Agent déméthylant - Demethylating agent
Les agents de déméthylation sont des substances chimiques qui peuvent inhiber la méthylation , entraînant l'expression des gènes précédemment hyperméthylés silencieux (voir Methylation#Cancer pour plus de détails). Les analogues de la cytidine tels que la 5-azacytidine (azacitidine) et la 5-azadésoxycytidine ( décitabine ) sont les agents déméthylants les plus couramment utilisés. Ils agissent en inhibant les ADN méthyltransférases . Les deux composés ont été approuvés dans le traitement du syndrome myélodysplasique (SMD) par la Food and Drug Administration (FDA) aux États-Unis. L'azacitidine et la décitabine sont commercialisées respectivement sous les noms Vidaza et Dacogen. L'azacitidine est le premier médicament à être approuvé par la FDA pour le traitement du SMD et a reçu le statut de médicament orphelin . La procaïne est un agent de déméthylation de l'ADN ayant des effets inhibiteurs de croissance dans les cellules cancéreuses humaines.
Mécanisme d'action
Le mécanisme d'action de ces médicaments est très mal connu. Cependant, il a été montré en 2015 qu'un mécanisme d'action possible de ces médicaments dans les cellules initiatrices du cancer colorectal passe par l'activation de l' expression de l' ARNdb qui conduit à l'activation de la voie de reconnaissance de l'ARN MDA5 / MAVS induisant une sorte de mimétisme viral à l'intérieur de la cellule.
Applications cliniques
Le silence des gènes créés par la méthylation anormale de l'ADN est un contributeur majeur à la formation de tumeurs cancéreuses. Les variations de la méthylation de l'ADN des cellules normales par rapport aux cellules malignes montrent un mécanisme important dans la façon dont les cellules cancéreuses prolifèrent. Ces variations sont particulièrement répandues dans la régulation du cycle cellulaire, la réparation de l'ADN et les mécanismes naturels de suppression des tumeurs. Une stratégie thérapeutique de premier plan dans le traitement des tumeurs solides découle de l'utilisation d'agents de déméthylation pour supprimer la méthylation de l'ADN dans les tumeurs cancéreuses. L'azacitidine et la décitabine sont toutes deux des agents de déméthylation fréquemment utilisés, tandis que la décitabine est significativement plus puissante dans ses capacités de déméthylation. Ces deux médicaments sont des inhibiteurs des ADN méthyltransférases (DNMT) qui sont des enzymes responsables de la méthylation de l'ADN. Dans les années 1970, ces médicaments ont montré des résultats prometteurs dans les cancers hématologiques chez des organismes tels que les souris. La FDA a initialement rejeté cliniquement l'utilisation de l'azacitidine en raison des effets secondaires négatifs causés par des niveaux de toxicité élevés. Dans des essais cliniques ultérieurs effectués sur des patients atteints de SMD, de syndromes myélodysplasiques, l'azacitidine a fourni des résultats efficaces et cohérents qui ont conduit à l'approbation de la FDA en 2004. Le nom commercial de l'azacitidine est devenu Vidaza. La décitabine, sous le nom commercial Dacogen, a été approuvée par la FDA en 2006. À mesure que de nouvelles recherches sont menées dans le domaine des mutations génétiques, impliquant spécifiquement la méthylation de l'ADN, ces médicaments peuvent être utilisés avec leur efficacité maximale pour traiter cliniquement les tumeurs cancéreuses. En 2017, il n'y avait pas d'agents déméthylants approuvés pour le traitement des tumeurs solides qui pourraient faire l'objet de recherches à l'avenir. Le traitement utilisant des agents de déméthylation peut avoir une utilisation clinique supplémentaire en ciblant les cellules souches cancéreuses et en déclenchant l'apoptose.
Les références
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