Cofacteur (biochimie) - Cofactor (biochemistry)

Le complexe succinate déshydrogénase présentant plusieurs cofacteurs, dont la flavine , les centres fer-soufre et l' hème .

Un cofacteur est un composé chimique non protéique ou un ion métallique requis pour l'activité d'une enzyme en tant que catalyseur (un catalyseur est une substance qui augmente la vitesse d'une réaction chimique ). Les cofacteurs peuvent être considérés comme des "molécules auxiliaires" qui aident aux transformations biochimiques . Les taux auxquels ceux-ci se produisent sont caractérisés dans un domaine d'étude appelé cinétique enzymatique . Les cofacteurs diffèrent généralement des ligands en ce qu'ils tirent souvent leur fonction en restant liés.

Les cofacteurs peuvent être divisés en deux types : les ions inorganiques et les molécules organiques complexes appelées coenzymes. Les coenzymes sont principalement dérivées de vitamines et d'autres nutriments essentiels organiques en petites quantités. (Notez que certains scientifiques limitent l'utilisation du terme « cofacteur » aux substances inorganiques ; les deux types sont inclus ici.)

Les coenzymes sont en outre divisés en deux types. Le premier est appelé "groupe prothétique", qui consiste en une coenzyme étroitement ou même covalente et liée de manière permanente à une protéine. Le deuxième type de coenzymes est appelé "cosubstrats" et est lié de manière transitoire à la protéine. Les cosubstrats peuvent être libérés d'une protéine à un moment donné, puis se relier plus tard. Les groupes prothétiques et les cosubstrats ont la même fonction, qui est de faciliter la réaction des enzymes et des protéines. Une enzyme inactive sans cofacteur est appelée apoenzyme , tandis que l'enzyme complète avec cofacteur est appelée holoenzyme . (Notez que l'Union internationale de chimie pure et appliquée (IUPAC) définit le « coenzyme » un peu différemment, à savoir comme un composé organique non protéique de faible poids moléculaire qui est attaché de manière lâche, participant à des réactions enzymatiques en tant que porteur dissociable de des groupes chimiques ou des électrons ; un groupe prothétique est défini comme une unité non polypeptidique étroitement liée dans une protéine qui est régénérée à chaque renouvellement enzymatique.)

Certaines enzymes ou complexes enzymatiques nécessitent plusieurs cofacteurs. Par exemple, le complexe multienzymatique pyruvate déshydrogénase à la jonction de la glycolyse et du cycle de l'acide citrique nécessite cinq cofacteurs organiques et un ion métallique : thiamine pyrophosphate (TPP) liée de manière covalente, lipoamide lié de manière covalente et flavine adénine dinucléotide (FAD), cosubstrats nicotinamide adénine dinucléotide (NAD + ) et la coenzyme A (CoA), et un ion métallique (Mg 2+ ).

Les cofacteurs organiques sont souvent des vitamines ou fabriqués à partir de vitamines. Beaucoup contiennent le nucléotide adénosine monophosphate (AMP) dans leurs structures, comme l' ATP , la coenzyme A , le FAD et le NAD + . Cette structure commune peut refléter une origine évolutive commune en tant que partie des ribozymes dans un ancien monde d'ARN . Il a été suggéré que la partie AMP de la molécule peut être considérée comme une sorte de « poignée » par laquelle l'enzyme peut « saisir » la coenzyme pour la faire basculer entre différents centres catalytiques.

Classification

Les cofacteurs peuvent être divisés en deux grands groupes : les cofacteurs organiques , tels que la flavine ou l' hème ; et des cofacteurs inorganiques , tels que les ions métalliques Mg 2+ , Cu + , Mn 2+ et les amas fer-soufre .

Les cofacteurs organiques sont parfois encore divisés en coenzymes et en groupes prothétiques . Le terme coenzyme fait spécifiquement référence aux enzymes et, à ce titre, aux propriétés fonctionnelles d'une protéine. D'autre part, "groupe prothétique" met l'accent sur la nature de la liaison d'un cofacteur à une protéine (étroite ou covalente) et, ainsi, fait référence à une propriété structurelle. Différentes sources donnent des définitions légèrement différentes des coenzymes, des cofacteurs et des groupes prothétiques. Certains considèrent les molécules organiques étroitement liées comme des groupes prothétiques et non comme des coenzymes, tandis que d'autres définissent toutes les molécules organiques non protéiques nécessaires à l'activité enzymatique comme des coenzymes et classent celles qui sont étroitement liées comme des groupes prothétiques coenzyme. Ces termes sont souvent utilisés de manière vague.

Une lettre de 1980 dans Trends in Biochemistry Sciences notait la confusion dans la littérature et la distinction essentiellement arbitraire faite entre les groupes prothétiques et le groupe coenzymes et proposait le schéma suivant. Ici, les cofacteurs ont été définis comme une substance supplémentaire en dehors de la protéine et du substrat requis pour l'activité enzymatique et un groupe prothétique en tant que substance qui subit tout son cycle catalytique attaché à une seule molécule d'enzyme. Cependant, l'auteur n'a pas pu arriver à une seule définition globale d'un « coenzyme » et a proposé que ce terme soit retiré de l'utilisation dans la littérature.

Cofacteurs inorganiques

Ions métalliques

Les ions métalliques sont des cofacteurs communs. L'étude de ces cofacteurs relève du domaine de la chimie bioinorganique . En nutrition , la liste des oligo-éléments essentiels reflète leur rôle de cofacteurs. Chez l'homme, cette liste comprend généralement le fer , le magnésium , le manganèse , le cobalt , le cuivre , le zinc et le molybdène . Bien qu'une carence en chrome entraîne une altération de la tolérance au glucose , aucune enzyme humaine utilisant ce métal comme cofacteur n'a été identifiée. L'iode est également un oligo-élément essentiel, mais cet élément est utilisé dans le cadre de la structure des hormones thyroïdiennes plutôt que comme cofacteur enzymatique. Le calcium est un autre cas particulier, en ce sens qu'il est nécessaire en tant que composant de l'alimentation humaine et qu'il est nécessaire à la pleine activité de nombreuses enzymes, telles que l'oxyde nitrique synthase , les protéines phosphatases et l' adénylate kinase , mais le calcium active ces enzymes dans régulation allostérique , se liant souvent à ces enzymes dans un complexe avec la calmoduline . Le calcium est donc une molécule de signalisation cellulaire et n'est généralement pas considéré comme un cofacteur des enzymes qu'il régule.

D'autres organismes nécessitent des métaux supplémentaires comme cofacteurs enzymatiques, tels que le vanadium dans la nitrogénase des bactéries fixatrices d'azote du genre Azotobacter , le tungstène dans l' aldéhyde ferredoxine oxydoréductase de l' archéen thermophile Pyrococcus furiosus , et même le cadmium dans l'anhydrase carbonique de la diatomée marine. Thalassiosira weissflogii .

Dans de nombreux cas, le cofacteur comprend à la fois un composant inorganique et organique. Un ensemble diversifié d'exemples est celui des protéines hèmes , qui consistent en un cycle porphyrine coordonné au fer .

Ion Exemples d'enzymes contenant cet ion
Cuprique Cytochrome oxydase
Ferreux ou Ferrique Catalase
Cytochrome (via l' hème )
Nitrogénase
Hydrogénase
Magnésium Glucose 6-phosphatase
Hexokinase
ADN polymérase
Manganèse Arginase
Molybdène Nitrate réductase
Nitrogénase
Nickel Uréase
Zinc Alcool déshydrogénase
Anhydrase carbonique
ADN polymérase
Un amas simple [Fe 2 S 2 ] contenant deux atomes de fer et deux atomes de soufre, coordonnés par quatre résidus de protéine cystéine.

Amas fer-soufre

Les amas fer-soufre sont des complexes d'atomes de fer et de soufre contenus dans les protéines par des résidus cystéinyle. Ils jouent à la fois des rôles structurels et fonctionnels, notamment le transfert d'électrons, la détection redox et en tant que modules structurels.

Biologique

Les cofacteurs organiques sont de petites molécules organiques (généralement une masse moléculaire inférieure à 1000 Da) qui peuvent être liées de manière lâche ou étroite à l'enzyme et participer directement à la réaction. Dans ce dernier cas, lorsqu'il est difficile à éliminer sans dénaturer l'enzyme, on peut l'appeler groupement prothétique . Il est important de souligner qu'il n'y a pas de division nette entre les cofacteurs faiblement et étroitement liés. En effet, beaucoup comme le NAD + peuvent être étroitement liés dans certaines enzymes, alors qu'ils sont faiblement liés dans d'autres. Un autre exemple est le pyrophosphate de thiamine (TPP), qui est étroitement lié à la transcétolase ou à la pyruvate décarboxylase , alors qu'il est moins étroitement lié à la pyruvate déshydrogénase . D'autres coenzymes, la flavine adénine dinucléotide (FAD), la biotine et le lipoamide , par exemple, sont étroitement liées. Les cofacteurs étroitement liés sont, en général, régénérés au cours du même cycle de réaction, tandis que les cofacteurs faiblement liés peuvent être régénérés dans une réaction ultérieure catalysée par une enzyme différente. Dans ce dernier cas, le cofacteur peut également être considéré comme un substrat ou cosubstrat.

Les vitamines peuvent servir de précurseurs à de nombreux cofacteurs organiques (par exemple, les vitamines B 1 , B 2 , B 6 , B 12 , niacine , acide folique ) ou comme coenzymes elles-mêmes (par exemple, la vitamine C ). Cependant, les vitamines ont d'autres fonctions dans le corps. De nombreux cofacteurs organiques contiennent également un nucléotide , tels que les porteurs d'électrons NAD et FAD , et la coenzyme A , qui porte des groupes acyle . La plupart de ces cofacteurs se trouvent dans une grande variété d'espèces, et certains sont universels à toutes les formes de vie. Une exception à cette large distribution est un groupe de cofacteurs uniques qui ont évolué dans les méthanogènes , qui sont limités à ce groupe d' archées .

Vitamines et dérivés

Cofacteur Vitamine Composant supplémentaire Groupe(s) chimique(s) transféré(s) Distribution
Pyrophosphate de thiamine Thiamine (B 1 ) pyrophosphate Groupes à 2 carbones, clivage α Bactéries , archées et eucaryotes
NAD + et NADP + Niacine (B 3 ) ADP Électrons Bactéries , archées et eucaryotes
Phosphate de pyridoxal Pyridoxine (B 6 ) Rien Groupes amino et carboxyle Bactéries , archées et eucaryotes
Méthylcobalamine Vitamine B 12 Groupe méthyle groupes acyles Bactéries , archées et eucaryotes
Cobalamine Cobalamine (B 12 ) Rien hydrogène , groupes alkyle Bactéries , archées et eucaryotes
Biotine Biotine (H) Rien CO 2 Bactéries , archées et eucaryotes
Coenzyme A Acide pantothénique (B 5 ) ADP Groupe acétyle et autres groupes acyle Bactéries , archées et eucaryotes
Acide tétrahydrofolique Acide folique (B 9 ) Résidus de glutamate Groupes méthyle , formyle , méthylène et formimino Bactéries , archées et eucaryotes
Ménaquinone Vitamine K Rien Groupe carbonyle et électrons Bactéries , archées et eucaryotes
Acide ascorbique Vitamine C Rien Électrons Bactéries , archées et eucaryotes
Flavine mononucléotide Riboflavine (B 2 ) Rien Électrons Bactéries , archées et eucaryotes
Flavine adénine dinucléotide Riboflavine (B 2 ) ADP Électrons Bactéries , archées et eucaryotes
Coenzyme F420 Riboflavine (B 2 ) Acides aminés Électrons Méthanogènes et certaines bactéries

Non-vitamines

Cofacteur Groupe(s) chimique(s) transféré(s) Distribution
L'adénosine triphosphate Groupe phosphate Bactéries , archées et eucaryotes
S-Adénosyl méthionine Groupe méthyle Bactéries , archées et eucaryotes
Coenzyme B Électrons Méthanogènes
Coenzyme M Groupe méthyle Méthanogènes
Coenzyme Q Électrons Bactéries , archées et eucaryotes
Cytidine triphosphate Diacylglycérols et groupes de tête lipidiques Bactéries , archées et eucaryotes
Glutathion Électrons Certaines bactéries et la plupart des eucaryotes
Hème Électrons Bactéries , archées et eucaryotes
Lipoamide Électrons , groupes acyles Bactéries , archées et eucaryotes
Méthanofurane Groupe formyle Méthanogènes
Molybdoptérine Atomes d' oxygène Bactéries , archées et eucaryotes
Sucres nucléotidiques Monosaccharides Bactéries , archées et eucaryotes
3'-Phosphoadénosine-5'-phosphosulfate Groupe sulfate Bactéries , archées et eucaryotes
Pyrroloquinoléine quinone Électrons Bactéries
Tétrahydrobioptérine Atome d' oxygène et électrons Bactéries , archées et eucaryotes
Tétrahydrométhanoptérine Groupe méthyle Méthanogènes

Cofacteurs comme intermédiaires métaboliques

Le métabolisme implique une vaste gamme de réactions chimiques, mais la plupart relèvent de quelques types de réactions de base qui impliquent le transfert de groupes fonctionnels . Cette chimie commune permet aux cellules d'utiliser un petit ensemble d'intermédiaires métaboliques pour transporter des groupes chimiques entre différentes réactions. Ces intermédiaires de transfert de groupe sont les cofacteurs organiques faiblement liés, souvent appelés coenzymes .

Chaque classe de réaction de transfert de groupe est réalisée par un cofacteur particulier, qui est le substrat d'un ensemble d'enzymes qui le produisent et d'un ensemble d'enzymes qui le consomment. Les déshydrogénases qui utilisent le nicotinamide adénine dinucléotide (NAD + ) comme cofacteur en sont un exemple. Ici, des centaines de types distincts d'enzymes éliminent les électrons de leurs substrats et réduisent le NAD + en NADH. Ce cofacteur réduit est alors un substrat pour l'une des réductases de la cellule qui nécessitent des électrons pour réduire leurs substrats.

Par conséquent, ces cofacteurs sont recyclés en continu dans le cadre du métabolisme . A titre d'exemple, la quantité totale d'ATP dans le corps humain est d'environ 0,1  mole . Cet ATP est constamment décomposé en ADP, puis reconverti en ATP. Ainsi, à un instant donné, la quantité totale d'ATP + ADP reste assez constante. L'énergie utilisée par les cellules humaines nécessite l' hydrolyse de 100 à 150 moles d'ATP par jour, soit environ 50 à 75 kg. Dans des situations typiques, les humains utilisent leur poids corporel d'ATP au cours de la journée. Cela signifie que chaque molécule d'ATP est recyclée 1000 à 1500 fois par jour.

Évolution

Les cofacteurs organiques, tels que l' ATP et le NADH , sont présents dans toutes les formes de vie connues et forment une partie essentielle du métabolisme . Une telle conservation universelle indique que ces molécules ont évolué très tôt dans le développement des êtres vivants. Au moins une partie de l'ensemble actuel de cofacteurs peut donc avoir été présent dans le dernier ancêtre universel , qui a vécu il y a environ 4 milliards d'années.

Les cofacteurs organiques peuvent avoir été présents encore plus tôt dans l' histoire de la vie sur Terre. L' adénosine nucléotidique est présente dans des cofacteurs qui catalysent de nombreuses réactions métaboliques de base telles que le transfert de groupes méthyle, acyle et phosphoryle, ainsi que des réactions redox . Cet échafaudage chimique omniprésent a donc été proposé comme un vestige du monde de l' ARN , les premiers ribozymes évoluant pour se lier à un ensemble restreint de nucléotides et de composés apparentés. On pense que les cofacteurs à base d'adénosine ont agi comme des adaptateurs interchangeables qui ont permis aux enzymes et aux ribozymes de se lier à de nouveaux cofacteurs par de petites modifications dans les domaines de liaison à l'adénosine existants , qui avaient à l'origine évolué pour se lier à un cofacteur différent. Ce processus d'adaptation d'une structure pré-évoluée pour une nouvelle utilisation est connu sous le nom d' exaptation .

Une méthode informatique, IPRO, a récemment prédit des mutations qui ont fait passer expérimentalement la spécificité de cofacteur de la xylose réductase de Candida boidinii de NADPH à NADH.

Histoire

Le premier cofacteur organique découvert était le NAD + , identifié par Arthur Harden et William Young en 1906. Ils ont remarqué que l'ajout d' extrait de levure bouilli et filtré accélérait considérablement la fermentation alcoolique dans les extraits de levure non bouillis. Ils ont appelé le facteur non identifié responsable de cet effet un coferment . Grâce à une purification longue et difficile à partir d'extraits de levure, ce facteur thermostable a été identifié comme un phosphate de sucre nucléotidique par Hans von Euler-Chelpin . D'autres cofacteurs ont été identifiés au début du XXe siècle, l'ATP étant isolé en 1929 par Karl Lohmann et la coenzyme A découverte en 1945 par Fritz Albert Lipmann .

Les fonctions de ces molécules étaient d'abord mystérieuses, mais, en 1936, Otto Heinrich Warburg identifia la fonction du NAD + dans le transfert d'hydrure. Cette découverte a été suivie au début des années 1940 par les travaux d' Herman Kalckar , qui a établi le lien entre l'oxydation des sucres et la génération d'ATP. Cela a confirmé le rôle central de l'ATP dans le transfert d'énergie qui avait été proposé par Fritz Albert Lipmann en 1941. Plus tard, en 1949, Morris Friedkin et Albert L. Lehninger ont prouvé que le NAD + reliait des voies métaboliques telles que le cycle de l'acide citrique et la synthèse de ATP.

Cofacteurs dérivés de protéines

Dans un certain nombre d'enzymes, la fraction qui agit comme cofacteur est formée par modification post-traductionnelle d'une partie de la séquence protéique. Cela remplace souvent le besoin d'un facteur de liaison externe, tel qu'un ion métallique, pour la fonction des protéines. Les modifications potentielles pourraient être l'oxydation des résidus aromatiques, la liaison entre les résidus, le clivage ou la formation de cycles. Ces altérations sont distinctes des autres modifications de protéines post-traduction, telles que la phosphorylation , la méthylation ou la glycosylation en ce que les acides aminés acquièrent généralement de nouvelles fonctions. Cela augmente la fonctionnalité de la protéine; les acides aminés non modifiés sont généralement limités aux réactions acide-base, et l'altération des résidus peut donner aux protéines des sites électrophiles ou la capacité de stabiliser les radicaux libres. Des exemples de production de cofacteur incluent le tryptophane tryptophylquinone (TTQ), dérivé de deux chaînes latérales du tryptophane, et le 4-méthylidène-imidazole-5-one (MIO), dérivé d'un motif Ala-Ser-Gly. La caractérisation des cofacteurs dérivés des protéines est réalisée par cristallographie aux rayons X et spectroscopie de masse ; des données structurelles sont nécessaires car le séquençage n'identifie pas facilement les sites altérés.

Cofacteurs non enzymatiques

Le terme est utilisé dans d'autres domaines de la biologie pour désigner plus largement des molécules non protéiques (ou même protéiques) qui activent, inhibent ou sont nécessaires au fonctionnement de la protéine. Par exemple, les ligands tels que les hormones qui se lient aux protéines réceptrices et les activent sont appelés cofacteurs ou coactivateurs, tandis que les molécules qui inhibent les protéines réceptrices sont appelées corépresseurs. Un tel exemple est la famille de récepteurs couplés aux protéines G, que l'on trouve fréquemment dans les neurones sensoriels. La liaison du ligand aux récepteurs active la protéine G, qui active ensuite une enzyme pour activer l'effecteur. Afin d'éviter toute confusion, il a été suggéré que de telles protéines qui ont une activation ou une répression médiée par la liaison au ligand soient appelées corégulateurs.

Voir également

Les références

Lectures complémentaires

Liens externes