Antagoniste de l'hormone de libération de la corticotrophine - Corticotropin-releasing hormone antagonist
Un antagoniste de l'hormone de libération de la corticotrophine (antagoniste de la CRH) est un type spécifique d' antagoniste des récepteurs qui bloque les sites récepteurs de l' hormone de libération de la corticotrophine , également connue sous le nom de facteur de libération de la corticotrophine (CRF), qui synchronise les fonctions comportementale, endocrinienne, autonome et immunitaire. réponses au stress en contrôlant l' axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien ( axe HPA). Les antagonistes de la CRH bloquent ainsi les sécrétions consécutives d' ACTH et de cortisol dues au stress, entre autres effets.
Sous-types de récepteurs CRH
Il existe quatre sous-types de récepteurs CRH connus à l'heure actuelle, définis comme CRF-1, CRF-2a, CRF-2b et CRF-2g. Trois de ces récepteurs sont exprimés uniquement dans le cerveau : CRF-1 dans le cortex et le cerveau, CRF-2a dans le septum latéral et l'hypothalamus, et CRF-2g dans l'amygdale. Le CRF-2b est exprimé dans le plexus choroïde et les artérioles cérébrales du cerveau, mais est exprimé principalement de manière périphérique sur le cœur et le tissu musculaire squelettique. Des recherches approfondies ont montré que la suractivité du système de signalisation CRF-CRF1 du cerveau contribue à l'apparition de troubles anxieux et de dépression. Il a été émis l'hypothèse que les patients souffrant d'affections cliniques ayant un lien de causalité avec l'hyperactivité HPA, y compris la dépression majeure et les troubles de stress post-traumatique, pourraient bénéficier d'un traitement par antagoniste des récepteurs CRH. On pense que les antagonistes de la CRH agissent en bloquant les sécrétions consécutives d' ACTH et de cortisol qui se produisent après l'activation de la CRH et en réduisant l'augmentation de la CRH induite par le stress dans le LCR . Il existe un intérêt clinique accru pour les antagonistes des récepteurs CRH qui peuvent traverser la barrière hémato-encéphalique pour le traitement de la dépression et de l'anxiété, ainsi que d'autres affections liées à l'hyperactivité HPA, y compris le traitement du syndrome du côlon irritable, qui est exacerbé par le stress.
Recherche sur les antagonistes des récepteurs CRH
Des antagonistes synthétiques peptidiques des récepteurs CRH ont fait l'objet de recherches, mais comme ils ne peuvent pas traverser la barrière hémato-encéphalique, les applications de recherche clinique semblent peu probables à ce stade, tandis que les antagonistes sélectifs non peptidiques des récepteurs CRH-R1 ont été à la fois recherchés et synthétisés avec des effets modérés. niveaux de réussite. La majorité de ces antagonistes consistent en un pharmacophore général qui est cohérent dans la plupart des expériences de recherche, avec des altérations mineures. Les principales recherches sur les antagonistes cliniques du CRF se sont concentrées sur les antagonistes sélectifs du sous-type CRF-1, qui est exprimé dans le cortex et le cerveau, en raison de son rôle accru dans l'hyperactivité HPA. Plusieurs antagonistes de ce récepteur ont été développés et sont largement utilisés dans la recherche, les agents les plus connus étant l' antalarmine , un antagoniste sélectif du CRF-1, et un nouveau médicament, le pexacerfont . Un essai humain récent a révélé de manière décevante que pexacerfont n'a pas fait mieux qu'un placebo pour soulager les symptômes du trouble d'anxiété générale , bien que des recherches supplémentaires soient encore nécessaires. Chez les singes, l'antalarmine a réussi à réduire l'augmentation du CRF induite par le stress dans le LCR , à supprimer les comportements associés à l'anxiété et à augmenter le comportement exploratoire dans une situation stressante, mais des essais sur l'homme sont nécessaires pour comprendre l'efficacité clinique de l'antalarmine. D'autres ligands pour l'antagoniste du récepteur CRF-1 utilisés dans la recherche comprennent LWH-234, CP-154 526 , NBI-27914 et R-121 919. Un petit essai clinique sur l'homme a montré que 30 jours de traitement avec l'antagoniste CRF1 R-121 919 étaient efficaces pour réduire les scores de dépression et d'anxiété chez les patients masculins et féminins qui avaient souffert d'un épisode dépressif majeur, sans effets secondaires indésirables. Des antagonistes agissant au CRF-2 ont également été développés, tels que le peptide Astressin-B , mais jusqu'à présent, aucun agent hautement sélectif pour les sous-types de CRF-2 n'est disponible. Il existe un intérêt accru pour la recherche sur le traitement combiné des antagonistes du CRF-1 et du CRF-2, ainsi que sur le traitement concomitant par ISRS , pour le traitement des troubles anxieux.
Autres applications cliniques des antagonistes des récepteurs CRH
Les antagonistes des récepteurs CRH ont également d'autres applications cliniques possibles en dehors du concept traditionnel de traitement de la dépression et de l'anxiété. Les antagonistes des récepteurs CRH pourraient potentiellement être utilisés comme co-traitements avec le rétinol et les flavonoïdes afin de soulager les symptômes des maladies inflammatoires chroniques de la peau comme le psoriasis et la dermatite atopique, qui sont souvent encore exacerbées par l'activation de l'HPA due au stress. On espère également que les antagonistes des récepteurs CRH pourraient être utiles dans le traitement d'une gamme de troubles cliniques associés à des réponses anormales au stress, tels que le retard de croissance psychosocial, le syndrome euthyroïdien, l'asthme induit par le stress et l'impuissance psychogène. D'autres recherches sur les antagonistes des récepteurs CRH-1 et CRH-2, ainsi que sur les mécanismes qui les sous-tendent, doivent être achevées avant que d'autres aspirations cliniques puissent être correctement envisagées.