Différenciation cellulaire - Cellular differentiation

Différenciation des cellules souches en différents types de tissus.
Distribution du nombre de cellules présentant une différenciation cellulaire pour trois types de cellules (progéniteur , ostéoblaste et chondrocytes ) exposées à un stimulus pro-ostéoblastique.

La différenciation cellulaire est le processus par lequel une cellule passe d'un type cellulaire à un autre. Habituellement, la cellule passe à un type plus spécialisé. La différenciation se produit de nombreuses fois au cours du développement d'un organisme multicellulaire lorsqu'il passe d'un simple zygote à un système complexe de tissus et de types cellulaires. La différenciation se poursuit à l'âge adulte alors que les cellules souches adultes se divisent et créent des cellules filles entièrement différenciées pendant la réparation des tissus et pendant le renouvellement cellulaire normal. Une certaine différenciation se produit en réponse à l' exposition à l' antigène . La différenciation modifie considérablement la taille, la forme, le potentiel membranaire , l'activité métabolique et la réactivité d' une cellule aux signaux. Ces changements sont en grande partie dus à des modifications très contrôlées de l'expression des gènes et relèvent de l'étude de l' épigénétique . À quelques exceptions près, la différenciation cellulaire n'implique presque jamais un changement dans la séquence d' ADN elle-même. Bien que la composition métabolique soit modifiée de manière assez spectaculaire là où les cellules souches sont caractérisées par des métabolites abondants avec des structures hautement insaturées dont les niveaux diminuent lors de la différenciation. Ainsi, différentes cellules peuvent avoir des caractéristiques physiques très différentes malgré le même génome .

Un type spécialisé de différenciation, connu sous le nom de différenciation terminale , est important dans certains tissus, par exemple le système nerveux des vertébrés, les muscles striés, l'épiderme et l'intestin. Lors de la différenciation terminale, une cellule précurseur autrefois capable de division cellulaire, quitte définitivement le cycle cellulaire, démantèle la machinerie du cycle cellulaire et exprime souvent une gamme de gènes caractéristiques de la fonction finale de la cellule (par exemple la myosine et l'actine pour une cellule musculaire). La différenciation peut continuer à se produire après la différenciation terminale si la capacité et les fonctions de la cellule subissent d'autres modifications.

Parmi les cellules en division, il existe plusieurs niveaux de puissance cellulaire , la capacité de la cellule à se différencier en d'autres types de cellules. Une plus grande puissance indique un plus grand nombre de types de cellules qui peuvent être dérivés. Une cellule qui peut se différencier en tous les types cellulaires, y compris le tissu placentaire, est appelée totipotente . Chez les mammifères, seuls le zygote et les blastomères subséquents sont totipotents, tandis que chez les plantes, de nombreuses cellules différenciées peuvent devenir totipotentes avec des techniques de laboratoire simples. Une cellule qui peut se différencier en tous les types cellulaires de l'organisme adulte est appelée pluripotente . De telles cellules sont appelées cellules méristématiques chez les plantes supérieures et cellules souches embryonnaires chez les animaux, bien que certains groupes signalent la présence de cellules pluripotentes adultes. L'expression virale induite de quatre facteurs de transcription Oct4 , Sox2 , c-Myc et Klf4 ( facteurs Yamanaka ) est suffisante pour créer des cellules pluripotentes (iPS) à partir de fibroblastes adultes . Une cellule multipotente est une cellule qui peut se différencier en plusieurs types cellulaires différents, mais étroitement liés. Les cellules oligopotentes sont plus restreintes que les cellules multipotentes, mais peuvent toujours se différencier en quelques types cellulaires étroitement apparentés. Enfin, les cellules unipotentes peuvent se différencier en un seul type cellulaire, mais sont capables de s'auto-renouveler. En cytopathologie , le niveau de différenciation cellulaire est utilisé comme mesure de la progression du cancer . Le « grade » est un marqueur de la différenciation d'une cellule dans une tumeur.

Types de cellules de mammifères

Trois catégories de base de cellules composent le corps des mammifères : les cellules germinales , les cellules somatiques et les cellules souches . Chacune des quelque 37,2 billions (3,72 x 10 13 ) de cellules d'un humain adulte possède sa propre copie ou des copies du génome, à l' exception de certains types de cellules, tels que les globules rouges , qui manquent de noyau dans leur état complètement différencié. La plupart des cellules sont diploïdes ; ils ont deux copies de chaque chromosome . Ces cellules, appelées cellules somatiques, constituent la majeure partie du corps humain, telles que les cellules de la peau et des muscles. Les cellules se différencient pour se spécialiser pour différentes fonctions.

Les cellules de la lignée germinale sont toute lignée de cellules qui donne naissance à des gamètes ( œufs et spermatozoïdes) et sont donc continues d'une génération à l'autre. Les cellules souches, quant à elles, ont la capacité de se diviser indéfiniment et de donner naissance à des cellules spécialisées. Ils sont mieux décrits dans le contexte du développement humain normal.

Le développement commence lorsqu'un spermatozoïde féconde un ovule et crée une seule cellule qui a le potentiel de former un organisme entier. Dans les premières heures après la fécondation, cette cellule se divise en cellules identiques. Chez l'homme, environ quatre jours après la fécondation et après plusieurs cycles de division cellulaire, ces cellules commencent à se spécialiser, formant une sphère creuse de cellules, appelée blastocyste . Le blastocyste a une couche externe de cellules, et à l'intérieur de cette sphère creuse, il y a un amas de cellules appelé la masse cellulaire interne . Les cellules de la masse cellulaire interne forment pratiquement tous les tissus du corps humain. Bien que les cellules de la masse cellulaire interne puissent former pratiquement tous les types de cellules présentes dans le corps humain, elles ne peuvent pas former un organisme. Ces cellules sont dites pluripotentes .

Les cellules souches pluripotentes subissent une spécialisation supplémentaire en cellules progénitrices multipotentes qui donnent ensuite naissance à des cellules fonctionnelles. Voici des exemples de cellules souches et progénitrices :

Une voie guidée par les molécules d'adhésion cellulaire constituées de quatre acides aminés, l' arginine , la glycine , l' asparagine et la sérine , est créée lorsque le blastomère cellulaire se différencie de la blastula monocouche aux trois couches primaires de cellules germinales chez les mammifères, à savoir l' ectoderme , le mésoderme et l' endoderme (listés du plus distal (extérieur) au proximal (intérieur)). L'ectoderme finit par former la peau et le système nerveux, le mésoderme forme les os et le tissu musculaire, et l'endoderme forme les tissus des organes internes.

Dédifférenciation

Micrographie d'un liposarcome avec une certaine dédifférenciation, qui n'est pas identifiable comme un liposarcome, (bord gauche de l'image) et une composante différenciée (avec des lipoblastes et une vascularisation accrue (à droite de l'image)). Le tissu adipeux entièrement différencié (morphologiquement bénin) (centre de l'image) a peu de vaisseaux sanguins. Tache H&E .

La dédifférenciation , ou intégration, est un processus cellulaire souvent observé dans des formes de vie plus basiques telles que les vers et les amphibiens dans lesquels une cellule partiellement ou terminalement différenciée revient à un stade de développement antérieur, généralement dans le cadre d'un processus de régénération . La dédifférenciation se produit également chez les plantes. Les cellules en culture cellulaire peuvent perdre les propriétés qu'elles avaient à l'origine, telles que l'expression des protéines, ou changer de forme. Ce processus est également appelé dédifférenciation.

Certains pensent que la dédifférenciation est une aberration du cycle de développement normal qui aboutit au cancer , tandis que d'autres pensent qu'il s'agit d'une partie naturelle de la réponse immunitaire perdue par les humains à un moment donné à la suite de l'évolution.

Une petite molécule appelée réversine , un analogue de la purine , a été découverte qui s'est avérée induire une dédifférenciation dans les myotubes . Ces cellules dédifférenciées pourraient alors se redifférencier en ostéoblastes et adipocytes .

Diagramme exposant plusieurs méthodes utilisées pour ramener les cellules somatiques adultes à la totipotence ou à la pluripotence.

Mécanismes

Mécanismes de différenciation cellulaire.

Chaque type cellulaire spécialisé dans un organisme exprime un sous - ensemble de tous les gènes qui constituent le génome de cette espèce . Chaque type cellulaire est défini par son modèle particulier d' expression génique régulée . La différenciation cellulaire est donc une transition d'une cellule d'un type cellulaire à un autre et elle implique un passage d'un modèle d'expression génique à un autre. La différenciation cellulaire au cours du développement peut être comprise comme le résultat d'un réseau de régulation génique . Un gène régulateur et ses modules de régulation cis sont des nœuds dans un réseau de régulation génique ; ils reçoivent des entrées et créent des sorties ailleurs dans le réseau. L' approche de la biologie des systèmes à la biologie du développement met l'accent sur l'importance d'étudier comment les mécanismes de développement interagissent pour produire des modèles prévisibles ( morphogenèse ). Cependant, un point de vue alternatif a été proposé récemment. Basée sur l'expression stochastique des gènes, la différenciation cellulaire est le résultat d'un processus de sélection darwinien se produisant entre les cellules. Dans ce cadre, les réseaux de protéines et de gènes sont le résultat de processus cellulaires et non leur cause.

Un aperçu des principales voies de transduction du signal.

Alors que des processus moléculaires conservés au cours de l' évolution sont impliqués dans les mécanismes cellulaires sous-jacents à ces commutateurs, chez les espèces animales, ils sont très différents des mécanismes de régulation des gènes bien caractérisés des bactéries , et même de ceux des plus proches parents unicellulaires des animaux . Plus précisément, la différenciation cellulaire chez les animaux dépend fortement des condensats biomoléculaires des protéines régulatrices et des séquences d'ADN amplificatrices .

La différenciation cellulaire est souvent contrôlée par la signalisation cellulaire . Bon nombre des molécules de signalisation qui transmettent l'information de cellule à cellule lors du contrôle de la différenciation cellulaire sont appelées facteurs de croissance . Bien que les détails des voies de transduction de signal spécifiques varient, ces voies partagent souvent les étapes générales suivantes. Un ligand produit par une cellule se lie à un récepteur dans la région extracellulaire d'une autre cellule, induisant un changement de conformation du récepteur. La forme du domaine cytoplasmique du récepteur change et le récepteur acquiert une activité enzymatique. Le récepteur catalyse alors des réactions qui phosphorylent d'autres protéines, les activant. Une cascade de réactions de phosphorylation active finalement un facteur de transcription dormant ou une protéine du cytosquelette, contribuant ainsi au processus de différenciation dans la cellule cible. Les cellules et les tissus peuvent varier en compétence, leur capacité à répondre aux signaux externes.

L'induction de signaux fait référence à des cascades d' événements de signalisation , au cours desquelles une cellule ou un tissu signale à une autre cellule ou à un autre tissu d'influencer son destin de développement. Yamamoto et Jeffery ont étudié le rôle du cristallin dans la formation des yeux chez les poissons vivant dans les cavernes et en surface, un exemple frappant d'induction. Grâce à des greffes réciproques, Yamamoto et Jeffery ont découvert que la vésicule du cristallin des poissons de surface peut induire le développement d'autres parties de l'œil chez les poissons des cavernes et des poissons de surface, contrairement à la vésicule du cristallin des poissons des cavernes.

D'autres mécanismes importants entrent dans la catégorie des divisions cellulaires asymétriques , divisions qui donnent naissance à des cellules filles avec des destins de développement distincts. Des divisions cellulaires asymétriques peuvent se produire en raison de déterminants cytoplasmiques maternels exprimés de manière asymétrique ou en raison de la signalisation. Dans le premier mécanisme, des cellules filles distinctes sont créées au cours de la cytokinèse en raison d'une distribution inégale des molécules régulatrices dans la cellule mère ; le cytoplasme distinct dont hérite chaque cellule fille se traduit par un modèle distinct de différenciation pour chaque cellule fille. Un exemple bien étudié de formation de motifs par divisions asymétriques est la structuration de l' axe du corps chez la drosophile . Les molécules d' ARN sont un type important de signal de contrôle de différenciation intracellulaire. La base moléculaire et génétique des divisions cellulaires asymétriques a également été étudiée dans les algues vertes du genre Volvox , un système modèle pour étudier comment les organismes unicellulaires peuvent évoluer en organismes multicellulaires. Dans Volvox carteri , les 16 cellules de l'hémisphère antérieur d'un embryon de 32 cellules se divisent de manière asymétrique, chacune produisant une grande et une petite cellule fille. La taille de la cellule à la fin de toutes les divisions cellulaires détermine si elle devient une cellule germinale ou somatique spécialisée.

Contrôle épigénétique

Étant donné que chaque cellule, quel que soit le type cellulaire, possède le même génome , la détermination du type cellulaire doit se faire au niveau de l' expression des gènes . Alors que la régulation de l'expression des gènes peut se produire par le biais d' éléments de régulation cis et trans, y compris le promoteur et les amplificateurs d' un gène , le problème se pose de savoir comment ce modèle d'expression est maintenu sur de nombreuses générations de division cellulaire . Il s'avère que les processus épigénétiques jouent un rôle crucial dans la régulation de la décision d'adopter un destin de cellules souches, progénitrices ou matures. Cette section se concentrera principalement sur les cellules souches de mammifères .

Dans la biologie des systèmes et la modélisation mathématique des réseaux de régulation des gènes, la détermination du destin cellulaire devrait présenter certaines dynamiques, telles que l'attracteur-convergence (l'attracteur peut être un point d'équilibre, un cycle limite ou un attracteur étrange ) ou oscillatoire.

Importance du contrôle épigénétique

La première question que l'on peut se poser est l'étendue et la complexité du rôle des processus épigénétiques dans la détermination du destin cellulaire. Une réponse claire à cette question peut être trouvée dans l'article de 2011 de Lister R, et al. sur la programmation épigénomique aberrante dans les cellules souches pluripotentes humaines induites . Comme les cellules souches pluripotentes induites (iPSCs) sont censées imiter les cellules souches embryonnaires dans leurs propriétés pluripotentes, peu de différences épigénétiques devraient exister entre elles. Pour tester cette prédiction, les auteurs ont effectué un profilage du génome entier des modèles de méthylation de l' ADN dans plusieurs lignées cellulaires de cellules souches embryonnaires humaines (ESC), iPSC et progénitrices.

Les cellules adipeuses femelles , les fibroblastes pulmonaires et les fibroblastes du prépuce ont été reprogrammés dans un état pluripotent induit avec les gènes OCT4 , SOX2 , KLF4 et MYC . Les modèles de méthylation de l'ADN dans les CES, les iPSC et les cellules somatiques ont été comparés. Lister R, et al. ont observé une ressemblance significative dans les niveaux de méthylation entre les cellules pluripotentes embryonnaires et induites. Environ 80% des dinucléotides CG dans les CES et les iPSC étaient méthylés, il en était de même pour seulement 60% des dinucléotides CG dans les cellules somatiques. De plus, les cellules somatiques possédaient des niveaux minimaux de méthylation de la cytosine dans les dinucléotides non CG, tandis que les cellules pluripotentes induites possédaient des niveaux de méthylation similaires à ceux des cellules souches embryonnaires, entre 0,5 et 1,5%. Ainsi, conformément à leurs activités transcriptionnelles respectives, les profils de méthylation de l'ADN, au moins au niveau génomique, sont similaires entre les CSE et les iPSC.

Cependant, en examinant de plus près les modèles de méthylation, les auteurs ont découvert 1175 régions de méthylation différentielle des dinucléotides CG entre au moins une lignée cellulaire ES ou iPS. En comparant ces régions de méthylation différentielle avec les régions de méthylation de la cytosine dans les cellules somatiques d'origine, 44 à 49 % des régions à méthylation différentielle reflétaient les schémas de méthylation des cellules somatiques progénitrices respectives, tandis que 51 à 56 % de ces régions étaient différentes des deux progéniteurs. et des lignées cellulaires embryonnaires. La différenciation in vitro des lignées iPSC a vu la transmission de 88 % et 46 % des régions hyper et hypo-méthylées différentiellement méthylées, respectivement.

Deux conclusions ressortent clairement de cette étude. Premièrement, les processus épigénétiques sont fortement impliqués dans la détermination du destin cellulaire, comme le montrent les niveaux similaires de méthylation de la cytosine entre les cellules souches pluripotentes et embryonnaires induites, cohérents avec leurs schémas respectifs de transcription . Deuxièmement, les mécanismes de reprogrammation (et par extension, de différenciation) sont très complexes et ne peuvent pas être facilement dupliqués, comme le montre le nombre important de régions différentiellement méthylées entre les lignées cellulaires ES et iPS. Maintenant que ces deux points ont été établis, nous pouvons examiner certains des mécanismes épigénétiques qui sont censés réguler la différenciation cellulaire.

Mécanismes de régulation épigénétique

Facteurs pionniers (Oct4, Sox2, Nanog)

Trois facteurs de transcription, OCT4, SOX2 et NANOG - dont les deux premiers sont utilisés dans la reprogrammation des cellules souches pluripotentes induites (iPSC), ainsi que Klf4 et c-Myc - sont fortement exprimés dans les cellules souches embryonnaires indifférenciées et sont nécessaires au maintien de leur pluripotence . On pense qu'ils y parviennent grâce à des altérations de la structure de la chromatine , telles que la modification des histones et la méthylation de l'ADN, pour restreindre ou permettre la transcription des gènes cibles. Bien que fortement exprimés, leurs niveaux nécessitent un équilibre précis pour maintenir la pluripotence, dont la perturbation favorisera la différenciation vers différentes lignées en fonction de la façon dont les niveaux d'expression des gènes changent. Il a été démontré que la régulation différentielle des niveaux Oct-4 et SOX2 précède la sélection du destin de la couche germinale. Des niveaux accrus d'Oct4 et des niveaux réduits de Sox2 favorisent un destin mésendodermique , Oct4 supprimant activement les gènes associés à un destin ectodermique neural . De même, des niveaux accrus de Sox2 et des niveaux réduits d'Oct4 favorisent la différenciation vers un destin ectodermique neural, Sox2 inhibant la différenciation vers un destin mésendodermique. Indépendamment de la différenciation des cellules de la lignée, la suppression de NANOG a été identifiée comme une condition préalable nécessaire à la différenciation.

Complexe répressif Polycomb (PRC2)

Dans le domaine du silençage génique , le complexe répressif Polycomb 2 , l'une des deux classes de la famille de protéines du groupe Polycomb (PcG), catalyse la di- et tri-méthylation de l'histone H3 lysine 27 (H3K27me2/me3). En se liant au nucléosome marqué H3K27me2/3, PRC1 (également un complexe de protéines de la famille PcG) catalyse la mono-ubiquitinylation de l'histone H2A à la lysine 119 (H2AK119Ub1), bloquant l' activité de l' ARN polymérase II et entraînant une suppression transcriptionnelle. Les cellules ES knock-out PcG ne se différencient pas efficacement dans les trois couches germinales, et la suppression des gènes PRC1 et PRC2 conduit à une expression accrue des gènes affiliés à la lignée et à une différenciation imprévue. Vraisemblablement, les complexes PcG sont responsables de la répression transcriptionnelle des gènes de différenciation et de promotion du développement.

Protéines du groupe Trithorax (TrxG)

Alternativement, lors de la réception de signaux de différenciation, les protéines PcG sont recrutées pour les promoteurs de facteurs de transcription de pluripotence. Les cellules ES déficientes en PcG peuvent commencer la différenciation mais ne peuvent pas maintenir le phénotype différencié. Simultanément, les gènes favorisant la différenciation et le développement sont activés par les régulateurs de la chromatine du groupe Trithorax (TrxG) et perdent leur répression. Les protéines TrxG sont recrutées dans des régions à forte activité transcriptionnelle, où elles catalysent la triméthylation de l'histone H3 lysine 4 ( H3K4me3 ) et favorisent l'activation des gènes par acétylation des histones. Les complexes PcG et TrxG s'engagent dans une compétition directe et sont considérés comme fonctionnellement antagonistes, créant au niveau des loci de différenciation et de développement ce qu'on appelle un « domaine bivalent » et rendant ces gènes sensibles à une induction ou à une répression rapide.

méthylation de l'ADN

La régulation de l'expression des gènes est en outre réalisée par la méthylation de l'ADN, dans laquelle la méthylation médiée par l' ADN méthyltransférase des résidus de cytosine dans les dinucléotides CpG maintient une répression héréditaire en contrôlant l'accessibilité de l'ADN. La majorité des sites CpG dans les cellules souches embryonnaires sont non méthylés et semblent être associés à des nucléosomes porteurs de H3K4me3. Lors de la différenciation, un petit nombre de gènes, dont OCT4 et NANOG, sont méthylés et leurs promoteurs réprimés pour empêcher leur expression ultérieure. De manière cohérente, les cellules souches embryonnaires déficientes en méthylation de l'ADN entrent rapidement en apoptose lors de la différenciation in vitro.

Positionnement des nucléosomes

Alors que la séquence d'ADN de la plupart des cellules d'un organisme est la même, les schémas de liaison des facteurs de transcription et les schémas d'expression génique correspondants sont différents. Dans une large mesure, les différences de liaison aux facteurs de transcription sont déterminées par l'accessibilité à la chromatine de leurs sites de liaison par le biais de la modification des histones et/ou de facteurs pionniers . En particulier, il est important de savoir si un nucléosome recouvre ou non un site de liaison génomique donné. Cela peut être déterminé à l'aide d'un test d' immunoprécipitation de la chromatine (ChIP).

Acétylation et méthylation des histones

Les interactions ADN-nucléosome sont caractérisées par deux états : soit étroitement lié par les nucléosomes et transcriptionnellement inactif, appelé hétérochromatine , soit faiblement lié et généralement, mais pas toujours, transcriptionnellement actif, appelé euchromatine . Les processus épigénétiques de méthylation et d'acétylation des histones et leurs inverses de déméthylation et de désacétylation expliquent principalement ces changements. Les effets de l'acétylation et de la désacétylation sont plus prévisibles. Un groupe acétyle est ajouté ou retiré des résidus de lysine chargés positivement dans les histones par des enzymes appelées histone acétyltransférases ou histone désactylases , respectivement. Le groupe acétyle empêche l'association de la lysine avec le squelette de l'ADN chargé négativement. La méthylation n'est pas aussi simple, car ni la méthylation ni la déméthylation ne sont constamment corrélées avec l'activation ou la répression des gènes. Cependant, il a été démontré à plusieurs reprises que certaines méthylations activent ou répriment des gènes. La triméthylation de la lysine 4 sur l'histone 3 (H3K4Me3) est associée à l'activation des gènes, alors que la triméthylation de la lysine 27 sur l'histone 3 réprime les gènes

Dans les cellules souches

Au cours de la différenciation, les cellules souches modifient leurs profils d'expression génique. Des études récentes ont impliqué un rôle pour le positionnement des nucléosomes et les modifications des histones au cours de ce processus. Ce processus comporte deux volets : la désactivation de l'expression des gènes des cellules souches embryonnaires (ESC) et l'activation des gènes du destin cellulaire. On pense que la déméthylase 1 spécifique de la lysine ( KDM1A ) empêche l'utilisation de régions amplificatrices des gènes de pluripotence, inhibant ainsi leur transcription. Il interagit avec le complexe Mi-2/NuRD (remodelage du nucléosome et histone désacétylase), donnant un exemple où la méthylation et l'acétylation ne sont pas des processus distincts et mutuellement exclusifs, mais des processus entrelacés.

Rôle de la signalisation dans le contrôle épigénétique

Une dernière question à se poser concerne le rôle de la signalisation cellulaire dans l'influence des processus épigénétiques régissant la différenciation. Un tel rôle devrait exister, car il serait raisonnable de penser que la signalisation extrinsèque peut conduire à un remodelage épigénétique, tout comme elle peut conduire à des changements dans l'expression des gènes par l'activation ou la répression de différents facteurs de transcription. Peu de données directes sont disponibles concernant les signaux spécifiques qui influencent l' épigénome , et la majorité des connaissances actuelles sur le sujet consiste en des spéculations sur des régulateurs candidats plausibles du remodelage épigénétique. Nous discuterons d'abord de plusieurs candidats majeurs supposés être impliqués dans l'induction et le maintien à la fois des cellules souches embryonnaires et de leur descendance différenciée, puis nous nous tournerons vers un exemple de voies de signalisation spécifiques dans lesquelles il existe des preuves plus directes de son rôle dans le changement épigénétique.

Le premier candidat majeur est la voie de signalisation Wnt . La voie Wnt est impliquée dans toutes les étapes de différenciation, et le ligand Wnt3a peut se substituer à la surexpression de c-Myc dans la génération de cellules souches pluripotentes induites. D'autre part, la perturbation de la -caténine , un composant de la voie de signalisation Wnt, conduit à une diminution de la prolifération des progéniteurs neuraux.

Les facteurs de croissance constituent le deuxième grand ensemble de candidats de régulateurs épigénétiques de la différenciation cellulaire. Ces morphogènes sont cruciaux pour le développement et comprennent les protéines morphogénétiques osseuses , les facteurs de croissance transformants (TGF) et les facteurs de croissance des fibroblastes (FGF). Il a été démontré que les TGF et les FGF soutiennent l'expression d'OCT4, de SOX2 et de NANOG par une signalisation en aval vers les protéines Smad . L'épuisement des facteurs de croissance favorise la différenciation des CSE, tandis que les gènes à chromatine bivalente peuvent devenir soit plus restrictifs, soit plus permissifs dans leur transcription.

Plusieurs autres voies de signalisation sont également considérées comme des candidats primaires. Les facteurs inhibiteurs de la leucémie à cytokines sont associés au maintien des CSE de souris dans un état indifférencié. Ceci est réalisé grâce à son activation de la voie Jak-STAT3, qui s'est avérée nécessaire et suffisante pour maintenir la pluripotence des ESC de souris. L'acide rétinoïque peut induire la différenciation des CES humaines et murines, et la signalisation Notch est impliquée dans la prolifération et l'auto-renouvellement des cellules souches. Enfin, Sonic hedgehog , en plus de son rôle de morphogène, favorise la différenciation des cellules souches embryonnaires et l'auto-renouvellement des cellules souches somatiques.

Le problème, bien sûr, est que la candidature de ces voies de signalisation a été déduite principalement sur la base de leur rôle dans le développement et la différenciation cellulaire. Alors que la régulation épigénétique est nécessaire pour conduire la différenciation cellulaire, elle n'est certainement pas suffisante pour ce processus. La modulation directe de l'expression des gènes par la modification des facteurs de transcription joue un rôle clé qui doit être distingué des changements épigénétiques héréditaires qui peuvent persister même en l'absence des signaux environnementaux d'origine. Seuls quelques exemples de voies de signalisation conduisant à des changements épigénétiques qui modifient le destin cellulaire existent actuellement, et nous nous concentrerons sur l'un d'entre eux.

L'expression de Shh (Sonic hedgehog) régule positivement la production de BMI1 , un composant du complexe PcG qui reconnaît H3K27me3 . Cela se produit de manière Gli-dépendante, car Gli1 et Gli2 sont des effecteurs en aval de la voie de signalisation Hedgehog . En culture, Bmi1 médie la capacité de la voie Hedgehog à promouvoir l'auto-renouvellement des cellules souches mammaires humaines. Chez les humains et les souris, les chercheurs ont montré que Bmi1 était fortement exprimé dans la prolifération des précurseurs de cellules granulaires immatures du cervelet. Lorsque Bmi1 a été assommé chez la souris, il en a résulté une altération du développement cérébelleux, entraînant des réductions significatives de la masse cérébrale postnatale ainsi que des anomalies du contrôle moteur et du comportement. Une étude distincte a montré une diminution significative de la prolifération des cellules souches neurales ainsi qu'une augmentation de la prolifération des astrocytes chez les souris nulles Bmi.

Un modèle alternatif de différenciation cellulaire au cours de l'embryogenèse est que l'information de position est basée sur la signalisation mécanique par le cytosquelette à l'aide d' ondes de différenciation embryonnaire . Le signal mécanique est ensuite transduit de manière épigénétique via des systèmes de transduction de signal (dont font partie des molécules spécifiques telles que Wnt) pour aboutir à une expression génique différentielle.

En résumé, le rôle de la signalisation dans le contrôle épigénétique du destin cellulaire chez les mammifères est largement inconnu, mais des exemples distincts existent qui indiquent l'existence probable d'autres mécanismes de ce type.

Effet de l'élasticité de la matrice

Afin d'atteindre l'objectif de régénérer une variété de tissus, les tiges adultes sont connues pour migrer de leurs niches, adhérer à de nouvelles matrices extracellulaires (ECM) et se différencier. La ductilité de ces microenvironnements est unique aux différents types de tissus. La MEC entourant les tissus cérébraux, musculaires et osseux va de molle à raide. La transduction des cellules souches dans ces types de cellules n'est pas dirigée uniquement par les signaux de chimiokine et la signalisation de cellule à cellule. L'élasticité du microenvironnement peut également affecter la différenciation des cellules souches mésenchymateuses (CSM qui proviennent de la moelle osseuse.) Lorsque les CSM sont placées sur des substrats de la même rigidité que la MEC cérébrale, musculaire et osseuse, les CSM adoptent les propriétés de ces cellules respectives. les types. La détection matricielle nécessite que la cellule tire contre la matrice au niveau des adhérences focales, ce qui déclenche un mécano-transducteur cellulaire pour générer un signal pour être informé de la force nécessaire pour déformer la matrice. Pour déterminer les principaux acteurs de la spécification de la lignée basée sur l'élasticité matricielle dans les MSC, différents microenvironnements matriciels ont été imités. De ces expériences, il a été conclu que les adhérences focales des MSC étaient le mécano-transducteur cellulaire détectant les différences d'élasticité de la matrice. Les isoformes non musculaires de la myosine IIa-c génèrent les forces dans la cellule qui conduisent à la signalisation des marqueurs d'engagement précoce. La myosine IIa non musculaire génère la moindre force augmentant vers la myosine IIc non musculaire. Il existe également des facteurs dans la cellule qui inhibent la myosine II non musculaire, comme la blebbistatine . Cela rend la cellule effectivement aveugle à la matrice environnante. Les chercheurs ont obtenu un certain succès en induisant des propriétés de type cellule souche dans les cellules HEK 239 en fournissant une matrice molle sans l'utilisation de facteurs de diffusion. Les propriétés des cellules souches semblent être liées à la tension dans le réseau d'actine des cellules. Un mécanisme identifié pour la différenciation induite par la matrice est constitué par les protéines induites par la tension, qui remodèlent la chromatine en réponse à un étirement mécanique. La voie RhoA est également impliquée dans ce processus.

Histoire évolutive

Un milliard d' années-vieux, probablement holozoan , protistes , Bicellum brasieri avec deux types de cellules, montre que l'évolution de la différenciation multicellularité , peut - être , mais pas nécessairement des animaux lignées, a eu lieu il y a au moins 1 milliard d' années et peut - être principalement dans les lacs d' eau douce plutôt que l'océan.

Voir également

Les références