Cycline E - Cyclin E

cycline E1
Identifiants
symbole CCNE1
Alt. symboles CCNE
gène NCBI 898
HGNC 1589
OMIM 123837
RéfSeq NM_001238
UniProt P24864
Autre informations
Lieu Chr. 19 q12
cycline E2
Identifiants
symbole CCNE2
gène NCBI 9134
HGNC 1590
OMIM 603775
RéfSeq NM_057749
UniProt O96020
Autre informations
Lieu Chr. 8 q22.1

La cycline E fait partie de la famille des cyclines .

La cycline E se lie à la phase G 1 Cdk2 , qui est nécessaire pour la transition de la phase G 1 à la phase S du cycle cellulaire qui détermine l'initiation de la duplication de l'ADN. Le complexe cycline E/CDK2 phosphoryle p27 Kip1 (un inhibiteur de la cycline D ), le marquant pour la dégradation, favorisant ainsi l'expression de la cycline A , permettant la progression vers la phase S.

Expression des cyclines à travers le cycle cellulaire.

Fonctions de la cycline E

Comme tous les membres de la famille des cyclines, la cycline E forme un complexe avec la kinase dépendante de la cycline (CDK2). La cycline E/CDK2 régule de multiples processus cellulaires en phosphorylant de nombreuses protéines en aval.

La cycline E/CDK2 joue un rôle critique dans la phase G1 et dans la transition de phase G1-S. La cycline E/CDK2 phosphoryle la protéine du rétinoblastome (Rb) pour favoriser la progression de G1. Le Rb hyperphosphorylé n'interagira plus avec le facteur transcriptionnel E2F, le libérant ainsi pour favoriser l'expression des gènes qui conduisent les cellules de la phase S à la phase G1. La cycline E/CDK2 phosphoryle également p27 et p21 pendant les phases G1 et S, respectivement. Smad3, un médiateur clé de la voie TGF-β qui inhibe la progression du cycle cellulaire, peut être phosphorylé par la cycline E/CDK2. La phosphorylation de Smad3 par la cycline E/CDK2 inhibe son activité transcriptionnelle et facilite finalement la progression du cycle cellulaire. CBP/p300 et E2F-5 sont également des substrats de la cycline E/CDK2. La phosphorylation de ces deux protéines stimule les événements transcriptionnels au cours de la progression du cycle cellulaire. La cycline E/CDK2 peut phosphoryler p220(NPAT) pour favoriser la transcription du gène des histones au cours de la progression du cycle cellulaire.

Outre la fonction dans la progression du cycle cellulaire, la cycline E/CDK2 joue un rôle dans le cycle des centrosomes. Cette fonction est réalisée par phosphorylation de la nucléophosmine (NPM). Ensuite, le NPM est libéré de la liaison à un centrosome non dupliqué, déclenchant ainsi la duplication. CP110 est un autre substrat de cycline E/CDK2 qui implique la duplication des centrioles et la séparation des centrosomes. Il a également été démontré que la cycline E/CDK2 régule la réponse apoptotique aux dommages à l'ADN via la phosphorylation de FOXO1.

Cycline E et Cancer

La surexpression de la cycline E est en corrélation avec la tumorigenèse. Il est impliqué dans divers types de cancers, notamment le cancer du sein, du côlon, de la vessie, de la peau et du poumon. L'amplification du nombre de copies d'ADN de la cycline E1 est impliquée dans le cancer du cerveau. En plus de cela, l'activité dérégulée de la cycline E provoque des anomalies spécifiques à la lignée cellulaire, telles qu'une maturation altérée due à une prolifération cellulaire accrue et à l'apoptose ou à la sénescence.

Plusieurs mécanismes conduisent à l'expression dérégulée de la cycline E. Dans la plupart des cas, l'amplification génique provoque la surexpression. Le protéosome causé la dégradation défectueuse est un autre mécanisme. Des mutations de perte de fonction de FBXW7 ont été trouvées dans plusieurs cellules cancéreuses. FBXW7 code pour les protéines F-box qui ciblent la cycline E pour l'ubiquitination. La surexpression de la cycline E peut entraîner un raccourcissement de G1, une diminution de la taille des cellules ou une perte des besoins en sérum pour la prolifération.

Une dérégulation de la cycline E se produit dans 18 à 22 % des cancers du sein. La cycline E est un marqueur pronostique du cancer du sein, son expression altérée augmente avec le stade et le grade de la tumeur. Il a été démontré que les isoformes de cycline E de faible poids moléculaire ont une grande importance pathogénique et pronostique pour le cancer du sein. Ces isoformes sont résistantes aux CKI, se lient plus efficacement à CDK2 et peuvent stimuler plus efficacement la progression du cycle cellulaire. Ils se sont avérés être un marqueur remarquable du pronostic du cancer du sein à un stade précoce négatif. Fait important, une recherche récente a souligné que la surexpression de la cycline E est un mécanisme de résistance au trastuzumab chez les patientes atteintes d'un cancer du sein HER2+. Ainsi, le co-traitement du trastuzumab avec des inhibiteurs de CDK2 peut être une stratégie valable.

La surexpression de la cycline E est impliquée dans les carcinomes à divers sites le long du tractus gastro-intestinal. Parmi ces carcinomes, la cycline E semble être plus importante dans le cancer de l'estomac et du colon. Une surexpression de la cycline E a été retrouvée dans 50 à 60% des adénomes et adénocarcinomes gastriques. Dans environ 10 % des carcinomes colorectaux, on trouve une amplification du gène de la cycline E, parfois associée à une amplification du gène CDK2.

La cycline E est également un marqueur pronostique utile pour le cancer du poumon. Il existe une association significative entre la surexpression de la cycline E et le pronostic du cancer du poumon. On pense que l'augmentation de l'expression de la cycline E est corrélée à un pronostic plus sombre.

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