différenciation cellulaire - Cellular differentiation


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Distribution de comptes cellulaire avec la différenciation cellulaire pour trois types de cellules (géniteur , ostéoblastes et chondrocytes ) exposés à un stimulus pro-ostéoblastes.

Dans la biologie du développement , la différenciation cellulaire est le processus par lequel une cellule change d'un type de cellule à l' autre. Le plus souvent les changements cellulaires à un type plus spécialisé. La différenciation se produit à plusieurs reprises au cours du développement d'un organisme multicellulaire comme il change d'un simple zygote à un système complexe de tissus et types de cellules. La différenciation se poursuit à l' âge adulte que les cellules souches adultes se divisent et se créer complètement différenciées des cellules filles lors de la réparation des tissus et pendant le renouvellement cellulaire normal. Certaines différentiation se produit en réponse à un antigène exposition. Différenciation change considérablement la taille d'une cellule, la forme, le potentiel de membrane , l' activité métabolique et la réactivité aux signaux. Ces changements sont en grande partie en raison de modifications très contrôlées dans l' expression des gènes et sont l'étude de l' épigénétique . À quelques exceptions près, la différenciation cellulaire implique presque jamais un changement dans l' ADN séquence elle - même. Ainsi, les cellules différentes peuvent avoir des caractéristiques physiques très différentes en dépit d' avoir le même génome .

Un type spécialisé de différenciation, appelé « différenciation terminale », est d'une importance dans certains tissus, par exemple le système nerveux des vertébrés, les muscles striés, de l'épiderme et de l'intestin. Au cours de la différenciation terminale d'une cellule précurseur anciennement capable de division cellulaire, quitte définitivement le cycle cellulaire, de démonter le mécanisme du cycle cellulaire et exprime souvent une série de gènes caractéristiques de la fonction finale de la cellule (par exemple la myosine et l'actine d'une cellule de muscle). La différenciation peut continuer à se produire après la différenciation terminale si la capacité et les fonctions de la cellule subissent d'autres changements.

Parmi les cellules en division, il y a plusieurs niveaux de puissance cellulaire , la capacité de la cellule à se différencier en d' autres types de cellules. Une plus grande puissance indique un plus grand nombre de types de cellules qui peuvent être tirés. Une cellule qui peut se différencier en tous les types cellulaires, y compris le tissu placentaire, est connu comme totipotentes . Chez les mammifères, seul le zygote et les suivants blastomères sont totipotentes, alors que dans de nombreuses plantes cellules différenciées peuvent devenir totipotentes avec des techniques de laboratoire simples. Une cellule qui peut se différencier en tous les types cellulaires de l'organisme adulte est connu comme pluripotentes . De telles cellules sont appelées cellules méristématiques dans les plantes supérieures et les cellules souches embryonnaires chez les animaux, bien que certains groupes signalent la présence de cellules pluripotentes adultes. L' expression induite par un virus de quatre facteurs de transcription Oct4 , Sox2 , c-Myc , et KIF4 ( facteurs Yamanaka ) est suffisante pour créer des cellules pluripotentes (iPS) à partir de fibroblastes adultes. Une multipotentes cellulaire est celui qui peut se différencier en plusieurs différents, mais les types de cellules étroitement liées. Les cellules oligopotente sont plus restreints que multipotentes, mais peut encore se différencier en quelques types de cellules étroitement liées. Enfin, unipotentes cellules peuvent se différencier en un seul type de cellules, mais sont capables d'auto-renouvellement. En cytopathologie , le niveau de la différenciation cellulaire est utilisé comme une mesure de cancer progression. « Grade » est un marqueur de la façon différenciée une cellule dans une tumeur est.

types de cellules de mammifères

Trois grandes catégories de cellules forment le corps des mammifères: cellules germinales , des cellules somatiques et les cellules souches . Chacun des quelque 37200000000000 (3.72x10 13 ) cellules dans un être humain adulte a sa propre copie ou des copies du génome , sauf certains types de cellules, comme les globules rouges , qui ne disposent pas des noyaux dans leur état complètement différenciées. La plupart des cellules sont diploïdes ; ils ont deux copies de chaque chromosome . Ces cellules, appelées cellules somatiques, constituent la majeure partie du corps humain, telles que les cellules de la peau et des muscles. Les cellules se différencient de se spécialiser pour différentes fonctions.

Les cellules de la lignée germinale sont une ligne de cellules qui donnent naissance à des gamètes -eggs et les spermatozoïdes , et donc sont continus à travers les générations. Les cellules souches, d'autre part, ont la capacité de se diviser pour une durée indéterminée et de donner naissance à des cellules spécialisées. Ils sont mieux décrites dans le contexte du développement humain normal.

Le développement commence lorsqu'un spermatozoïde fertilise un ovule et crée une seule cellule qui a le potentiel pour former un organisme entier. Dans les premières heures après la fécondation, cette cellule se divise en cellules identiques. Chez l' homme, environ quatre jours après la fécondation et après plusieurs cycles de division cellulaire, ces cellules commencent à se spécialiser, formant une sphère creuse de cellules, appelé blastocyste . Le blastocyste a une couche extérieure de cellules, et à l' intérieur de cette sphère creuse, il y a un groupe de cellules appelé la masse cellulaire interne . Les cellules de la masse cellulaire interne vont à former la quasi - totalité des tissus du corps humain. Bien que les cellules de la masse cellulaire interne peuvent former pratiquement tous les types de cellules dans le corps humain, ils ne peuvent pas former un organisme. Ces cellules sont appelées pluripotentes .

Les cellules souches pluripotentes subissent une spécialisation plus poussée dans multipotentes cellules progénitrices qui donnent alors naissance à des cellules fonctionnelles. Des exemples de cellules souches et progénitrices comprennent:

Une voie qui est guidé par les molécules d'adhésion cellulaire , comprenant des quatre acides aminés, l' arginine , la glycine , l' asparagine et la sérine , est créé comme le blastomère cellulaire se différencie de la seule couche blastula aux trois premières couches de cellules germinales chez les mammifères, à savoir l' ectoderme , du mésoderme et de l' endoderme (liste de la plus distale (extérieure) à proximale (intérieur)). Le ectoderme finit par former la peau et le système nerveux, le mésoderme forme les os et les tissus musculaires, et l'endoderme forme les tissus des organes internes.

dédifférenciation

La micrographie d'un liposarcome avec une certaine dédifférenciation, qui ne soit pas identifiable en tant que liposarcome, (bord gauche de l' image) et un composant différencié (avec lipoblastes et l' augmentation de la vascularité ( à droite de l' image)). Entièrement différencié (morphologiquement bénigne) tissu adipeux (centre de l'image) a peu de vaisseaux sanguins. Coloration H & E .

Dédifférenciation, ou l' intégration est un processus cellulaire souvent vu dans plus de base des formes de vie telles que les vers et les amphibiens dans lequel une cellule partiellement ou en phase terminale différenciée devient à nouveau une phase de développement plus tôt, le plus souvent dans le cadre d'une régénération processus. Dédifférenciation se produit également dans les plantes. Les cellules dans la culture cellulaire peuvent perdre des propriétés qu'ils avaient à l' origine, comme l' expression des protéines, ou changer de forme. Ce processus est également appelé dédifférenciation.

Certains croient dédifférenciation est une aberration du cycle de développement normal qui se traduit par un cancer , alors que d' autres croient qu'il est une partie naturelle de la réponse immunitaire perdue par les humains à un moment donné à la suite de l' évolution.

Une petite molécule baptisée reversine , une purine analogue, a été découverte qui a prouvé pour induire une dédifférenciation en myotubes . Ces cellules dédifférenciées pourraient alors redifférencier dans les ostéoblastes et les adipocytes .

Schéma exposant plusieurs méthodes utilisées pour rétablir les cellules somatiques adultes à totipotence ou pluripotence.

mécanismes

Les mécanismes de différenciation cellulaire.

Chaque spécialisé type de cellules dans un organisme exprime un sous - ensemble de tous les gènes qui constituent le génome de cette espèce . Chaque type de cellule est définie par sa configuration particulière de l' expression du gène régulé . La différenciation cellulaire est donc une transition d'une cellule d'un type de cellule à une autre et il comporte un passage d'un motif d'expression de gène à l' autre. La différenciation cellulaire au cours du développement peut être compris comme le résultat d'un réseau de régulation génique . Un gène de régulation et de ses modules cis-régulateurs sont des noeuds dans un réseau de régulation du gène; ils reçoivent l' entrée et la sortie créer ailleurs dans le réseau. La biologie systémique approche de la biologie du développement met l' accent sur l'importance d'étudier comment les mécanismes de développement interagissent pour produire des motifs prévisibles ( morphogenèse ). (Cependant, une vision alternative a été proposée récemment. Sur la base stochastique l' expression génique, la différenciation cellulaire est le résultat d'un processus de sélection darwinienne se produisant entre les cellules. Dans ce cadre, les réseaux de protéines et de gènes sont le résultat des processus cellulaires et non leur cause. voir: cellulaire darwinisme )

Une vue d'ensemble des principales voies de transduction du signal.

Quelques évolutionnaire types de processus moléculaires conservés sont souvent impliqués dans les mécanismes cellulaires qui contrôlent ces commutateurs. Les principaux types de processus moléculaires qui contrôlent la différenciation cellulaire impliquent la signalisation cellulaire . La plupart des molécules de signal qui véhiculent des informations de cellule à cellule lors du contrôle de la différenciation cellulaire sont appelés facteurs de croissance . Bien que les détails de spécifiques transduction du signal des voies varient, ces voies partagent souvent les étapes générales suivantes. Un ligand produit par une cellule se lie à un récepteur dans la région extracellulaire d' une autre cellule, induisant un changement conformationnel dans le récepteur. La forme du domaine cytoplasmique des changements de récepteur, et le récepteur acquiert une activité enzymatique. Le récepteur catalysant des réactions alors que phosphorylent d' autres protéines, les activer. Une cascade de réactions de phosphorylation active éventuellement un facteur de transcription dormant ou d'une protéine du cytosquelette, contribuant ainsi au processus de différenciation dans la cellule cible. Les cellules et les tissus peuvent varier en compétences, leur capacité à répondre à des signaux externes.

Induction du signal se réfère à des cascades de signalisation des événements, au cours de laquelle une cellule ou des signaux de tissus à une autre cellule ou d'un tissu d'influer sur son sort développement. Yamamoto et Jeffery étudié le rôle de la lentille dans la formation des yeux dans les poissons et des cavernes vivant à la surface, un exemple frappant de l' induction. Grâce à des transplantations réciproques, Yamamoto et Jeffery a constaté que la vésicule lentille de poissons de surface peut induire d' autres parties de l'œil à se développer dans les poissons et des cavernes vivant à la surface, tandis que la vésicule lentille du poisson troglodyte ne peut pas.

D' autres mécanismes importants relèvent de la catégorie des divisions cellulaires asymétriques , les divisions qui donnent naissance à des cellules filles avec destins de développement distincts. Divisions cellulaires asymétriques peuvent se produire en raison de la mère asymétriquement exprimés déterminants cytoplasmiques ou en raison de la signalisation. Dans le premier mécanisme, les cellules distinctes filles sont créées au cours de la cytokinèse en raison d'une répartition inégale des molécules régulatrices de la cellule parente; le cytoplasme distinct que chaque cellule fille hérite des résultats dans un modèle distinct de différenciation pour chaque cellule fille. Un exemple bien étudié de formation de motifs selon les divisions asymétriques est l' axe corps de motifs dans Drosophila . ARN molécules sont un type important de signal de commande de différenciation intracellulaire. La base moléculaire et génétique des divisions cellulaires asymétriques a également été étudié dans les algues vertes du genre Volvox , un système modèle pour étudier comment les organismes unicellulaires peuvent évoluer dans des organismes multicellulaires. Dans Volvox carteri , les 16 cellules dans l'hémisphère antérieure d'un embryon de 32 cellules se divisent de manière asymétrique, produisant chacun une grande et une petite cellule fille. La taille de la cellule à la fin de toutes les divisions cellulaires détermine si elle devient un germe spécialisé ou cellules somatiques.

contrôle épigénétique

Étant donné que chaque cellule, quel que soit le type de cellule, possède le même génome , la détermination du type de cellule doit se produire au niveau du gène d' expression. Alors que la régulation de l' expression des gènes peut se produire par eis et éléments trans réglementaires , y compris d'un gène promoteur et exhausteurs , le problème se pose de la façon dont ce modèle d'expression est maintenu sur de nombreuses générations de la division cellulaire . Il se trouve que , épigénétiques processus jouent un rôle crucial dans la régulation de la décision d'adopter une tige, progéniteurs, ou le destin des cellules matures. Cette section se concentrera principalement sur des mammifères des cellules souches .

Dans la biologie des systèmes et la modélisation mathématique des réseaux de régulation des gènes, la détermination, le destin des cellules est prévu pour présenter une certaine dynamique, comme attracteur-convergence (l'attracteur peut être un point d'équilibre, cycle limite ou attracteur étrange ) ou oscillatoire.

Importance du contrôle épigénétique

La première question qui peut se poser est l'ampleur et la complexité du rôle des processus épigénétiques dans la détermination du destin cellulaire. Une réponse claire à cette question peut être vu dans le document 2011 par Lister R, et al. sur la programmation épigénomiques aberrante dans l' homme des cellules souches pluripotentes induites . Comme les cellules souches pluripotentes induites (CISP) sont considérés pour imiter les cellules souches embryonnaires dans leurs propriétés pluripotentes, quelques différences épigénétiques devraient exister entre eux. Pour tester cette prédiction, les auteurs ont mené le profilage du génome entier de méthylation de l' ADN des motifs dans plusieurs cellules souches embryonnaires humaines (ESC), COPS, et les lignées cellulaires progénitrices.

Les femmes adipeuses cellules, poumon fibroblastes et les fibroblastes reprogrammés dans prépuce ont été l' état pluripotentes avec le OCT4 , SOX2 , KLF4 et MYC gènes. Les modèles de méthylation de l' ADN dans SESC CSPi, les cellules somatiques ont été comparées. Lister R, et al. observée ressemblance significative des niveaux de méthylation entre les cellules pluripotentes embryonnaires et induites. Environ 80% des dinucléotides CG ont été méthylé dans et CSPi CES, en était de même de seulement 60% des dinucléotides CG dans les cellules somatiques. En outre, les cellules somatiques possédaient des niveaux minimaux de méthylation de cytosine dans les dinucléotides CG non, tandis que les cellules pluripotentes induites possédaient des niveaux de méthylation similaires à celles des cellules souches embryonnaires, entre 0,5 et 1,5%. Ainsi, conformément à leurs activités de transcription respectives, les profils de méthylation de l' ADN, au moins au niveau génomique, sont similaires entre CSPi CES et.

Cependant, lors de l' examen des modèles de méthylation de plus près, les auteurs ont découvert 1175 régions de méthylation différentielle CG dinucléotide entre au moins une ES ou lignée cellulaire iPS. En comparant ces régions de la méthylation différentielle avec des régions de méthylation de cytosine dans les cellules somatiques d' origine, de 44 à 49% des régions différentiellement méthylés reflète les modèles de méthylation des cellules somatiques progéniteurs respectifs, tandis que 51-56% de ces régions étaient dissemblables à la fois le progéniteur et des lignées cellulaires embryonnaires. In vitro la différenciation induite par des lignes iPSC vu transmission de 88% et 46% de l' hyper et hypo-méthylé régions méthylées différentiellement, respectivement.

Deux conclusions ressortent bien de cette étude. Tout d' abord, les processus épigénétiques sont fortement impliqués dans la détermination du destin cellulaire, comme on le voit à partir des niveaux similaires de méthylation de cytosine entre les cellules souches pluripotentes embryonnaires et induites, conformément à leurs modèles respectifs de transcription . D' autre part, les mécanismes de dédifférenciation (et par extension, la différenciation) sont très complexes et ne peuvent pas être facilement dupliqués, comme on le voit par le nombre important de régions entre méthylés différentiellement des lignées de cellules ES et iPS. Maintenant que ces deux points ont été mis en place, nous pouvons examiner quelques - uns des mécanismes épigénétiques qui sont censés réguler la différenciation cellulaire.

Les mécanismes de régulation épigénétique

Les facteurs d' avant - garde (Oct4, Sox2, Nanog)

Trois facteurs de transcription, OCT4, SOX2 et NANOG - les deux premiers qui sont utilisés dans induite par les cellules souches pluripotentes (iPSC) REPROGRAMMATION ainsi Klf4 et c-Myc - sont fortement exprimés dans les cellules souches embryonnaires indifférenciées et sont nécessaires à l'entretien de leur pluripotence . On pense qu'ils y parviennent grâce à des altérations de la chromatine structure, comme la modification des histones et la méthylation de l' ADN, de restreindre ou permettre la transcription des gènes cibles. Bien que fortement exprimé, leurs niveaux ont besoin d' un équilibre précis pour maintenir la pluripotence, perturbation qui favorisera la différenciation vers différentes lignées basées sur la façon dont modifier les niveaux d'expression génique. Une régulation différentielle de Oct-4 et SOX2 niveaux ont montré précéder la sélection du sort de la couche de germe. L' augmentation du taux de Oct4 et Sox2 a diminué les niveaux de promouvoir une mesendodermal sort, avec Oct4 supprimer activement les gènes associés à une neurale ectodermique sort. De même, l' augmentation des niveaux de Sox2 et une diminution des niveaux de Oct4 favorisent la différenciation vers un destin ectodermique neurale, avec Sox2 inhibant la différenciation vers un destin de mesendodermal. Quelle que soit la lignée de cellules se différencient vers le bas, la suppression de NANOG a été identifié comme une condition préalable nécessaire à la différenciation.

complexe répressif Polycomb (de PRC2)

Dans le domaine de l' inactivation de gène , complexe répressif Polycomb 2 , l' une des deux classes de groupe Polycomb famille (GPP) de protéines, catalyse la di- et tri-méthylation de la lysine 27 de l' histone H3 (H3K27me2 / de ME3). En se liant à la H3K27me2 / nucléosome 3-étiqueté, PRC1 (également un complexe de protéines de la famille PcG) catalyse mono-ubiquitinylation de l'histone H2A à la lysine 119 (H2AK119Ub1), le blocage de l'ARN polymérase II activité et conduisant à la suppression de la transcription. Les cellules ES PcG knock - out ne se différencient pas efficacement dans les trois couches de germes, et la suppression des gènes Prc1 et Prc2 conduit à une augmentation de l' expression des gènes affiliés lignagères et la différenciation non planifiée. On peut supposer que les complexes PcG sont responsables de la différenciation et réprimant transcriptionnelle des gènes favorisant le développement.

protéines du groupe Trithorax (TrxG)

En variante, lors de la réception des signaux de différenciation, les protéines PcG sont recrutés pour les promoteurs de facteurs de transcription de la pluripotence. Cellules PcG déficientes ES peuvent commencer la différenciation , mais ne peuvent pas maintenir le phénotype différencié. Dans le même temps, les gènes de différenciation et la promotion du développement sont activés par les régulateurs de la chromatine du groupe Trithorax (TrxG) et perdent leur répression. Protéines TrxG sont recrutés dans les régions de forte activité de transcription, où elles catalysent la triméthylation de lysine de l'histone H3 4 ( H3K4me3 ) et de promouvoir l' activation du gène par acétylation des histones. Complexes GCP et TrxG en concurrence directe et sont considérés comme fonctionnellement antagonistes, créant à la différenciation et la promotion du développement loci ce qu'on appelle un « domaine bivalent » et rendant ces gènes sensibles à l' induction ou la répression rapide.

méthylation de l'ADN

Régulation de l' expression de gènes est en outre atteint par la méthylation de l' ADN, dans lequel l' ADN méthyltransférase médiée par méthylation des résidus cytosine dans les dinucléotides CpG maintient héritable répression par le contrôle de l' accessibilité de l' ADN. La majorité des sites CpG dans les cellules souches embryonnaires sont non méthylé et semblent être associés à nucléosomes de H3K4me3 porteurs. Lors de la différenciation, un petit nombre de gènes, y compris OCT4 et NANOG, sont méthylés et leurs promoteurs réprimés pour empêcher leur expression supplémentaire. Régulièrement, la méthylation d' ADN déficientes en cellules souches embryonnaires entrent rapidement l' apoptose lors de la différenciation in vitro.

le positionnement des nucléosomes

Bien que la séquence d'ADN de la plupart des cellules d'un organisme est le même, les motifs de liaison de facteurs de transcription et les profils d'expression des gènes correspondants sont différents. Dans une large mesure, les différences de facteur de transcription liaison sont déterminées par l'accessibilité de la chromatine de leurs sites de liaison par la modification des histones et / ou des facteurs pionniers . En particulier, il est important de savoir si un nucléosome couvre un site de liaison génomique donné ou non. Ceci peut être déterminé en utilisant une immunoprécipitation de chromatine dosage (ChIP).

L'acétylation des histones et la méthylation

Interactions ADN-nucléosomes sont caractérisés par deux états: soit lié étroitement par les nucléosomes et transcriptionnellement inactif, appelé hétérochromatine , ou faiblement liés et habituellement, mais pas toujours, transcriptionnellement actif, appelé euchromatine . Les processus épigénétiques de la méthylation des histones et acétylation, et leur déméthylation et désacétylation inverses représentent principalement pour ces changements. Les effets de l' acétylation et désacétylation sont plus prévisibles. Un groupe acétyle est soit ajouté ou retiré des résidus de lysine chargés positivement dans les histones par des enzymes appelées histones acétyltransférases ou deacteylases histones , respectivement. Le groupe acétyle empêche l'association de Lysine avec le squelette d'ADN chargé négativement. Méthylation est pas aussi simple, car ni la méthylation ni déméthylation en corrélation constante avec soit l' activation ou la répression génique. Cependant, certains méthylations ont été montré à plusieurs reprises pour activer ou réprimer les gènes. La triméthylation de lysine 4 sur histone 3 (H3K4me3) est associée à l' activation du gène, alors que triméthylation de la lysine 27 de l' histone 3 réprime les gènes

Dans les cellules souches

Au cours de la différenciation, les cellules souches changent leurs profils d'expression génique. Des études récentes ont mis en cause un rôle pour le positionnement des nucléosomes et des modifications histones au cours de ce processus. Il y a deux composantes de ce processus: la désactivation de l'expression des cellules souches embryonnaires (CSE), les gènes et l'activation des gènes du destin cellulaire. Lysine déméthylase spécifique 1 ( KDM1A ) est considéré pour empêcher l'utilisation des activateurs des régions de gènes de pluripotence, inhibant ainsi leur transcription. Il interagit avec Mi-2 / complexe NuRD complexe (remodelage du nucléosome et histone déacétylase), ce qui donne une instance où la méthylation et acétylation ne sont pas discrètes et mutuellement exclusives, mais les processus étroitement liés.

Rôle de la signalisation dans le contrôle épigénétique

Une dernière question à poser concerne le rôle de la signalisation cellulaire pour influencer les processus épigénétiques qui régissent la différenciation. Un tel rôle devrait exister, car il serait raisonnable de penser que la signalisation extrinsèque peut conduire à un remodelage épigénétique, tout comme il peut conduire à des changements dans l' expression des gènes par l'activation ou la répression de différents facteurs de transcription. Peu de données directe est disponible sur les signaux spécifiques qui influent sur la épigénome , et la majorité des connaissances actuelles sur le sujet se compose de spéculations sur les régulateurs candidats plausibles de remodelage épigénétique. Nous allons d' abord discuter de plusieurs principaux candidats supposés être impliqués dans l'induction et le maintien des deux cellules souches embryonnaires et leur descendance différenciée, puis se tourner vers un exemple des voies de signalisation spécifiques dans lesquels des preuves plus directes existe pour son rôle dans le changement épigénétique.

Le premier candidat majeur est la voie de signalisation Wnt . La voie Wnt est impliquée dans toutes les étapes de la différenciation, et le ligand Wnt3a peut se substituer à la surexpression de c-Myc dans la génération de cellules souches pluripotentes induites. D'autre part, la perturbation de la ß-caténine , un composant de la voie de signalisation Wnt entraîne une diminution de la prolifération des progéniteurs neuraux.

Les facteurs de croissance comprennent le deuxième ensemble important de candidats des régulateurs épigénétiques de la différenciation cellulaire. Ces morphogènes sont cruciales pour le développement, et comprennent les protéines morphogénétiques osseuses , transformant des facteurs de croissance (TGF), et les facteurs de croissance des fibroblastes (FGF). Et TGFs FGFs ont été montré pour soutenir l' expression de OCT4, SOX2 et NANOG par la signalisation en aval Smad protéines. Épuisement des facteurs de croissance favorise la différenciation des CES, alors que les gènes avec chromatine bivalent peuvent devenir soit plus restrictive ou permissive dans leur transcription.

Plusieurs autres voies de signalisation sont également considérés comme des candidats principaux. Cytokine facteurs inhibiteurs leucémiques sont associés à l'entretien des CES de souris dans un état indifférencié. Ceci est réalisé grâce à son activation de la voie JAK-STAT3, qui a été montré nécessaire et suffisante pour maintenir la pluripotence ESC de la souris. L' acide rétinoïque peut induire la différenciation des CES humains et de souris, et la signalisation Notch est impliquée dans la prolifération et l' auto-renouvellement des cellules souches. Enfin, Sonic Hedgehog , en plus de son rôle en tant que morphogène, favorise la différenciation des cellules souches embryonnaires et l'auto-renouvellement des cellules souches somatiques.

Le problème, bien sûr, est que la candidature de ces voies de signalisation a été déduit principalement sur la base de leur rôle dans le développement et la différenciation cellulaire. Bien que la régulation épigénétique est nécessaire pour conduire la différenciation cellulaire, ils ne sont certainement pas suffisants pour ce processus. modulation directe de l'expression génique par la modification des facteurs de transcription joue un rôle clé qui doit être distinguée de héritables changements épigénétiques qui peuvent persister même en l'absence des signaux environnementaux originaux. Seuls quelques exemples de voies de signalisation conduisant à des changements épigénétiques qui modifient le destin des cellules existent actuellement, et nous allons nous concentrer sur l'un d'entre eux.

L' expression de Shh (de Sonic hedgehog) régule positivement la production de BMI1 , un composant du complexe PcG qui reconnaît H3K27me3. Ceci se produit d'une manière dépendante Gli, comme Gli1 et GLI2 sont des effecteurs en aval de la voie de signalisation Hedgehog . Dans la culture, Bmi1 médiatise la capacité de la voie Hedgehog de promouvoir l' auto-renouvellement des cellules souches mammaires humaines. Chez les humains et les souris, les chercheurs ont montré Bmi1 fortement exprimé dans la prolifération des précurseurs de cellules immatures cérébelleux granules. Lorsque Bmi1 a été éliminé chez les souris, le développement cérébelleux avec facultés affaiblies a donné lieu , ce qui conduit à une réduction significative de la masse du cerveau post - natal ainsi que des anomalies dans le contrôle moteur et le comportement. Une autre étude a montré une diminution significative de la prolifération de cellules souches neuronales avec augmentation de la prolifération des astrocytes dans Bmi souris nulles.

Un autre modèle de différenciation cellulaire au cours de l' embryogenèse est que l' information de position est basée sur la signalisation mécanique du cytosquelette en utilisant des ondes de différenciation embryonnaire . Le signal mécanique est alors épigénétique transduite par l' intermédiaire de systèmes de transduction de signal (dont les molécules spécifiques telles que Wnt font partie) pour entraîner l' expression génique différentielle.

En résumé, le rôle de la signalisation dans le contrôle épigénétique du destin cellulaire chez les mammifères est largement inconnue, mais des exemples distincts existent qui indiquent l'existence probable d'autres tels mécanismes.

Effet de l'élasticité de la matrice

Pour atteindre le but de régénérer une variété de tissus, adultes tiges sont connus pour migrer de leurs niches, adhérer à de nouvelles matrices extracellulaires (ECM) et de se différencier. La ductilité de ces micro-environnements sont uniques à différents types de tissus. L'ECM entourant les tissus du cerveau, les muscles et os vont de doux raide. La transduction des cellules souches dans ces types de cellules ne sont pas uniquement dirigé par des indices de chimiokines et cellulaire à la signalisation cellulaire. L'élasticité du microenvironnement peut également affecter la différenciation des cellules souches mésenchymateuses (MSCs qui proviennent de la moelle osseuse.) Lorsque MSCs sont placés sur des substrats de la même rigidité que le cerveau, les muscles et les os ECM, les MSCs prennent les propriétés de ces cellules respectives les types. détection de la matrice nécessite la cellule de tirer contre la matrice à adhérences focales, ce qui déclenche un transducteur mécano-cellulaire pour générer un signal à être informé quelle force est nécessaire pour déformer la matrice. Pour déterminer les principaux acteurs de la spécification de la lignée axée sur matrice élasticité dans MSCS, différents micro-environnements de la matrice ont été imités. A partir de ces expériences, il a été conclu que les adhérences focales des cellules souches mésenchymateuses ont été le transducteur mécano-cellulaire détectant les différences de l'élasticité de la matrice. Les myosine non musculaire isoformes IIa-c génère les forces dans la cellule qui conduisent à la signalisation des marqueurs d'engagement précoce. Myosine non musculaire IIa génère le moins de force croissante à la myosine non musculaire IIc. Il y a aussi des facteurs dans la cellule qui inhibent la myosine non musculaire II, comme blebbistatin. Cela rend la cellule efficacement aveugle à la matrice environnante. Les chercheurs ont obtenu un certain succès dans l'induction des propriétés des cellules souches ressemblant à HEK 239 cellules en fournissant une matrice molle, sans l'utilisation de facteurs de diffusion. Les propriétés de cellules souches semblent être liées à la tension dans les cellules du réseau d'actine. Un mécanisme identifié pour la différenciation de la matrice induite par les protéines est induite par tension, qui remodèlent la chromatine en réponse à un étirement mécanique. La voie RhoA est également impliqué dans ce processus.

Voir également

Références