Synthèse Corey – House - Corey–House synthesis

À ne pas confondre avec la série de sitcom pour adolescents 2007 Cory in the House .

La synthèse de Corey-House (également appelé réaction de Corey-Posner-Whitesides-House et d' autres permutations) est une réaction organique qui implique la réaction d'un lithium diorganylcuprate (R 2 CuLi) avec un organyle halogénure (pseudo) (R'X) pour former un nouvel alcane , ainsi qu'une espèce organo - cuivre mal définie et un halogénure de lithium comme sous-produits.

Li + [R – Cu – R] - + R'– X → R – R '+ «RCu» + Li + X -

En principe, un équivalent carbanion tel qu'un organolithium ou un réactif de Grignard peut réagir directement (sans cuivre) avec un halogénure d'alkyle dans une réaction de substitution nucléophile pour former une nouvelle liaison carbone-carbone. Cependant, mis à part l'utilisation d'acétylures métalliques comme nucléophiles, un tel procédé fonctionne rarement bien en pratique en raison de l' échange métal-halogène et / ou de la formation de grandes quantités de sous-produits de réduction ou d'élimination. Pour résoudre ce problème, la réaction Corey-House constitue une méthode générale et à haut rendement pour la jonction de deux groupes alkyle ou d'un groupe alkyle et d'un groupe aryle.

Portée

La portée de la synthèse Corey-House est exceptionnellement large, et une gamme de diorganylcuprates de lithium (R 2 CuLi, R = 1 °, 2 ° ou 3 ° d' alkyle , d' aryle ou d' alcényle ) et d'organyl (pseudo) halogénures (RX, R = méthyle , benzylique , allylique , 1 ° ou cyclique 2 ° alkyle, aryle ou alcényle et X = Br, I, OTs ou OTf ; X = Cl est marginal) subira un couplage en tant que partenaires de couplage nucléophile et électrophile, respectivement. La réaction a généralement lieu à température ambiante ou en dessous dans un solvant éthéré. En raison du large éventail de partenaires de couplage applicables, de la tolérance des groupes fonctionnels et de la simplicité opérationnelle, la synthèse Corey – House est un outil puissant et pratique pour la synthèse de molécules organiques complexes. Cependant, comme limitations, les halogénures d'alkyle encombrés (2 ° ou 3 °) sont généralement des substrats infructueux ou à faible rendement pour la synthèse Corey-House. De plus, les alcynylcuprates sont généralement inertes dans les conditions habituelles de couplage. Le forgeage de liaisons aryl-aryle est également inefficace et bien plus efficacement réalisé en utilisant la catalyse au palladium .

Processus et mécanisme de réaction

La synthèse Corey-House est précédée de deux étapes préliminaires pour préparer le réactif Gilman requis à partir d'un halogénure d'alkyle. Dans la première étape, l'halogénure d'alkyle est traité avec du lithium métallique dans de l'éther sec pour préparer un réactif alkyllithium , RLi. L'halogénure d'alkyle de départ pour l'étape de lithiation peut être un chlorure, bromure ou iodure d'alkyle primaire, secondaire ou tertiaire:

R – X + 2Li ° → RLi + Li + X -

Dans la deuxième étape, un dialkylcuprate de lithium , également connu sous le nom de réactif Gilman (nommé d'après Henry Gilman de l' Iowa State University ) est préparé à partir de l' alkyllithium par traitement avec de l'iodure cuivreux (CuI) dans une réaction de transmétalisation:

2RLi + CuI → Li + [R – Cu – R] - + LiI

Si l'utilisation de réactifs à l'alkyllithium est exclue en raison d'une incompatibilité de groupe fonctionnel, la transmétallation à partir d'autres métaux (par exemple, Mg, Zn, Al, B) peut être considérée comme des alternatives pour la préparation du réactif organocuivre.

Le procédé de synthèse Corey-House est la réaction entre le réactif organo-cuivre, généralement un dialkylcuprate de lithium tel que préparé ci-dessus, et un second (pseudo) halogénure d'alkyle ou un iodure d'aryle. Cela se traduit par la formation d'une liaison C – C entre les deux fragments organiques:

Li + [R – Cu – R] - + R'– X → R – R '+ «RCu» + LiX

D'après la stoechiométrie, il est évident qu'un équivalent du groupe R est gaspillé en tant qu'espèce de cuivre d'alkyle mal caractérisée (probablement polymère; généralement convertie en HR lors d'un traitement aqueux) dans la forme la plus courante de la synthèse Corey-House. Pour éviter cela pour les cas où R est un fragment précieux ou complexe, un réactif (R) (R U ) CuM, où R U est un ligand factice non transférable (par exemple, R U = cyano, alcynyle, 2-thiényle, etc.) peuvent être préparés et utilisés à la place.

Il est important de noter que lorsque R et R 'sont différents, seul le produit croisé R – R' est obtenu; R – R ou R'– R 'ne sont pas formés en quantités significatives. La réaction Corey-House est donc un exemple de réaction de couplage croisé. La synthèse Corey-House est, en fait, l'une des premières réactions de couplage croisé médiées par les métaux de transition (ou catalysées, voir ci-dessous) à être découverte.

Dans le cas des bromures et tosylates d'alkyle, une inversion de configuration est observée lorsqu'un électrophile d'alkyle de configuration pure est utilisé. La réaction est censé passer par l' intermédiaire d' un S N mécanisme de type 2 pour donner une espèce de cuivre (III), qui subit une élimination réductrice pour donner le produit de couplage. Lorsque des iodures d'alkyle sont utilisés, un brouillage de la configuration est observé, et des produits de cyclisation se forment pour des iodures d'alkyle avec une attache oléfinique, qui sont tous deux indicatifs de l'implication de radicaux.

Il est important de noter que pour que cette réaction fonctionne avec succès, le partenaire de couplage (pseudo) halogénure d'alkyle doit être méthyle, benzylique, allylique, 1 ° alkyle ou 2 ° cycloalkyle. Dans la plupart des cas, les électrophiles 3 ° et acycliques 2 ° donnent des résultats insatisfaisants. (Cependant, voir ci-dessous les modifications récentes qui permettent d'utiliser avec succès des électrophiles 2 °.) D'autre part, les réactifs organocuivre à encombrement stérique, y compris 3 ° et d'autres réactifs alkyles ramifiés, sont généralement tolérés. Cependant, les bromures, iodures et sulfonates d'aryle, qui ne subissent habituellement pas de substitution nucléophile en l'absence d'un métal de transition, peuvent être utilisés avec succès comme partenaires de couplage.

Version catalytique

En 1971, Kochi a rapporté que les réactifs de Grignard et les bromures d'alkyle pouvaient être couplés en utilisant une quantité catalytique de tétrachlorocuprate de lithium (II), un processus qui a été étendu aux tosylates d'alkyle par Schlosser et Fouquet. Dans le processus catalytique, le réactif de Grignard subit une transmétallation avec le sel ou complexe de cuivre pour générer un organocuprate comme intermédiaire catalytique, qui subit ensuite une réaction avec le (pseudo) halogénure électrophile pour former le produit de couplage et libérer le cuivre et terminer le cycle catalytique. .

Couplage Kochi-Schlosser.png

Dans des conditions récemment découvertes, en utilisant TMEDA comme ligand pour le méthylate de cuivre et de lithium comme additif de base, il est maintenant possible de coupler des réactifs de Grignard 1 °, 2 ° et 3 ° avec des bromures et tosylates d'alkyle 1 ° et 2 ° à des rendements élevés. avec une stéréoinversion presque exclusive. Même les tosylates d'alkyle β ramifiés à 2 ° réagissent pour donner un produit de couplage avec un rendement modéré, élargissant considérablement la portée de la synthèse catalytique Corey-House (couplage Kochi-Schlosser).

Fond

Alors que le couplage des composés organo-cuivre et du bromure d'allyle a été signalé dès 1936 par Henry Gilman (Iowa State University), cette réaction a été pleinement développée par quatre chimistes organiques (deux à Harvard et deux au MIT):

Voir également

Les références