Hyperplasie congénitale des surrénales par déficit en 17α-hydroxylase - Congenital adrenal hyperplasia due to 17α-hydroxylase deficiency

Hyperplasie congénitale des surrénales par déficit en 17 alpha-hydroxylase
Spécialité Endocrinologie , obstétrique et gynécologie , génétique médicale Modifiez ceci sur Wikidata

L'hyperplasie congénitale des surrénales due à un déficit en 17α-hydroxylase est une forme rare d' hyperplasie congénitale des surrénales résultant d'un défaut du gène CYP17A1 , qui code pour l' enzyme 17α-hydroxylase. Il provoque une diminution de la synthèse du cortisol et des stéroïdes sexuels , avec pour conséquence une augmentation de la production de minéralocorticoïdes . Ainsi, les symptômes courants incluent un hypocortisolisme léger , des organes génitaux ambigus chez les mâles génétiques ou une défaillance des ovaires à la puberté chez les femelles génétiques, et une hypertension hypokaliémique (respectivement). Cependant, le déficit partiel (incomplet) est remarquable pour avoir des symptômes incohérents entre les patients, et les femmes génétiquement affectées (XX) peuvent être totalement asymptomatiques, sauf pour l'infertilité.

Physiopathologie

La 17α-hydroxylase convertit la prégnénolone et la progestérone en leurs formes 17α-hydroxy. Il correspond aux flèches rouges dans ce schéma réactionnel.

Cette forme de CAH résulte d'un déficit de l' enzyme 17α-hydroxylase (également appelée CYP17A1 ). Elle représente moins de 5% des cas d' hyperplasie congénitale des surrénales et est héritée de manière autosomique récessive avec une incidence rapportée d'environ 1 sur 1 000 000 de naissances.

Les allèles anormaux les plus courants de cette affection altèrent à la fois l'activité 17α-hydroxylase et l'activité 17,20-lyase du CYP17A1. Comme d'autres formes de CAH, le déficit en 17α-hydroxylase altère l'efficacité de la synthèse du cortisol , entraînant des niveaux élevés de sécrétion d' ACTH et une hyperplasie des glandes surrénales. Les effets cliniques de cette affection comprennent une surproduction de minéralocorticoïdes et une carence en stéroïdes sexuels prénatals et pubertaires .

Le CYP17A1 fonctionne dans la stéroïdogenèse , où il convertit la prégnénolone et la progestérone en leurs formes 17α-hydroxy. L'enzyme elle-même est attachée au réticulum endoplasmique lisse des cellules productrices de stéroïdes du cortex surrénalien et des gonades . Le CYP17A1 fonctionne à la fois comme une 17α-hydroxylase et une 17,20-lyase. Les deux activités médient trois transformations clés dans la synthèse du cortisol et des stéroïdes sexuels :

Les réactions d'hydroxylase font partie de la voie de synthèse du cortisol ainsi que des stéroïdes sexuels, mais la réaction de la lyase n'est nécessaire que pour la synthèse des stéroïdes sexuels. Différents allèles du gène CYP17A1 produisent des molécules enzymatiques avec une gamme de fonctions altérées ou réduites qui produisent une gamme de problèmes cliniques.

Les activités enzymatiques doubles ont été pendant de nombreuses décennies supposées représenter deux gènes et enzymes entièrement différents. Ainsi, les manuels médicaux et les nosologies décrivaient jusqu'à tout récemment deux maladies différentes : une CAH déficiente en 17α-hydroxylase et un défaut distinct et encore plus rare de la synthèse des stéroïdes sexuels appelé déficit en 17,20-lyase (qui n'est pas une forme de CAH). Au cours de la dernière décennie, il est devenu plus clair que les deux maladies sont des formes différentes de défauts du même gène. Cependant, les caractéristiques cliniques des deux types de déficience sont suffisamment distinctes pour être décrites séparément dans les sections suivantes.

Effets minéralocorticoïdes

Le cortex surrénalien est hyperplasique et surstimulé, sans altération de la voie minéralocorticoïde. Par conséquent, les niveaux de COD, de corticostérone et de 18-hydroxycorticostérone sont élevés. Bien que ces précurseurs de l' aldostérone soient des minéralocorticoïdes plus faibles, les élévations extrêmes fournissent généralement une expansion volumique, une élévation de la pression artérielle et une déplétion potassique suffisantes pour supprimer la production de rénine et d'aldostérone. Certaines personnes présentant un déficit en 17α-hydroxylase développent une hypertension pendant la petite enfance, et près de 90 % le font à la fin de l'enfance. L' hypertension artérielle basse rénine s'accompagne souvent d'une hypokaliémie due à une fonte urinaire de potassium et à une alcalose métabolique . Ces caractéristiques d'excès de minéralocorticoïdes sont l'indice clinique majeur distinguant le déficit plus complet en 17α-hydroxylase du déficit en 17,20-lyase, qui n'affecte que les stéroïdes sexuels. Le traitement aux glucocorticoïdes supprime l'ACTH, ramène la production de minéralocorticoïdes à la normale et abaisse la tension artérielle.

Effets glucocorticoïdes

Bien que la production de cortisol soit trop inefficace pour normaliser l'ACTH, les élévations de 50 à 100 fois de la corticostérone ont une activité glucocorticoïde suffisamment faible pour prévenir une carence en glucocorticoïdes et une crise surrénale.

Effets des stéroïdes sexuels

Les femelles génétiques XX affectées par un déficit total en 17α-hydroxylase sont nées avec une anatomie féminine interne et externe normale. Au moment prévu de la puberté, ni les glandes surrénales ni les ovaires ne peuvent produire de stéroïdes sexuels, de sorte que ni le développement des seins ni les poils pubiens n'apparaissent. L'investigation de la puberté retardée donne des gonadotrophines élevées et un caryotype normal, tandis que l'imagerie confirme la présence d'ovaires et d'un utérus infantile. La découverte d'une hypertension et d'une alcalose hypokaliémique suggère généralement la présence d'une des formes proximales de CAH, et les élévations minéralocorticoïdes caractéristiques confirment le diagnostic spécifique.

Des formes plus légères de cette déficience chez les femelles génétiques permettent un certain degré de développement sexuel, avec un dérèglement variable du système reproducteur qui peut inclure un développement incomplet de l' échelle de Tanner , un développement sexuel rétrograde, des menstruations irrégulières, une ménopause précoce ou - dans des cas très légers - aucun symptôme physique au-delà de l'infertilité . Les preuves suggèrent que seulement 5% de l'activité enzymatique normale peuvent être suffisantes pour permettre au moins les changements physiques de la puberté féminine, sinon l' ovulation et la fertilité. Chez les femmes présentant des cas bénins, une pression artérielle élevée et/ou l'infertilité est le problème clinique présenté.

Le déficit en 17α-hydroxylase chez les mâles génétiques (XY) entraîne une réduction modérée à sévère de la production de testostérone fœtale par les surrénales et les testicules. La sous-virilisation est variable et parfois complète. L'apparence des organes génitaux externes va de la femme normale à l'homme ambigu à légèrement sous-développé. Le phénotype le plus couramment décrit est un petit phallus , un hypospadias périnéal , une petite poche pseudo-vaginale aveugle et des testicules intra-abdominaux ou inguinaux . Les dérivés du canal de Wolff sont hypoplasiques ou normaux, selon le degré de déficit en testostérone. Certaines personnes atteintes de virilisation partielle développent une gynécomastie à la puberté même si la masculinisation est réduite. La présence d'hypertension dans la majorité les distingue des autres formes de déficit androgénique partiel ou d' insensibilité . La fertilité est altérée chez les personnes présentant un déficit en testostérone plus que minime.

Déficit en 17,20-lyase

Un très petit nombre de personnes aurait eu un allèle anormal qui a entraîné principalement une réduction de l'activité 17,20-lyase, plutôt que les activités hydroxylase et lyase décrites ci-dessus. Chez ces personnes, le défaut a eu pour effet une altération isolée de la synthèse des stéroïdes sexuels (par exemple, la DHEA dans les surrénales, mais aussi la testostérone et les œstrogènes gonadiques), tandis que les taux de minéralocorticoïdes (par exemple, l'aldostérone) et de glucocorticoïdes (par exemple, le cortisol) restent normaux.

Le niveau normal d'aldostérone peut être attribué au fait que l'aldostérone est indépendante du système de rétroaction de l'axe hypothalamus-hypophyse, étant principalement contrôlée par le niveau de potassium sérique. En raison du taux normal d'aldostérone, on ne s'attend pas à une hypertension.

Le niveau normal de cortisol peut s'expliquer par le fort mécanisme de rétroaction négative du cortisol sur le système de l'axe hypothalamus-hypophyse. C'est-à-dire qu'au début, une carence en 17,20-lyase bloquera la synthèse des hormones stéroïdes sexuelles, forçant les voies à produire plus de cortisol. Cependant, l'excès initial de cortisol est rapidement corrigé par un mécanisme de rétroaction négative : un taux élevé de cortisol diminue la sécrétion d'hormone adrénocorticotrope (ACTH) par la zone fasciculée de la glande surrénale. Ainsi, il n'y a pas de surproduction de minéralocorticoïdes. De plus, il n'y a pas d'hyperplasie surrénale.

Il a également été observé chez des patients que le taux d'hormone adrénocorticotrope (ACTH) reste dans la plage normale. La raison de cela n'est pas encore claire.

La carence en stéroïdes sexuels produit des effets similaires à la carence en 17α-hydroxylase. Les femelles génétiques gravement atteintes (XX) naissent avec des organes génitaux internes et externes normaux et il n'y a aucun indice d'anomalie jusqu'à l'adolescence, lorsque les signes androgènes et œstrogéniques (par exemple, seins et poils pubiens) de la puberté ne se produisent pas. Les gonadotrophines sont élevées et l'utérus est de taille infantile. Les ovaires peuvent contenir des kystes folliculaires agrandis et l'ovulation peut ne pas se produire même après le remplacement de l'œstrogène.

La gestion

L'hypertension et l'excès de minéralocorticoïdes sont traités par remplacement des glucocorticoïdes , comme dans les autres formes de CAH. La plupart des femelles génétiques présentant les deux formes de déficience auront besoin d'œstrogènes de remplacement pour induire la puberté. La plupart auront également besoin d'un progestatif périodique pour régulariser les règles. La fertilité est généralement réduite parce que la maturation des œufs et l'ovulation sont mal soutenues par la production réduite de stéroïdes intra-ovariens. Les décisions de gestion les plus difficiles sont posées par les mâles génétiques (XY) les plus ambigus. La plupart des personnes gravement sous-virilisées, semblant plus féminines que masculines, sont élevées en tant que femmes avec ablation chirurgicale des testicules non fonctionnels. S'ils sont élevés en tant qu'hommes, une brève cure de testostérone peut être administrée pendant la petite enfance pour induire la croissance du pénis. La chirurgie peut être en mesure de réparer l'hypospadias. Les testicules doivent être récupérés par orchiopexie si possible. La testostérone doit être remplacée pour que la puberté se produise et se poursuive tout au long de la vie adulte.

Voir également

Les références

Lectures complémentaires

Liens externes

Classification
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