Hyperplasie congénitale des surrénales par déficit en 21-hydroxylase - Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency

Hyperplasie congénitale des surrénales par déficit en 21-hydroxylase
Hyperplasie congénitale des surrénales par déficit en 21-hydroxylase
Autres noms	21-OH CAH
	Une carence en 21-hydroxylase peut entraîner une accumulation de 17α-hydroxyprogestérone
Spécialité	Endocrinologie

L'hyperplasie congénitale des surrénales due à un déficit en 21-hydroxylase sous toutes ses formes, représente plus de 95 % des cas diagnostiqués d' hyperplasie surrénale congénitale (HAC), et la CAH dans la plupart des contextes fait référence à un déficit en 21-hydroxylase et différentes mutations liées à une insuffisance enzymatique ont été cartographié sur la structure de la protéine.

Présentation

CAH sévère et précoce déficiente en 21-hydroxylase

Les deux conséquences néonatales les plus graves du déficit en 21-hydroxylase surviennent : des crises de perte de sel potentiellement mortelles au cours du premier mois de vie (pour les nourrissons de sexe masculin et féminin) et une virilisation sévère des nourrissons de sexe féminin. La subdivision de la CAH précoce en formes gaspilleur de sel et virilisante simple, qui est basée sur la capacité des surrénales à produire de petites quantités d'aldostérone sous la forme virilisante simple, n'est souvent pas significative sur le plan clinique, car les présentations cliniques se chevauchent et tous les patients perdent du sel dans une certaine mesure.

Crises de gaspillage de sel dans la petite enfance

Les quantités excessives de testostérone surrénale produisent peu d'effet sur les organes génitaux des nourrissons de sexe masculin atteints d'une CAH sévère. Si un nourrisson de sexe masculin atteint de CAH n'est pas détecté par le dépistage néonatal , il apparaîtra en bonne santé et normal et sera rapidement renvoyé chez lui dans sa famille.

Cependant, le manque d'aldostérone entraîne un taux élevé de perte de sodium dans l'urine. Les concentrations urinaires de sodium peuvent dépasser 50 mEq/L. Avec ce taux de perte de sel, le nourrisson ne peut pas maintenir son volume sanguin et une déshydratation hyponatrémique commence à se développer vers la fin de la première semaine de vie. L' excrétion de potassium et d' acide est également altérée lorsque l' activité minéralocorticoïde est déficiente et que l' hyperkaliémie et l'acidose métabolique se développent progressivement. La capacité à maintenir la circulation est encore limitée par l'effet de la carence en cortisol. Les premiers symptômes sont des crachats et une faible prise de poids, mais la plupart des nourrissons atteints d'une CAH grave développent des vomissements, une déshydratation grave et un collapsus circulatoire ( choc ) au cours de la deuxième ou de la troisième semaine de vie.

Lorsqu'il est amené à l'hôpital, le nourrisson de 1 à 3 semaines présente une insuffisance pondérale et une apparence déshydratée. La pression artérielle peut être basse. Les chimies de base révéleront une hyponatrémie , avec un sérum Na ⁺ typiquement compris entre 105 et 125 mEq/L. L'hyperkaliémie chez ces nourrissons peut être extrême—des niveaux de K ⁺ supérieurs à 10 mEq/L ne sont pas inhabituels—de même que le degré d' acidose métabolique . Une hypoglycémie peut être présente. C'est ce qu'on appelle une crise de gaspillage de sel et provoque rapidement la mort si elle n'est pas traitée.

Aussi malades que puissent être ces nourrissons, ils répondent rapidement au traitement par hydrocortisone et solution saline intraveineuse et le dextrose restaure rapidement le volume sanguin, la pression artérielle et la teneur en sodium corporel et inverse l'hyperkaliémie. Avec un traitement approprié, la plupart des nourrissons sont hors de danger dans les 24 heures.

Virilisation des nourrissons de sexe féminin

C'est l' enzyme 21-hydroxylase qui est essentielle à la conversion de la progestérone et de la 17α-hydroxyprogestérone en 11-désoxycorticostérone et 11-désoxycortisol , respectivement. Ce processus se fait par hydroxylation en position C-21. Il a été décrit au moins en 1953 que l'hydroxylation des stéroïdes altérée en position C-21 se produit dans l'hyperplasie congénitale des surrénales et s'accompagne de quantités excessives de 17α-hydroxyprogestérone qui conduisent au virilisme.

Dans l'insuffisance de la 21-hydroxylase pour participer à la biosynthèse du cortisol, la 21-hydroxylation dans la zone fasciculée du cortex surrénalien est altérée, de sorte que la 17α-hydroxyprogestérone et la progestérone ne seront pas correctement converties en 11-désoxycortisol et 11-désoxycorticostérone, respectivement − les précurseurs du cortisol et de l'aldostérone. À mesure que la concentration plasmatique de cortisol et d'aldostérone diminue, les taux d'ACTH augmentent, entraînant une production et une accumulation excessives de précurseurs du cortisol (en particulier la 17α-hydroxyprogestérone), qui sont finalement transférés à l'androstérone et à la testostérone. D'autres androgènes peuvent en outre être produits à partir de la 17α-hydroxyprogestérone, en raison de ses niveaux élevés, ce qui conduit, entre autres, à sa 5α-réduction . Ces androgènes supplémentaires sont produits via la " voie dérobée ". Par exemple, dans cette voie de « porte dérobée », la 5α-dihydrotestostérone est produite avec un rond-point de testostérone comme produit intermédiaire. Certains des androgènes produits par la voie dérobée sont ceux qui ne peuvent pas être convertis en œstrogènes par l' aromatase , provoquant une virilisation prénatale et en faisant les androgènes dominants dans le déficit classique en 21-hydroxylase.

La virilisation des nourrissons génétiquement féminins (XX) produit généralement une ambiguïté génitale évidente . À l'intérieur du bassin, les ovaires sont normaux et comme ils n'ont pas été exposés à l' hormone antimullérienne testiculaire (AMH), l' utérus , les trompes de Fallope , la partie supérieure du vagin et d'autres structures mullériennes sont également normalement formés. Cependant, les niveaux élevés de testostérone dans le sang peuvent agrandir le phallus , fermer partiellement ou complètement l'orifice vaginal, enfermer le sillon urétral de sorte qu'il s'ouvre à la base du phallus, sur la tige ou même à la pointe comme un garçon. La testostérone peut rendre la peau labiale aussi fine et rugueuse qu'un scrotum , mais ne peut pas produire de gonades palpables (c'est-à-dire des testicules) dans les plis.

Ainsi, selon la sévérité de l'hyperandrogénie, un nourrisson de sexe féminin peut être légèrement affecté, manifestement ambigu, ou si sévèrement virilisé qu'il semble être un homme. Andrea Prader a conçu l' échelle de Prader suivante pour décrire le degré de virilisation.

Un nourrisson au stade 1 a un clitoris légèrement volumineux et une ouverture vaginale légèrement réduite. Ce degré peut passer inaperçu ou peut être simplement supposé être dans la variation normale.
Les stades 2 et 3 représentent des degrés progressivement plus sévères de virilisation. Les organes génitaux sont manifestement anormaux à l'œil, avec un phallus de taille intermédiaire et une petite ouverture vaginale.
Le stade 4 semble plus masculin que féminin, avec un scrotum vide et un phallus de la taille d'un pénis normal, mais pas assez libre du périnée pour être tiré sur l'abdomen vers l'ombilic (c'est-à-dire ce qu'on appelle un chordee chez un homme ). La petite ouverture urétrale/vaginale unique à la base ou sur la tige du phallus serait considérée comme un hypospadias chez un homme. Les radiographies prises après l'injection de colorant dans cette ouverture révèlent la connexion interne avec la partie supérieure du vagin et de l'utérus. Cette ouverture commune peut prédisposer à l'obstruction urinaire et à l' infection .
Le stade 5 dénote une virilisation masculine complète, avec un pénis normalement formé avec l'ouverture urétrale à ou près de la pointe. Le scrotum est normalement formé mais vide. Les organes pelviens internes comprennent les ovaires et l'utérus normaux, et le vagin se connecte en interne avec l'urètre comme au stade 4. Ces nourrissons ne sont pas visiblement ambigus et sont généralement supposés être des garçons ordinaires avec des testicules non descendus . Dans la plupart des cas, le diagnostic de CAH n'est pas suspecté jusqu'à ce que des signes de perte de sel se développent une semaine plus tard.

Lorsque les organes génitaux sont déterminés comme ambigus à la naissance, la CAH est l'une des principales possibilités de diagnostic. L'évaluation révèle la présence d'un utérus, une élévation extrême de 17OHP, des niveaux de testostérone approchant ou dépassant la plage masculine mais des niveaux d' AMH faibles. Le caryotype est celui d'une femme ordinaire : 46,XX. Avec cette information, le diagnostic de CAH est facilement posé et le sexe féminin confirmé.

L'évaluation des organes génitaux ambigus est décrite en détail ailleurs . Dans la plupart des cas, il est possible de confirmer et d' attribuer le sexe féminin dans les 12 à 36 heures suivant la naissance. L'exception sont les rares femelles génétiques complètement virilisées (stade Prader 5), qui présentent les dilemmes d'affectation et de chirurgie les plus difficiles, discutés ci-dessous.

Lorsque le degré d'ambiguïté est évident, une chirurgie correctrice est généralement proposée et réalisée. La chirurgie reconstructive des organes génitaux du nourrisson étant devenue un sujet de controverse, les problèmes sont décrits plus en détail ci-dessous.

Fertilité réduite

Tumeurs testiculaires au repos surrénalien

L'infertilité observée chez les hommes adultes atteints d'hyperplasie congénitale des surrénales (HCS) a été associée à des tumeurs testiculaires du repos surrénalien (TART) qui peuvent survenir pendant l'enfance. Le TART chez les hommes prépubères atteints de CAH classique a pu être trouvé pendant l'enfance (20 %). Martinez-Aguayo et al. ont rapporté des différences dans les marqueurs de la fonction gonadique dans un sous-groupe de patients, en particulier chez ceux dont le contrôle est insuffisant.

Fertilité féminine

Les femmes atteintes de CAH classique ont une fertilité statistiquement réduite, en particulier celles avec la forme à perte de sel. Le taux de naissances vivantes est de 33 à 50 % dans la forme virale simple de CAH et de 0 à 10 % dans la forme la plus grave de perte de sel. Dans la forme non classique de CAH, la naissance vivante est de 63 % à 90 %, similaire aux groupes témoins appariés selon l'âge.

Problèmes d'assignation sexuelle et controverses

Le CAH classique conduit au pseudohermaphrodisme féminin à la naissance, et est le cas le plus courant d'ambiguïté sexuelle, le second est la dysgénésie gonadique mixte. Le plus souvent, à la naissance, le phallus s'agrandit, il est donc plus grand que la femelle normale mais plus petit que le mâle normal. Au lieu d'ouvertures urétrales et vaginales séparées, il existe un sinus urogénital qui est souvent recouvert de tissu résultant de la fusion postérieure des crêtes labioscrotales. Par conséquent, différents degrés d'anomalies génitales externes peuvent être trouvés, allant du périnée normal à l'urètre pénien.

Il n'y a aucune difficulté à assigner le sexe approprié à la plupart des nourrissons atteints d'une CAH. Les mâles génétiques ont des organes génitaux masculins et des gonades normaux et ont simplement besoin d'un remplacement hormonal. La plupart des femmes virilisées sont assignées et élevées en tant que filles même si leurs organes génitaux sont ambigus ou semblent plus masculins que féminins. Ils ont des ovaires et un utérus normaux et une fertilité potentielle grâce au remplacement hormonal et à la chirurgie . Cependant, les dilemmes entourant l'assignation sexuelle des nourrissons XX les plus gravement virilisés ont contribué à façonner notre compréhension de l'identité de genre et de l'orientation sexuelle , et continuent d'être un sujet de débat.

Jusqu'aux années 1950, certains nourrissons XX virilisés étaient assignés et élevés en tant que filles, et certains en tant que garçons. Les identités de genre les plus développées correspondent à leur sexe d'élevage. Dans quelques cas d'élevage masculin, une réassignation sexuelle a été tentée au milieu de l'enfance lorsqu'un caryotypage nouvellement découvert a révélé des chromosomes «féminins». Ces réaffectations ont rarement réussi, ce qui a conduit John Money et d'autres psychologues et médecins influents à conclure que l'identité de genre n'était (1) pas liée aux chromosomes, (2) principalement le résultat de l'apprentissage social et (3) ne pouvait pas être facilement modifiée après la petite enfance.

Dans les années 1960, le CAH était bien compris, le caryotype était routinier et la prise en charge standard consistait à affecter et à élever tous les enfants atteints de CAH en fonction de leurs gonades et caryotypes, quel que soit leur degré de virilité. Les filles nettement virilisées étaient généralement référées à un chirurgien pédiatrique , souvent un urologue pédiatrique, pour une vaginoplastie reconstructive et une réduction ou récession clitoridienne – une intervention chirurgicale pour créer ou agrandir une ouverture vaginale et réduire la taille ou la protrusion du clitoris. Cette approche a été conçue pour préserver la fertilité pour les deux sexes et reste la prise en charge standard, mais deux aspects de cette prise en charge ont été remis en cause : l'attribution de femelles génétiques complètement virilisées et la valeur et l'âge de la chirurgie correctrice.

Les premières questions sur l'affectation ont été soulevées au début des années 1980, lorsque Money et d'autres ont signalé un taux étonnamment élevé d'échec pour atteindre des relations sexuelles adultes normales (c. identités). Cependant, l'échantillon était petit et les résultats semblaient interprétables de plusieurs manières : biais de sélection, effets hormonaux précoces sur l'orientation, ou dysfonctionnement sexuel créé par des anomalies corporelles résiduelles ou par la chirurgie génitale elle-même. D'un point de vue deux décennies plus tard, le rapport était l'un des premiers éléments de preuve que le paradigme de gestion standard ne produisait pas toujours les résultats escomptés.

Malgré ces préoccupations, aucune opposition significative à la gestion standard ne s'est manifestée jusqu'au milieu des années 1990, lorsqu'une confluence de preuves et d'opinions provenant de plusieurs sources a conduit à un réexamen des résultats. Plusieurs groupes de soutien et de défense des intersexes (par exemple, la Société intersexe d'Amérique du Nord ) ont commencé à critiquer publiquement la chirurgie génitale infantile sur la base des résultats insatisfaisants de certains adultes qui avaient été opérés alors qu'ils étaient nourrissons. Leurs plaintes étaient qu'elles avaient une capacité réduite d'avoir des relations sexuelles ou qu'elles n'appréciaient pas de ne pas avoir eu le choix de l'assignation du sexe ou de la reconstruction chirurgicale jusqu'à ce qu'elles soient en âge de participer. ( Voir Histoire de la chirurgie intersexe . )

En 1997, des articles influents de Reiner, Diamond et Sigmundson ont préconisé la prise en compte (1) de l'attribution du sexe masculin chez les nourrissons XX sans ambiguïté de sexe masculin (dont la plupart sont considérés comme des hommes jusqu'à ce que le CAH soit reconnu à l'âge de 1 à 2 semaines) et ( 2) retarder la chirurgie reconstructive jusqu'à ce que le patient soit en âge de participer à la décision. ( Voir les organes génitaux ambigus et l' intersexe pour en savoir plus sur ce débat, ainsi que des citations complètes. )

Bien que l'approche de gestion standard reste "standard", plus de temps et d'attention sont accordés dans de nombreux cas pour expliquer les alternatives aux parents et un petit nombre d'enfants XX avec des organes génitaux externes masculins sans ambiguïté sont à nouveau élevés comme des garçons.

CAH à début tardif (non classique)

L' excès d' androgènes est suffisamment léger pour que la virilisation ne soit pas apparente ou passe inaperçue à la naissance et dans la petite enfance. Cependant, les taux d'androgènes sont supérieurs à la normale et augmentent lentement pendant l'enfance, produisant des effets notables entre 2 et 9 ans.

L'apparition de poils pubiens au milieu de l'enfance est la caractéristique la plus courante qui conduit à l'évaluation et au diagnostic. Les autres caractéristiques associées sont probablement une grande taille et un âge osseux accéléré (souvent 3 à 5 ans plus tard). On observe souvent une augmentation de la masse musculaire, de l' acné et une odeur corporelle d' adulte . Chez les garçons, le pénis sera agrandi. Une légère hypertrophie du clitoris peut survenir chez les filles, et parfois un degré de virilisation prénatale est reconnu qui peut être passé inaperçu pendant la petite enfance.

Les principaux objectifs du traitement des HCS non classiques sont de préserver au maximum la croissance et de prévenir la puberté précoce centrale si elle n'a pas déjà été déclenchée. Ce sont des défis plus difficiles que dans la CAH détectée dans la petite enfance car des niveaux modérés d' androgènes auront eu plusieurs années pour faire avancer la maturation osseuse et déclencher la puberté centrale avant que la maladie ne soit détectée.

Un diagnostic de CAH non classique est généralement confirmé par la découverte d'élévations extrêmes de la 17α-hydroxyprogestérone ainsi que des niveaux de testostérone modérément élevés. Un test de stimulation de la cosyntropine peut être nécessaire dans les cas bénins, mais généralement les niveaux aléatoires de 17OHP sont suffisamment élevés pour confirmer le diagnostic.

Une 17α-hydroxyprogestérone élevée peut activer la voie « backdoor » des androgènes, qui conduit à un excès de 5α-dihydrotestostérone et d'autres androgènes puissants, avec des niveaux normaux de testostérone . Voir aussi : voie dérobée des androgènes .

La base du traitement est la suppression de la production de testostérone surrénale par un glucocorticoïde tel que l' hydrocortisone . Le minéralocorticoïde n'est ajouté que dans les cas où l' activité rénine plasmatique est élevée.

Un troisième aspect clé de la gestion est la suppression de la puberté précoce centrale si elle a commencé. Les indices habituels de la puberté centrale chez les garçons sont que les testicules sont de taille pubertaire ou que la testostérone reste élevée même lorsque le 17OHP a été réduit à la normale. Chez les filles, la puberté centrale est moins souvent un problème, mais le développement des seins serait le principal indice. La puberté précoce centrale est supprimée, le cas échéant, par le leuprolide .

Comme indiqué ci-dessus, les ajouts récents au traitement pour préserver la croissance comprennent l' inhibition de l' aromatase pour ralentir la maturation osseuse en réduisant la quantité de testostérone convertie en œstradiol et l'utilisation de bloqueurs d'œstrogènes dans le même but.

Une fois la suppression surrénalienne atteinte, le patient a besoin d'une couverture de stéroïdes anti-stress comme décrit ci-dessus en cas de maladie ou de blessure grave.

D'autres allèles entraînent des degrés encore plus légers d'hyperandrogénie qui peuvent même ne pas causer de problèmes chez les hommes et peuvent ne pas être reconnus avant l'adolescence ou plus tard chez les femmes. Les effets androgènes légers chez les jeunes femmes peuvent inclure l' hirsutisme , l'acné ou l' anovulation (qui à son tour peut provoquer l' infertilité ). Les taux de testostérone chez ces femmes peuvent être légèrement élevés ou simplement supérieurs à la moyenne. Ces caractéristiques cliniques sont celles du syndrome des ovaires polykystiques (SOPK), et un petit pourcentage de femmes atteintes du SOPK présentent une CAH d'apparition tardive lors de l'investigation.

Le diagnostic de CAH d'apparition tardive peut être suspecté à partir d'un taux élevé de 17α-hydroxyprogestérone, mais certains cas sont si légers que l'élévation n'est démontrable qu'après stimulation par la cosyntropine . Le traitement peut impliquer une combinaison de glucocorticoïdes à très faible dose pour réduire la production d'androgènes surrénaliens et de divers agents pour bloquer les effets androgènes et/ou induire l'ovulation.

La CAH tardive a été caractérisée à l'origine en 1957 par le biochimiste français Jacques Decourt, mais l'association avec une déficience légère en 21-hydroxylase appelée déficience en 21-hydroxylase non classique, qui se caractérise par divers symptômes hyperandrogènes apparaissant après la naissance chez les hommes et les femmes, a été décrite pour la première fois en 1979. par Maria Nouveau . Depuis lors, les nouveaux chercheurs ont étudié des moyens de réduire l'excès d'androgènes et ont découvert que le traitement à la dexaméthasone 0,25 mg par voie orale tous les soirs permettait d' inverser l'acné et les menstruations irrégulières en 3 mois, mais l' hirsutisme nécessitait jusqu'à 30 mois. La dexaméthasone a une activité glucocorticoïde et de puissantes propriétés de suppression de l' ACTH dans l' axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien . Une baisse de l'ACTH entraîne une réduction de la production de tous les stéroïdes, y compris les androgènes. Selon les directives de pratique clinique 2018, le traitement par glucocorticoïdes n'est pas recommandé chez les personnes asymptomatiques, cependant, si les symptômes d'excès d'androgènes sont suffisants, un traitement à la dexaméthasone peut être prescrit. Une autre option de traitement est la pilule contraceptive.

La génétique

21-hydroxylase CAH est héritée dans une transmission autosomique récessive mode

Le gène CYP 21A2 de l'enzyme P450c21 (également connu sous le nom de 21-hydroxylase ) se trouve en 6p21.3, parmi les gènes HLA B et HLA DR codant pour les principaux loci d'histocompatibilité humaine ( HLA ). Le CYP21A2 est associé à un pseudogène non fonctionnel CYP21A1P . Des scores d' allèles anormaux de CYP21A2 ont été documentés, la plupart résultant de recombinaisons de régions homologues de CYP21A2 et CYP21A1P . Le déficit en 21-hydroxylase peut être causé par des macrodélétions d'environ 30 Kb, qui incluent non seulement la majeure partie de la région 5' du gène CYP21A2, mais aussi l'ensemble du gène C4B et les régions 3' du pseudogène CYP21A1P. Les duplications du pseudogène CYP21A1P et du gène C4B sont souvent associées à un déficit non classique en 21-hydroxylase. En raison du degré élevé d'homologie entre le gène CYP21A2 et le pseudogène CYP21A1P, et la complexité du locus, la recherche au niveau moléculaire est difficile.

Les différences d'activité enzymatique résiduelle des divers allèles expliquent les divers degrés de gravité de la maladie. La transmission de toutes les formes de 21-hydroxylase CAH est autosomique récessive .

Les personnes affectées par toutes les formes de la maladie ont deux allèles anormaux, et les deux parents sont généralement hétérozygotes (ou porteurs ). Lorsque les deux parents sont porteurs d'un allèle anormal, chaque enfant a 25 % de chance d'avoir la maladie, 50 % de chance d'être porteur comme les parents et 25 % de chance d'avoir deux gènes normaux.

Il est désormais possible de tester l' hétérozygotie en mesurant l' élévation de la 17α-hydroxyprogestérone après stimulation par l' ACTH , ou plus récemment par séquençage direct des gènes.

Plus de 200 variants pathogènes au sein du gène CYP21A2 ont été identifiés jusqu'à présent qui conduisent à un déficit en 21-hydroxylase si au moins deux de ces variants sont présents en tant que composés hétérozygotes . Il existe une bonne corrélation entre le génotype et le phénotype. En conséquence, le génotypage du CYP21A2 a une valeur diagnostique élevée. Cependant, le génotypage du gène CYP21A2 est sujet à des erreurs, en particulier en raison du pseudogène CYP21A1P étroitement localisé et hautement homologue et des duplications, délétions et réarrangements complexes au sein du chromosome 6p21.3. C'est pourquoi le génotypage du CYP21A2 , l'interprétation des résultats et un conseil génétique adéquat pour les patients et leurs familles nécessitent une compréhension approfondie de la génétique du CYP21A2 .

Physiopathologie

Stéroïdogenèse humaine , montrant la 21-α hydroxylase en haut au centre, avec des voies vers l'aldostérone et le cortisol à droite, et des voies vers les androgènes à gauche.

L'enzyme P450c21, communément appelée 21-hydroxylase (21-OH), est intégrée dans le réticulum endoplasmique lisse des cellules du cortex surrénalien . Il catalyse l' hydroxylation de la 17α-hydroxyprogestérone (17OHP) en 11-désoxycortisol dans la voie des glucocorticoïdes , qui part de la prégnénolone et se termine par le cortisol . Il catalyse également l'hydroxylation de la progestérone en 11-désoxycorticostérone (DOC) dans la voie minéralocorticoïde sur son chemin de la prégnénolone à l' aldostérone .

L'activité déficiente de cette enzyme réduit l'efficacité de la synthèse du cortisol, avec pour conséquence une hyperplasie du cortex surrénalien et une élévation des taux d' ACTH . L'ACTH stimule l'absorption du cholestérol et la synthèse de la prégnénolone. Les précurseurs de stéroïdes jusqu'à et y compris la progestérone, la 17α-hydroxyprégnénolone et surtout la 17α-hydroxyprogestérone s'accumulent dans le cortex surrénalien et dans le sang circulant. Les taux sanguins de 17OHP peuvent atteindre 10 à 1000 fois la concentration normale.

Étant donné que l'activité de la 21-hydroxylase n'est pas impliquée dans la synthèse des androgènes , une fraction substantielle des grandes quantités de 17α-hydroxyprégnénolone est détournée vers la synthèse de DHEA , d' androstènedione et de testostérone à partir du troisième mois de la vie fœtale chez les deux sexes.

La synthèse de l' aldostérone dépend également de l'activité de la 21-hydroxylase. Bien que la production fœtale soit altérée, elle n'entraîne aucun effet prénatal, car la connexion placentaire permet au sang maternel de « dialyser » le fœtus et de maintenir à la fois l' équilibre électrolytique et le volume sanguin.

Diagnostic

La CAH étant une maladie autosomique récessive , la plupart des enfants atteints de CAH sont nés de parents inconscients du risque et sans antécédents familiaux. Chaque enfant aura 25 % de chances de naître avec la maladie.

Classification

L'affection peut être classée en formes « de perte de sel », « simple virilisant » et « non classique ».

Taper	Effets des stéroïdes sexuels	Autres effets
Une carence sévère en 21-hydroxylase provoque une perte de sel en CAH	La cause la plus fréquente d' organes génitaux ambigus due à la virilisation prénatale des nourrissons génétiquement féminins (XX).	Vomissements et déshydratation mettant la vie en danger survenant au cours des premières semaines de vie. Les niveaux d'aldostérone et de cortisol sont tous deux réduits.
Le déficit modéré en 21-hydroxylase est appelé CAH virilisant simple	Est généralement reconnu comme provoquant la virilisation des enfants prépubères.	Le cortisol est réduit, mais pas l'aldostérone.
Les formes encore plus légères de déficit en 21-hydroxylase sont appelées CAH non classique	Peut provoquer des effets androgènes et l' infertilité chez les femmes adolescentes et adultes.	Ni l'aldostérone ni le cortisol ne sont réduits.

Les types gaspilleur de sel et virilisants simples sont parfois regroupés comme « classiques ».

Dépistage néonatal

Les conditions justifiant le dépistage néonatal de tout trouble comprennent (1) un test simple avec une sensibilité et une spécificité acceptables , (2) une conséquence désastreuse si elle n'est pas diagnostiquée tôt, (3) un traitement efficace si elle est diagnostiquée, et (4) une fréquence dans la population suffisamment élevé pour justifier la dépense. Au cours de la dernière décennie, de plus en plus d'États et de pays ont adopté le dépistage néonatal du CAH gaspilleur de sel en raison d'un déficit en 21-hydroxylase, qui entraîne la mort au cours du premier mois de la vie s'il n'est pas reconnu.

La forme gaspilleur de sel de la CAH a une incidence de 1 naissance sur 15 000 et est potentiellement mortelle en un mois si elle n'est pas traitée. Le remplacement des stéroïdes est un traitement simple et efficace. Cependant, le test de dépistage lui-même est loin d'être parfait.

Alors que le taux de 17α-hydroxyprogestérone est facile à mesurer et sensible (il manque rarement des cas réels), le test a une spécificité plus faible. Les programmes de dépistage aux États-Unis ont signalé que 99 % des dépistages positifs s'avèrent être de faux positifs lors de l'examen du nourrisson. Il s'agit d'un taux de faux positifs plus élevé que les tests de dépistage pour de nombreuses autres maladies métaboliques congénitales .

La mesure de la 17α-hydroxyprogestérone (17α-OHP) par LC-MS/MS réduit le taux de faux positifs dans le dépistage néonatal par rapport à la mesure par immunoessais. Les précurseurs stéroïdes 17α-OHP et leurs conjugués sulfatés qui sont présents dans les deux premiers jours après la naissance chez les nourrissons en bonne santé et plus longtemps chez les nouveau-nés prématurés, réagissent de manière croisée dans les immunodosages avec le 17α-OHP, donnant des taux de 17α-OHP faussement élevés.

Lorsqu'un résultat positif est détecté, le nourrisson doit être référé à un endocrinologue pédiatrique pour confirmer ou infirmer le diagnostic. Étant donné que la plupart des nourrissons atteints de CAH gaspilleur de sel tombent gravement malades à l'âge de 2 semaines, l'évaluation doit être effectuée rapidement malgré le taux élevé de faux positifs.

Les niveaux de 17α-hydroxyprogestérone , d' androstènedione et de cortisol peuvent jouer un rôle dans le dépistage.

Marqueurs supplémentaires

Alors que la 17α-hydroxyprogestérone avec ou sans stimulation par l'ACTH est le principal marqueur du déficit en 21-hydroxylase, d'autres marqueurs ont été proposés, avec des degrés d'acceptation divers :

Le 21-désoxycortisol est élevé dans le déficit en 21-hydroxylase. Cependant, il n'est pas élevé chez les nouveau-nés prématurés ou dans d'autres formes d'hyperplasie congénitale des surrénales. Contrairement à la 17α-hydroxyprogestérone , le 21-désoxycortisol n'est pas produit dans les gonades et est uniquement dérivé des glandes surrénales. Par conséquent, le 21-Déoxycortisol c'est un marqueur plus spécifique du déficit en 21-hydroxylase que la 17α-hydroxyprogestérone . Même ainsi, la mesure du 21-désoxycortisol n'a pas été couramment effectuée par les laboratoires jusqu'en 2019, donc, à partir de 2020, l'expérience est limitée.
La 21-Déoxycorticostérone, également connue sous le nom de 11β-Hydroxyprogestérone (11β-OHP), a été proposée comme marqueur en 1987. Une étude en 2017 a montré que chez les sujets présentant un déficit en 21-hydroxylase, les concentrations sériques de 11β-OHP varient de 0,012 à 3,37. ng/mL, tandis que dans le groupe témoin, il était inférieur à la limite de détection de 0,012 ng/mL. Ce marqueur n'a pas été accepté à partir de 2020 en raison du fait que le test des niveaux de ce stéroïde n'est pas systématiquement proposé par les laboratoires de diagnostic.
Les taux de progestérone sont plus élevés chez les sujets CAH. Une étude a révélé que les concentrations sériques de progestérone chez les garçons (âgés de 10 jours à 18 ans) présentant un déficit en 21-hydroxylase atteignaient des niveaux allant jusqu'à 10,14 ng/mL, c'est-à-dire similaires aux valeurs lutéales féminines, tandis que dans le groupe témoin de garçons, le niveau moyen était de 0,07 ng/mL (0,22 nmol/L), avec des valeurs allant de 0,05 à 0,40 ng/mL. Les auteurs de l'étude proposent d'utiliser la progestérone comme marqueur supplémentaire du déficit en 21-hydroxylase. L'étude montre que les niveaux de progestérone chez les femmes CAH et non-CAH sont les mêmes que chez les hommes CAH et non-CAH respectivement - c'est la condition qui affecte les niveaux de progestérone, pas le sexe, mais pour les femmes entre la ménarche et la ménopause, la progestérone devrait être mesurée aux jours 3-5 du cycle pour avoir une valeur diagnostique - la même condition s'applique également à la 17α-hydroxyprogestérone . La spécificité de la progestérone en tant que marqueur du déficit en 21-hydroxylase, par opposition au déficit d'autres enzymes impliquées dans les voies stéroïdiennes, n'était pas bien étudiée à partir de 2020.
Le cortisol est l'un des deux principaux produits finaux de la 21-hydroxylase, et la déficience de cette enzyme peut conduire à un certain degré de déficience en cortisol. Les niveaux de cortisol sont plus faibles chez les sujets CAH, en moyenne, cependant, dans les cas plus bénins, les niveaux de cortisol peuvent être normaux, mais à partir de 2020, cela n'a pas encore été bien étudié. La mesure du cortisol à l'aide de dosages immunologiques est sujette à une réactivité croisée avec diverses substances, dont le 21-désoxycortisol, qui augmente en raison d'un déficit en 21-hydroxylase, entraînant des niveaux de cortisol faussement élevés lorsque le vrai cortisol est en réalité faible. La sélectivité offerte par la chromatographie liquide-spectrométrie de masse en tandem (LC-MS/MS) a largement surmonté ces limitations. En conséquence, l'utilisation de LC-MS/MS au lieu d'immunoessais dans la mesure du cortisol vise à fournir une plus grande spécificité.
Le 11-désoxycortisol est un produit direct de la 17α-hydroxyprogestérone, la 21-hydroxylase catalysant la réaction, et un produit intermédiaire vers la voie du cortisol. Une activité réduite de la 21-hydroxylase entraîne une diminution des niveaux de 11-désoxycortisol, mais tous les laboratoires ne spécifient pas de valeur de référence minimale, car il est principalement utilisé comme biomarqueur du déficit en 11β-hydroxylase , où les niveaux de 11-désoxycortisol augmentent considérablement, de sorte que les laboratoires peuvent spécifier uniquement la valeur de référence maximale.

Traitement

Traitement prénatal

Depuis 2018, les directives de pratique clinique conseillent aux cliniciens de continuer à considérer la thérapie prénatale comme expérimentale.

Étant donné que la période pendant laquelle les organes génitaux fœtaux peuvent devenir virilisés commence environ 6 semaines après la conception, le traitement prénatal pour éviter la vérification doit être commencé entre 6 et 7 semaines.

Application de la dexaméthasone dans le traitement prénatal

Les glandes surrénales des fœtus femelles atteints de CAH commencent à produire un excès d' androgènes à la 9e semaine de gestation. Les aspects les plus importants de la virilisation (fermeture urogénitale et urètre phallique) surviennent entre 8 et 12 semaines. Théoriquement, si suffisamment de glucocorticoïdes pouvaient être fournis au fœtus pour réduire la production de testostérone surrénale d'ici la 9e semaine, la virilisation pourrait être évitée et la décision difficile concernant le moment de la chirurgie évitée.

Le défi de la prévention de la virilisation sévère des filles est double : détection de la CAH au début de la grossesse et administration d'une quantité efficace de glucocorticoïdes au fœtus sans nuire à la mère.

Le premier problème n'a pas encore été entièrement résolu, mais il a été démontré que si la dexaméthasone est prise par une femme enceinte, une quantité suffisante peut traverser le placenta pour supprimer la fonction surrénale fœtale.

À l'heure actuelle, aucun programme ne dépiste le risque dans les familles qui n'ont pas encore eu d'enfant atteint de CAH. Pour les familles désireuses d'éviter la virilisation d'un deuxième enfant, la stratégie actuelle est de commencer la dexaméthasone dès qu'une grossesse a été confirmée même si à ce stade la probabilité que la grossesse soit une fille avec CAH n'est que de 12,5%. La dexaméthasone est prise par la mère chaque jour jusqu'à ce qu'il soit possible de déterminer en toute sécurité si elle porte une fille affectée.

Le fait que le fœtus soit une fille affectée peut être déterminé par un prélèvement de villosités choriales à 9-11 semaines de gestation, ou par amniocentèse à 15-18 semaines de gestation. Dans chaque cas, le sexe fœtal peut être déterminé rapidement, et si le fœtus est un homme, la dexaméthasone peut être interrompue. S'il s'agit d'une femme, l' ADN fœtal est analysé pour voir si elle porte l'un des allèles anormaux connus du gène CYP21 . Si tel est le cas, la dexaméthasone est poursuivie pendant le reste de la grossesse à une dose d'environ 1 mg par jour.

La plupart des mères qui ont suivi ce plan de traitement ont ressenti au moins des effets cushingoïdes légers du glucocorticoïde, mais ont donné naissance à des filles dont les organes génitaux sont beaucoup moins virilisés.

La dexaméthasone est utilisée comme traitement prénatal précoce hors AMM pour les symptômes de la CAH chez les fœtus féminins, mais elle ne traite pas le trouble congénital sous-jacent. Un essai clinique suédois de 2007 a révélé que le traitement peut provoquer des défauts cognitifs et comportementaux, mais le petit nombre de sujets testés signifie que l'étude ne peut pas être considérée comme définitive. Une étude américaine de 2012 n'a trouvé aucun résultat négatif à court terme, mais « un traitement cognitif plus faible chez les filles et les femmes CAH exposées à long terme au DEX ». L'administration prénatale de dexaméthasone a fait l'objet d'une controverse sur les questions de consentement éclairé et parce que le traitement doit être antérieur au diagnostic clinique de CAH chez le fœtus féminin, en particulier parce que la dexaméthasone in utero peut provoquer des problèmes métaboliques qui ne sont évidents que plus tard dans la vie ; Les cliniques suédoises ont cessé de recruter pour la recherche en 2010.

Le traitement a également suscité des inquiétudes dans les communautés LGBT et bioéthiques à la suite de la publication d'un essai publié sur le forum du Hastings Center et d'une recherche dans le Journal of Bioethical Inquiry, qui a révélé qu'un traitement prénatal des fœtus féminins était suggéré pour prévenir ces fœtus. de devenir lesbiennes après la naissance, peut les rendre plus susceptibles de s'engager dans des comportements et des carrières «traditionnellement» identifiés par les femmes, et plus intéressées à avoir et à élever des enfants. Citant une tentative connue d'un homme utilisant sa connaissance de l' effet de l'ordre de naissance fraternel pour éviter d'avoir un fils homosexuel en utilisant une mère porteuse , les essayistes (Professeur Alice Dreger de la Feinberg School of Medicine de la Northwestern University, Professeur Ellen Feder de l'American University et avocate Anne Tamar-Mattis ) suggèrent que les traitements prénatals "dex" constituent la première tentative connue d'utilisation de protocoles in utero pour réduire l'incidence de l'homosexualité et de la bisexualité chez l'homme. La recherche sur l'utilisation des traitements hormonaux prénataux pour prévenir l'homosexualité remonte au début des années 1990 ou avant.

Puisque le CAH est un gène récessif, la mère et le père doivent tous deux être porteurs récessifs du CAH pour qu'un enfant soit atteint du CAH. En raison des progrès de la médecine moderne, les couples porteurs des gènes CAH récessifs ont la possibilité de prévenir le CAH chez leur progéniture grâce au diagnostic génétique préimplantatoire (DPI). Dans le DPI, l'ovule est fécondé à l'extérieur du corps de la femme dans une boîte de Pétri (FIV). Le 3ème jour, lorsque l'embryon s'est développé d'une cellule à environ 4 à 6 cellules, une de ces cellules est retirée de l'embryon sans nuire à l'embryon. L'embryon continue de croître jusqu'au jour 5, date à laquelle il est soit congelé, soit implanté dans la mère. Pendant ce temps, la cellule retirée est analysée pour déterminer si l'embryon a CAH. S'il est déterminé que l'embryon est atteint de CAH, les parents peuvent décider s'ils souhaitent ou non l'implanter chez la mère.

La méta-analyse des études soutenant l'utilisation de la dexaméthasone sur les fœtus à risque de CAH a révélé que "moins de la moitié d'un pour cent des" études "publiées de cette intervention étaient considérées comme étant de qualité suffisamment élevée pour fournir des données significatives pour une méta- Même ces quatre études étaient de faible qualité... d'une manière si négligée qu'elle enfreignait les normes professionnelles d'éthique médicale" et "il n'y avait pas de données sur le suivi à long terme des résultats physiques et métaboliques chez les enfants exposés à la dexaméthasone". .

Gestion à long terme du CAH

La prise en charge des nourrissons et des enfants atteints de CAH est complexe et nécessite des soins à long terme dans une clinique pédiatrique d'endocrinologie . Une fois le diagnostic confirmé et toute crise de gaspillage de sel évitée ou inversée, les principaux problèmes de gestion comprennent :

Initier et surveiller le remplacement hormonal
Couverture du stress, prévention des crises, éducation parentale
Chirurgie reconstructrice
Optimiser la croissance
Optimisation de la suppression androgénique et de la fertilité chez les femmes atteintes de CAH

Remplacement hormonal

Les principaux objectifs du remplacement hormonal sont de protéger de l'insuffisance surrénale et de supprimer la production excessive d' androgènes surrénaliens .

Les glucocorticoïdes sont fournis à tous les enfants et adultes atteints de toutes les formes de CAH, sauf les plus légères et les plus récentes. Les glucocorticoïdes constituent un substitut fiable au cortisol , réduisant ainsi les niveaux d' ACTH . La réduction de l'ACTH réduit également le stimulus de l'hyperplasie continue et de la surproduction d'androgènes. En d'autres termes, le remplacement des glucocorticoïdes est la principale méthode de réduction de la production excessive d'androgènes surrénaliens chez les deux sexes. Un certain nombre de glucocorticoïdes sont disponibles à des fins thérapeutiques. L'hydrocortisone ou la prednisolone liquide est préférée chez les nourrissons et les enfants, et la prednisone ou la dexaméthasone sont souvent plus pratiques pour les adultes.

La dose de glucocorticoïdes est généralement commencée à la fin du remplacement physiologique (6-12 mg/m ² ) mais est ajustée tout au long de l'enfance pour empêcher à la fois la suppression de la croissance due à une trop grande quantité de glucocorticoïdes et l'échappement des androgènes à une trop faible quantité. Les taux sériques de 17α-hydroxyprogestérone , de testostérone , d' androstènedione et d'autres stéroïdes surrénaliens sont suivis pour des informations supplémentaires, mais peuvent ne pas être entièrement normalisés même avec un traitement optimal. ( Voir Glucocorticoïde pour en savoir plus sur ce sujet. ) Cependant, les méthodes de thérapie aux glucocorticoïdes actuellement utilisées peuvent entraîner des doses non physiologiques qui, en plus des problèmes causés par une surexposition aux androgènes, peuvent nuire à la santé. Divers résultats cliniques, outre les stéroïdes, nécessitent un suivi régulier. Les conséquences négatives sont principalement le résultat du remplacement des glucocorticoïdes non physiologiques.

Les minéralocorticoïdes sont remplacés chez tous les nourrissons présentant une perte de sel et chez la plupart des patients présentant des taux élevés de rénine . La fludrocortisone est le seul minéralocorticoïde pharmaceutiquement disponible et est généralement utilisé à des doses de 0,05 à 2 mg par jour. Les niveaux d' électrolytes , de rénine et de pression artérielle sont suivis pour optimiser la dose.

Couverture du stress, prévention des crises, éducation parentale

Même après le diagnostic et le début du traitement, un petit pourcentage d'enfants et d'adultes atteints d'une CAH en bas âge ou dans l'enfance meurent d'une crise surrénale. Les décès qui en résultent sont tout à fait évitables si l'enfant et la famille comprennent que les glucocorticoïdes quotidiens ne peuvent pas être interrompus par une maladie. Lorsqu'une personne va bien, manquer une dose, ou même plusieurs doses, peut produire peu de symptômes immédiats. Cependant, les besoins en glucocorticoïdes sont accrus pendant la maladie et le stress, et les doses manquées pendant une maladie telle que la « grippe » (ou gastro-entérite virale) peuvent entraîner en quelques heures une baisse de la tension artérielle, un choc et la mort.

Pour éviter cela, toutes les personnes prenant des glucocorticoïdes de remplacement apprennent à augmenter leurs doses en cas de maladie, de chirurgie, de blessure grave ou d'épuisement grave. Plus important encore, on leur apprend que les vomissements justifient une injection d'hydrocortisone (par exemple, SoluCortef) ou d'un autre glucocorticoïde dans les heures qui suivent. Cette recommandation s'applique aussi bien aux enfants qu'aux adultes. Parce que les jeunes enfants sont plus susceptibles que les adultes de vomir, les endocrinologues pédiatriques enseignent généralement aux parents comment administrer des injections d'hydrocortisone.

Par mesure de précaution supplémentaire, il est conseillé aux personnes souffrant d' insuffisance surrénale de porter une étiquette d'identification médicale ou de porter une carte de portefeuille pour alerter les personnes susceptibles de fournir des soins médicaux d'urgence du besoin urgent de glucocorticoïdes.

Chirurgie reconstructrice

La chirurgie n'a jamais besoin d'être envisagée pour les nourrissons génétiquement masculins (XY) car les androgènes en excès ne produisent pas d'anomalie anatomique. Cependant, la chirurgie pour les nourrissons XX sévèrement virilisés est souvent pratiquée et est devenue un sujet de débat au cours de la dernière décennie.

La reconstruction chirurgicale d'organes génitaux anormaux a été proposée aux parents de filles gravement virilisées avec CAH depuis la première moitié du 20e siècle. Les objectifs de la chirurgie ont généralement été une combinaison des éléments suivants :

Pour que les organes génitaux externes paraissent plus féminins que masculins
Pour permettre à ces filles de participer à des rapports sexuels normaux lorsqu'elles grandissent
Pour améliorer leurs chances de fertilité
Pour réduire la fréquence des infections urinaires

Dans les années 1950 et 1960, la chirurgie impliquait souvent une clitorectomie (ablation de la majeure partie du clitoris), une opération qui réduisait également la sensation génitale. Dans les années 1970, de nouvelles méthodes opératoires ont été développées pour préserver l'innervation et la fonction clitoridienne. Cependant, un certain nombre d'enquêtes rétrospectives au cours de la dernière décennie suggèrent que (1) le plaisir sexuel est réduit chez de nombreuses femmes, même après des procédures économisant les nerfs, et (2) les femmes atteintes d'HCS qui n'ont pas subi de chirurgie ont également un taux substantiel de dysfonction sexuelle. . ( Voir Chirurgie intersexe pour un aperçu des procédures et des complications potentielles, et Histoire de la chirurgie intersexe pour une discussion plus complète des controverses. ) De nombreux défenseurs des patients et chirurgiens plaident pour le report de la chirurgie jusqu'à l'adolescence ou plus tard, tandis que certains a des avantages.

Optimiser la croissance de CAH

L'un des aspects difficiles de la gestion à long terme est l'optimisation de la croissance afin qu'un enfant atteint de CAH atteigne son potentiel de taille, car le sous-traitement et le surtraitement peuvent réduire la croissance ou le temps restant pour la croissance. Si les glucocorticoïdes sont essentiels pour la santé, le dosage est toujours une question d'approximation. Même en quantités légèrement excessives, les glucocorticoïdes ralentissent la croissance. D'autre part, les androgènes surrénaliens sont facilement convertis en estradiol , ce qui accélère la maturation osseuse et peut conduire à une fermeture épiphysaire précoce . Cette cible étroite de dose optimale est rendue plus difficile à obtenir par la réplication imparfaite des taux plasmatiques diurnes normaux de cortisol produits par 2 ou 3 doses orales d'hydrocortisone. En conséquence, des pertes de hauteur moyennes d'environ 4 pouces (10 cm) ont été signalées avec la gestion traditionnelle.

Traditionnellement, les endocrinologues pédiatriques ont essayé d'optimiser la croissance en mesurant un enfant tous les quelques mois pour évaluer le taux de croissance actuel, en vérifiant l' âge osseux tous les ans ou tous les deux ans, en mesurant périodiquement les taux de 17OHP et de testostérone comme indicateurs de suppression surrénale, et en utilisant l'hydrocortisone. pour le remplacement des glucocorticoïdes plutôt que la prednisone ou la dexaméthasone à action prolongée .

Le problème de croissance est encore pire dans les formes virilisantes simples de CAH qui sont détectées lors de l' apparition prématurée de poils pubiens dans l'enfance, car l' âge osseux est souvent avancé de plusieurs années à l'âge du diagnostic. Alors qu'un garçon (ou une fille) avec un simple CAH virilisant est plus grand que ses pairs à ce stade, il lui restera beaucoup moins d'années pour grandir et peut passer d'un très grand 7 ans à un 62 pouces 13 ans -vieux qui a terminé sa croissance. Même avec la suppression surrénale, beaucoup de ces enfants auront déjà eu une puberté précoce centrale déclenchée par l'exposition prolongée de l' hypothalamus aux androgènes et aux œstrogènes surrénaliens. Si cela a commencé, il peut être avantageux de supprimer la puberté avec un agoniste de la gonadolibérine tel que le leuprolide pour ralentir la maturation osseuse continue.

Ces dernières années, de nouvelles approches d'optimisation de la croissance ont fait l'objet de recherches et commencent à être utilisées. Il est possible de réduire les effets des androgènes sur l'organisme en bloquant les récepteurs avec un antiandrogène tel que le flutamide et en réduisant la conversion de la testostérone en estradiol. Cette conversion est médiée par l' aromatase et peut être inhibée par des bloqueurs d'aromatase tels que la testolactone . Bloquer les effets et les conversions des œstrogènes permettra l'utilisation de doses plus faibles de glucocorticoïdes avec moins de risque d'accélération de la maturation osseuse. D'autres interventions proposées ont inclus une surrénalectomie bilatérale pour éliminer les sources d'androgènes, ou un traitement à l' hormone de croissance pour améliorer la croissance.

Prévenir l'hyperandrogénie et optimiser la fertilité

À la fin de la croissance, la gestion des filles atteintes de CAH se concentre sur l'optimisation de la fonction de reproduction. Un excès de testostérone provenant des glandes surrénales et un traitement excessif aux glucocorticoïdes peuvent perturber l' ovulation , entraînant une irrégularité des règles ou une aménorrhée , ainsi que l' infertilité . Une surveillance continue de l'équilibre hormonal et un réajustement minutieux de la dose de glucocorticoïdes peuvent généralement restaurer la fertilité, mais en tant que groupe, les femmes atteintes d'HCA ont un taux de fertilité inférieur à celui d'une population comparable.

Le CAH a peu d'effet sur la fertilité masculine à moins qu'un adulte arrête complètement de prendre ses glucocorticoïdes pendant une période prolongée, auquel cas un excès de testostérone surrénale peut réduire la production testiculaire ainsi que la spermatogenèse.

Développement et problèmes psychosexuels

Presque tous les mammifères présentent un comportement reproducteur et sexuel dimorphe sexuel (par exemple, lordose et montage chez les rongeurs ). De nombreuses recherches ont clairement montré que les androgènes prénatals et postnatals précoces jouent un rôle dans la différenciation de la plupart des cerveaux de mammifères. La manipulation expérimentale des niveaux d'androgènes in utero ou peu de temps après la naissance peut modifier le comportement reproducteur des adultes.

Les filles et les femmes atteintes de CAH constituent la majorité des femmes génétiques avec des hormones de reproduction internes normales qui ont été exposées à des niveaux masculins de testostérone tout au long de leur vie prénatale. Des degrés plus modérés d'exposition continue aux androgènes se poursuivent tout au long de l'enfance et de l'adolescence en raison des imperfections du traitement actuel aux glucocorticoïdes pour la CAH. Le développement psychosexuel de ces filles et femmes a été analysé comme preuve du rôle des androgènes dans les comportements sexuels dimorphes humains.

Il a été signalé à plusieurs reprises que les filles atteintes de CAH passaient plus de temps avec des jouets « sexuels atypiques » et des jeux « rugueux » que les sœurs non affectées. Ces différences se poursuivent jusqu'à l'adolescence, comme l'expriment les comportements sociaux, les activités de loisirs et les intérêts professionnels. L'intérêt pour les bébés et pour devenir mères est significativement plus faible selon la plupart des mesures.

Les effets cognitifs sont moins clairs. L'exposition fœtale et postnatale altérée aux androgènes, ainsi que la thérapie aux glucocorticoïdes, affectent le développement et la fonction du cerveau. Par rapport aux filles en bonne santé, celles qui ont une CAH classique ont un comportement plus agressif mais ont de meilleures capacités de navigation spatiale, et les modèles d'activation de l'amygdale diffèrent entre les filles affectées et les filles en bonne santé. La thérapie glucocorticoïde dans le CAH altère la mémoire de travail et provoque des changements cérébraux, y compris des hyperintensités de la substance blanche, suggérant une réduction de l'intégrité structurelle de la substance blanche.

Cependant, l'identité de genre des filles et des femmes atteintes de CAH est le plus souvent observée comme étant féminine. L'orientation sexuelle est plus mixte, bien que la majorité soit hétérosexuelle. Dans une étude, 27% des femmes atteintes de CAH ont été classées comme bisexuelles dans leurs orientations.

Une enquête menée en 2020 auprès de 57 femmes ayant une expérience de longue date de CAH et de 132 parents de femmes avec CAH aux États-Unis a révélé que la majorité des participants ne considèrent pas les femmes avec CAH comme intersexes et s'opposent à une désignation intersexe légale des femmes avec CAH.

Incidence

Selon la plupart des études, l'incidence mondiale des formes classiques varie d'environ 1:14.000 à 1:18.000 naissances, sur la base des programmes de dépistage néonatal et des registres de cas nationaux, mais cette situation est plus fréquente dans les petites populations génétiquement isolées avec de petits pools génétiques. L'incidence des formes non classiques est de 1:200 à 1:1000 sur la base de diverses estimations, et est également plus élevée dans les groupes de personnes ayant un taux élevé de mariage entre parents, jusqu'à 1:50.

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