogénique murin Finkel-Biskis-Jinkins) (Curran et Tech, 1982). Il fait partie d'une plus grande famille Fos de facteurs de transcription qui comprend c-Fos, FosB , Fra-1 et Fra-2 . Il a été cartographié dans la région chromosomique 14q21→q31. c-Fos code pour une protéine de 62 kDa, qui forme un hétérodimère avec c-jun (qui fait partie de la famille Jun des facteurs de transcription), ce qui entraîne la formation du complexe AP-1 (Activator Protein-1) qui lie l'ADN aux sites spécifiques d'AP-1 au niveau des régions promotrices et amplificatrices des gènes cibles et convertit les signaux extracellulaires en modifications de l'expression des gènes. Il joue un rôle important dans de nombreuses fonctions cellulaires et s'est avéré surexprimé dans une variété de cancers.
La structure et la fonction
c-Fos est une protéine de 380 acides aminés avec une région de fermeture éclair à leucine basique pour la dimérisation et la liaison à l'ADN et un domaine de transactivation à l'extrémité C-terminale, et, comme les protéines Jun, elle peut former des homodimères. Des études in vitro ont montré que les hétérodimères Jun-Fos sont plus stables et ont une activité de liaison à l'ADN plus forte que les homodimères Jun-Jun.
Une variété de stimuli, y compris le sérum , les facteurs de croissance , les promoteurs tumoraux, les cytokines et les rayons UV induisent leur expression. L'ARNm et la protéine c-fos sont généralement parmi les premiers à être exprimés et sont donc appelés gène précoce immédiat . Elle est induite de manière rapide et transitoire, dans les 15 minutes suivant la stimulation. Son activité est également régulée par la modification post-traductionnelle provoquée par la phosphorylation par différentes kinases, comme MAPK , CDC2, PKA ou PKC qui influencent la stabilité des protéines, l'activité de liaison à l'ADN et le potentiel trans-activant des facteurs de transcription. Il peut provoquer une répression génique ainsi qu'une activation génique, bien que l'on pense que différents domaines sont impliqués dans les deux processus.
Il est impliqué dans des événements cellulaires importants, notamment la prolifération, la différenciation et la survie cellulaires ; gènes associés à l' hypoxie ; et l' angiogenèse ; ce qui fait de sa dérégulation un facteur important pour le développement du cancer. Il peut également induire une perte de polarité cellulaire et une transition épithéliale-mésenchymateuse , conduisant à une croissance invasive et métastatique des cellules épithéliales mammaires.
L'importance de c-fos dans le contexte biologique a été déterminée en éliminant la fonction endogène en utilisant un ARNm anti-sens, des anticorps anti-c-fos, un ribozyme qui clive l'ARNm de c-fos ou un mutant dominant négatif de c-fos. Les souris transgéniques ainsi générées sont viables, démontrant qu'il existe des voies de prolifération cellulaire dépendantes et indépendantes de c-fos, mais présentent une gamme de défauts de développement spécifiques aux tissus, notamment l' ostéoporose , la gamétogenèse retardée , la lymphopénie et des anomalies comportementales.
Signification clinique
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Le complexe AP-1 a été impliqué dans la transformation et la progression du cancer . Dans l' ostéosarcome et le carcinome de l'endomètre, la surexpression de c-Fos était associée à des lésions de haut grade et à un mauvais pronostic. De plus, dans une comparaison entre les lésions précancéreuses du col de l'utérus et le cancer invasif du col de l'utérus, l'expression de c-Fos était significativement plus faible dans les lésions précancéreuses. c-Fos a également été identifié comme un prédicteur indépendant de la diminution de la survie dans le cancer du sein .
Il a été constaté que la surexpression de c-fos à partir du promoteur du CMH de classe I chez des souris transgéniques conduit à la formation d'ostéosarcomes en raison d'une prolifération accrue d'ostéoblastes alors que l'expression ectopique des autres protéines Jun et Fos n'induit aucune tumeur maligne. L'activation du transgène c-Fos chez la souris entraîne une surexpression des cyclines D1, A et E dans les ostéoblastes et les chondrocytes, à la fois in vitro et in vivo , ce qui pourrait contribuer à la croissance incontrôlée menant à la tumeur. Les ostéosarcomes humains analysés pour l'expression de c-fos ont donné des résultats positifs dans plus de la moitié des cas et l'expression de c-fos a été associée à une fréquence plus élevée de rechute et à une mauvaise réponse à la chimiothérapie.
Plusieurs études ont soulevé l'idée que le c-Fos pourrait également avoir une activité antitumorale, qu'il pourrait être capable de promouvoir et de supprimer la tumorigenèse. À l'appui de cette observation, dans les carcinomes de l'ovaire, la perte d'expression de c-Fos est en corrélation avec la progression de la maladie. Cette double action pourrait être activée par la composition protéique différentielle des cellules tumorales et de leur environnement, par exemple, les partenaires de dimérisation, les co-activateurs et l'architecture des promoteurs. Il est possible que l'activité suppressive de tumeur soit due à une fonction pro-apoptotique. Le mécanisme exact par lequel c-Fos contribue à l' apoptose n'est pas clairement compris, mais des observations sur des cellules de carcinome hépatocellulaire humain indiquent que c-Fos est un médiateur de la mort cellulaire induite par c-myc et pourrait induire l'apoptose par la voie p38 MAP kinase. Le ligand Fas (FASLG ou FasL) et le ligand inducteur d'apoptose lié au facteur de nécrose tumorale (TNFSF10 ou TRAIL) pourraient refléter un mécanisme apoptotique supplémentaire induit par c-Fos, tel qu'observé dans une lignée cellulaire de leucémie à cellules T humaines. Un autre mécanisme possible de l'implication de c-Fos dans la suppression tumorale pourrait être la régulation directe de BRCA1, un facteur bien établi dans le cancer familial du sein et de l'ovaire.
De plus, le rôle de c-fos et d'autres protéines de la famille Fos a également été étudié dans le carcinome de l'endomètre, le cancer du col de l'utérus, les mésothéliomes, le cancer colorectal, le cancer du poumon, les mélanomes, les carcinomes de la thyroïde, le cancer de l'œsophage, les carcinomes hépatocellulaires, etc.
Il a été démontré que la cocaïne, la méthamphétamine, la morphine et d'autres drogues psychoactives augmentent la production de c-Fos dans la voie mésocorticale (cortex préfrontal) ainsi que dans la voie de récompense mésolimbique (noyau accumbens), ainsi qu'une variabilité d'affichage en fonction de la sensibilisation antérieure. c-Fos répression par ΔFosB « s AP-1 complexe dans les type D1 neurones épineux de taille du noyau accumbens agit comme un commutateur moléculaire qui permet l'induction de ΔFosB chronique, ce qui lui permet d'accumuler plus rapidement. En tant que tel, le promoteur de c-Fos trouve une utilisation dans la recherche sur la toxicomanie en général, ainsi que dans la rechute induite par le contexte à la recherche de drogue et d'autres changements de comportement associés à la prise de drogue chronique.
Une augmentation de la production de c-Fos dans les neurones contenant des récepteurs aux androgènes a été observée chez le rat après l'accouplement.
Applications
L'expression de c-fos est un marqueur indirect de l'activité neuronale car c-fos est souvent exprimé lorsque les neurones déclenchent des potentiels d'action. La régulation à la hausse de l'ARNm de c-fos dans un neurone indique une activité récente.
Le promoteur c-fos a également été utilisé pour la recherche sur l'abus de drogues. Les scientifiques utilisent ce promoteur pour activer les transgènes chez les rats, leur permettant de manipuler des ensembles neuronaux spécifiques pour évaluer leur rôle dans les souvenirs et le comportement liés à la drogue. Ce contrôle neuronal peut être répliqué avec l' optogénétique ou les DREADD
Interactions
Il a été démontré que c-Fos interagit avec :
- BCL3 ,
- COBRA1 ,
- CSNK2A1 ,
- CSNK2A2 ,
- DDIT3 ,
- JUIN
- NCOA1 ;,
- NCOR2 ,
- RELA ,
- RUNX1 ,
- RUNX2 ,
- SMAD3 , et
- TBP .
Voir également
Les références
Lectures complémentaires
- Murphy LC, Alkhalaf M, Dotzlaw H, Coutts A, Haddad-Alkhalaf B (juin 1994). « Régulation de l'expression des gènes dans les cellules cancéreuses du sein humain T-47D par les progestatifs et les antiprogestatifs ». Hum. Reprod . 9 Suppl 1 : 174-80. doi : 10.1093/humrep/9.suppl_1.174 . PMID 7962462 .
- Pompeiano M, Cirelli C, Arrighi P, Tononi G (1995). "Expression de c-Fos pendant l'éveil et le sommeil". Neurophysiol Clin . 25 (6) : 329–41. doi : 10.1016/0987-7053(96)84906-9 . PMID 8904195 . S2CID 23760149 .
- Herrera DG, Robertson HA (octobre 1996). "Activation de c-fos dans le cerveau". Programme. Neurobiol . 50 (2–3) : 83–107. doi : 10.1016/S0301-0082(96)00021-4 . PMID 8971979 . S2CID 31105978 .
- Velazquez Torres A, Gariglio Vidal P (2002). "[Rôle possible du facteur de transcription AP1 dans la régulation tissu-spécifique du papillomavirus humain]". Rév. Invest. Clin. (en espagnol). 54 (3) : 231–42. PMID 12183893 .
Liens externes
- c-fos+Proteins à la National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH) des États-Unis
- c-fos+Genes à la National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH) des États-Unis
- FactorBook c-Fos
- Kayak drosophile - La mouche interactive
- Human FOS emplacement du génome et FOS gène détails page dans le UCSC Genome Browser .
- Aperçu de toutes les informations structurelles disponibles dans le PDB pour UniProt : P01100 (Human Proto-oncogene c-Fos) au PDBe-KB .
- Aperçu de toutes les informations structurelles disponibles dans le PDB pour UniProt : P01101 (Mouse Proto-oncogene c-Fos) au PDBe-KB .