Dextroamphétamine - Dextroamphetamine

Dextroamphétamine
DCI : Dexamfétamine
D-amphétamine.svg
Donnée clinique
Prononciation / ˌ d ɛ k s t r æ m f ɛ t ə m i n /
Appellations commerciales Dexedrine, DextroStat, Metamina, Attentin, Zenzedi, ProCentra, Amfexa, Tentin
Autres noms D -Amphétamine
AHFS / Drugs.com Monographie
MedlinePlus a605027
Données de licence

Catégorie grossesse
La dépendance
responsabilité
Modéré-élevé

Responsabilité en matière de toxicomanie
Modéré-élevé
Voies d'
administration
Par la bouche
code ATC
Statut légal
Statut légal
Données pharmacocinétiques
Biodisponibilité Orale : 75 à 100 %
Liaison protéique 15-40%
Métabolisme CYP2D6 , DHP , FMO3
Déclenchement de l'action Dosage IR : 0,5 à 1,5 heures Dosage
XR : 1,5 à 2 heures
Demi-vie d' élimination 9 à 11 heures dépendant du
pH : 7 à 34 heures
Durée d'action Dosage IR : 3 à 6 heures
Dosage XR : 8 à 12 heures
Excrétion Rénal (45 %) ; pH urinaire dépendant
Identifiants
  • (2 S )-1-Phénylpropan-2-amine
Numero CAS
CID PubChem
IUPHAR/BPS
Banque de médicaments
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
Tableau de bord CompTox ( EPA )
Carte d'information de l'ECHA 100.000.103 Modifiez ceci sur Wikidata
Données chimiques et physiques
Formule C 9 H 13 N
Masse molaire 135,210  g·mol -1
Modèle 3D ( JSmol )
Densité 0,913 g / cm 3
Point d'ébullition 201,5 °C (394,7 °F)
solubilité dans l'eau 20 mg/mL (20 °C)
  • C[C@@H](Cc1ccccc1)N
  • InChI=InChI=1S/C9H13N/c1-8(10)7-9-5-3-2-4-6-9/h2-6,8H,7,10H2,1H3/t8-/m0/s1 ??N
  • Clé : KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N ChèqueOui
 ??NChèqueOui (qu'est-ce que c'est ?) (vérifier)  

La dextroamphétamine (D-AMP) est un stimulant du système nerveux central (SNC) et un énantiomère d' amphétamine qui est prescrit pour le traitement du trouble déficitaire de l' attention avec hyperactivité (TDAH) et de la narcolepsie , chimiquement il est lié à la MDMA et à la méthamphétamine . Il est également utilisé comme stimulant de la performance athlétique et cognitif , et à des fins récréatives comme aphrodisiaque et euphorisant . La dextroamphétamine a également été utilisée dans le passé par les forces militaires de certains pays pour lutter contre la fatigue lors d'opérations de combat prolongées.

La molécule d'amphétamine existe sous forme de deux énantiomères, la lévoamphétamine et la dextroamphétamine. La dextroamphétamine est l'énantiomère dextrogyre , ou « droitier », et présente des effets plus prononcés sur le système nerveux central que la lévoamphétamine. Le sulfate de dextroamphétamine pharmaceutique est disponible à la fois sous forme de nom de marque et de médicament générique sous diverses formes posologiques . La dextroamphétamine est parfois prescrite comme promédicament inactif , le dimésylate de lisdexamfétamine , qui est converti en dextroamphétamine après absorption.

Dextroamphetamine, comme les autres amphétamines, provoque ses effets par l' intermédiaire de plusieurs actions distinctes stimulantes: il inhibe ou inverse les protéines de transport pour les monoamine neurotransmetteurs ( à savoir les sérotonine , la noradrénaline et les transporteurs de la dopamine ) , soit par l' intermédiaire de trace récepteur associé à une amine 1 (TAAR1) ou dans un TAAR1 mode indépendant lorsqu'il existe des concentrations cytosoliques élevées de neurotransmetteurs monoamines et qu'il libère ces neurotransmetteurs des vésicules synaptiques via le transporteur de monoamine vésiculaire 2 . Il partage également de nombreuses propriétés chimiques et pharmacologiques avec les traces d'amines humaines , en particulier la phénéthylamine et la N- méthylphénéthylamine , cette dernière étant un isomère de l'amphétamine produit dans le corps humain.

Les usages

Médical

Comprimés de dextroamphétamine 5 mg
Dexedrine Spansule 5, 10 et 15 mg gélules, une forme posologique à libération prolongée de dextroamphétamine

La dextroamphétamine est utilisée pour traiter le trouble déficitaire de l'attention avec hyperactivité (TDAH) et la narcolepsie (un trouble du sommeil), et est parfois prescrite hors AMM pour ses indications médicales antérieures , telles que la dépression et l' obésité . L'exposition à long terme aux amphétamines à des doses suffisamment élevées chez certaines espèces animales est connue pour produire un développement anormal du système dopaminergique ou des lésions nerveuses, mais, chez les humains atteints de TDAH, les amphétamines pharmaceutiques, à des doses thérapeutiques, semblent améliorer le développement du cerveau et la croissance nerveuse. Les examens d' études d' imagerie par résonance magnétique (IRM) suggèrent qu'un traitement à long terme avec des amphétamines diminue les anomalies de la structure et de la fonction cérébrales trouvées chez les sujets atteints de TDAH et améliore la fonction dans plusieurs parties du cerveau, telles que le noyau caudé droit des noyaux gris centraux .

Des examens de la recherche clinique sur les stimulants ont établi l'innocuité et l'efficacité de l'utilisation continue à long terme d'amphétamines pour le traitement du TDAH. Des essais contrôlés randomisés de thérapie stimulante continue pour le traitement du TDAH s'étalant sur 2 ans ont démontré l'efficacité et l'innocuité du traitement. Deux examens ont montré que la thérapie de stimulant continu à long terme pour le TDAH est efficace pour réduire les symptômes de base du TDAH (c. -à- hyperactivité, l' inattention et l' impulsivité), l' amélioration de la qualité de vie et la réussite scolaire, et des améliorations à apporter dans un grand nombre de fonctionnel résultats dans 9 catégories de résultats liés aux études, au comportement antisocial, à la conduite automobile, à la consommation de drogues non médicinales, à l'obésité, à la profession, à l'estime de soi, à l'utilisation des services (c.-à-d., services académiques, professionnels, de santé, financiers et juridiques) et à la fonction sociale . Une revue a mis en évidence un essai contrôlé randomisé de neuf mois sur le traitement aux amphétamines pour le TDAH chez les enfants qui a révélé une augmentation moyenne de 4,5  points de QI , une augmentation continue de l'attention et une diminution continue des comportements perturbateurs et de l'hyperactivité. Une autre revue a indiqué que, sur la base des études de suivi les plus longues menées à ce jour, une thérapie stimulante à vie qui commence pendant l'enfance est continuellement efficace pour contrôler les symptômes du TDAH et réduit le risque de développer un trouble lié à l' utilisation de substances à l' âge adulte.

Les modèles actuels du TDAH suggèrent qu'il est associé à des déficiences fonctionnelles dans certains des systèmes de neurotransmetteurs du cerveau ; ces déficiences fonctionnelles impliquent une altération de la neurotransmission de la dopamine dans la projection mésocorticolimbique et de la neurotransmission de la noradrénaline dans les projections noradrénergiques du locus coeruleus au cortex préfrontal . Les psychostimulants comme le méthylphénidate et l'amphétamine sont efficaces dans le traitement du TDAH car ils augmentent l'activité des neurotransmetteurs dans ces systèmes. Environ 80% de ceux qui utilisent ces stimulants constatent une amélioration des symptômes du TDAH. Les enfants atteints de TDAH qui utilisent des médicaments stimulants ont généralement de meilleures relations avec leurs pairs et les membres de la famille, ont de meilleurs résultats à l'école, sont moins distraits et impulsifs et ont une durée d'attention plus longue. Les revues Cochrane sur le traitement du TDAH chez les enfants, les adolescents et les adultes avec des amphétamines pharmaceutiques ont indiqué que des études à court terme ont démontré que ces médicaments diminuent la gravité des symptômes, mais qu'ils ont des taux d'abandon plus élevés que les médicaments non stimulants en raison de leurs effets indésirables. effets secondaires . Une revue Cochrane sur le traitement du TDAH chez les enfants atteints de tics tels que le syndrome de Gilles de la Tourette a indiqué que les stimulants en général n'aggravent pas les tics , mais des doses élevées de dextroamphétamine pourraient exacerber les tics chez certains individus.

Amélioration des performances

Performance cognitive

En 2015, une revue systématique et une méta-analyse d' essais cliniques de haute qualité ont révélé que, lorsqu'elle est utilisée à de faibles doses (thérapeutiques), l'amphétamine produit des améliorations modestes mais non ambiguës de la cognition, y compris la mémoire de travail , la mémoire épisodique à long terme , le contrôle inhibiteur , et certains aspects de l' attention , chez les adultes normaux en bonne santé ; ces effets d'amélioration de la cognition de l'amphétamine sont connus pour être partiellement médiés par l' activation indirecte à la fois du récepteur de la dopamine D 1 et du récepteur adrénergique 2 dans le cortex préfrontal . Une revue systématique de 2014 a révélé que de faibles doses d'amphétamine améliorent également la consolidation de la mémoire , entraînant à son tour un meilleur rappel des informations . Les doses thérapeutiques d'amphétamine améliorent également l'efficacité du réseau cortical, un effet qui médie les améliorations de la mémoire de travail chez tous les individus. L'amphétamine et d'autres stimulants du TDAH améliorent également la saillance de la tâche (motivation à effectuer une tâche) et augmentent l' éveil (éveil), favorisant à son tour un comportement axé sur un objectif. Les stimulants tels que les amphétamines peuvent améliorer les performances dans les tâches difficiles et ennuyeuses et sont utilisés par certains étudiants comme aide à l'étude et à la prise de test. Sur la base d'études sur l'utilisation de stimulants illicites autodéclarée , 5 à 35 % des étudiants utilisent des stimulants du TDAH détournés , qui sont principalement utilisés pour améliorer les performances scolaires plutôt que comme drogues récréatives. Cependant, des doses élevées d'amphétamines supérieures à la plage thérapeutique peuvent interférer avec la mémoire de travail et d'autres aspects du contrôle cognitif.

Performance physique

L'amphétamine est utilisée par certains athlètes pour ses effets d'amélioration des performances psychologiques et athlétiques , tels qu'une endurance et une vigilance accrues ; cependant, l'utilisation d'amphétamines à des fins non médicales est interdite lors d'événements sportifs réglementés par des agences antidopage collégiales, nationales et internationales. Chez les personnes en bonne santé à des doses thérapeutiques orales, il a été démontré que l'amphétamine augmente la force musculaire , l'accélération, les performances athlétiques dans des conditions anaérobies et l' endurance (c'est-à-dire qu'elle retarde l'apparition de la fatigue ), tout en améliorant le temps de réaction . L'amphétamine améliore l'endurance et le temps de réaction principalement par l' inhibition de la recapture et la libération de dopamine dans le système nerveux central. L'amphétamine et d'autres médicaments dopaminergiques augmentent également la puissance de sortie à des niveaux fixes d'effort perçu en outrepassant un "interrupteur de sécurité", permettant à la limite de température centrale d'augmenter afin d'accéder à une capacité de réserve qui est normalement hors limites. Aux doses thérapeutiques, les effets indésirables des amphétamines n'entravent pas les performances sportives ; cependant, à des doses beaucoup plus élevées, l'amphétamine peut induire des effets qui altèrent gravement les performances, tels qu'une dégradation musculaire rapide et une température corporelle élevée .

Récréatif

La dextroamphétamine est également utilisée à des fins récréatives comme euphorisant et aphrodisiaque , et comme les autres amphétamines, elle est utilisée comme drogue de club pour son effet énergétique et euphorique. La dextroamphétamine est considérée comme ayant un potentiel élevé d'abus à des fins récréatives, car les individus déclarent généralement se sentir euphoriques , plus alertes et plus énergiques après avoir pris le médicament. De fortes doses récréatives de dextroamphétamine peuvent produire des symptômes de surdosage de dextroamphétamine . Les utilisateurs récréatifs ouvrent parfois des capsules de dexédrine et écrasent le contenu afin de l'insuffler ou de le dissoudre ensuite dans l'eau et de l'injecter. L'injection dans la circulation sanguine peut être dangereuse car les agents de remplissage insolubles contenus dans les comprimés peuvent bloquer les petits vaisseaux sanguins. La surconsommation chronique de dextroamphétamine peut entraîner une grave dépendance à la drogue , entraînant des symptômes de sevrage lorsque la consommation de drogue s'arrête.

Contre-indications

Selon le Programme international sur la sécurité chimique (IPCS) et la Food and Drug Administration des États-Unis (USFDA), l'amphétamine est contre - indiquée chez les personnes ayant des antécédents de toxicomanie , de maladie cardiovasculaire , d' agitation sévère ou d'anxiété sévère. Il est également contre-indiqué chez les personnes atteintes d' artériosclérose avancée (durcissement des artères), de glaucome (augmentation de la pression oculaire), d' hyperthyroïdie (production excessive d'hormones thyroïdiennes) ou d' hypertension modérée à sévère . Ces agences indiquent que les personnes qui ont eu des réactions allergiques à d'autres stimulants ou qui prennent des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) ne devraient pas prendre d'amphétamine, bien que l'utilisation concomitante sûre d'amphétamine et d'inhibiteurs de la monoamine oxydase ait été documentée. Ces agences déclarent également que toute personne souffrant d' anorexie mentale , de trouble bipolaire , de dépression, d'hypertension, de problèmes hépatiques ou rénaux, de manie , de psychose , de phénomène de Raynaud , de convulsions , de problèmes de thyroïde , de tics ou du syndrome de Tourette doit surveiller ses symptômes pendant qu'elle prend des amphétamines. Les preuves provenant d'études humaines indiquent que l'utilisation d'amphétamines à des fins thérapeutiques ne provoque pas d'anomalies du développement chez le fœtus ou les nouveau-nés (c'est-à-dire qu'il ne s'agit pas d'un tératogène humain ), mais l'abus d'amphétamines présente des risques pour le fœtus. Il a également été démontré que l'amphétamine passe dans le lait maternel, de sorte que l'IPCS et l'USFDA conseillent aux mères d'éviter d'allaiter lorsqu'elles l'utilisent. En raison du potentiel de retards de croissance réversibles, l'USFDA conseille de surveiller la taille et le poids des enfants et des adolescents auxquels un médicament à base d'amphétamine a été prescrit.

Effets indésirables

Physique

Les effets secondaires cardiovasculaires peuvent inclure l' hypertension ou l' hypotension due à une réponse vasovagale , le phénomène de Raynaud (diminution du flux sanguin vers les mains et les pieds) et la tachycardie (accélération du rythme cardiaque). Les effets secondaires sexuels chez les hommes peuvent inclure une dysfonction érectile , des érections fréquentes ou des érections prolongées . Les effets secondaires gastro-intestinaux peuvent inclure des douleurs abdominales , de la constipation , de la diarrhée et des nausées . D'autres effets secondaires physiques potentiels incluent une perte d'appétit , une vision floue , une bouche sèche , un grincement excessif des dents , des saignements de nez, une transpiration abondante, une rhinite médicamenteuse (congestion nasale d'origine médicamenteuse), un seuil convulsif réduit , des tics (un type de trouble du mouvement) et perte de poids . Les effets secondaires physiques dangereux sont rares aux doses pharmaceutiques typiques.

L'amphétamine stimule les centres respiratoires médullaires , produisant des respirations plus rapides et plus profondes. Chez une personne normale aux doses thérapeutiques, cet effet n'est généralement pas perceptible, mais lorsque la respiration est déjà compromise, il peut être évident. L'amphétamine induit également une contraction du sphincter de la vessie , le muscle qui contrôle la miction, ce qui peut entraîner des difficultés à uriner. Cet effet peut être utile dans le traitement de l' énurésie nocturne et de la perte de contrôle de la vessie . Les effets des amphétamines sur le tractus gastro-intestinal sont imprévisibles. Si l'activité intestinale est élevée, l'amphétamine peut réduire la motilité gastro-intestinale (la vitesse à laquelle le contenu se déplace dans le système digestif); cependant, l'amphétamine peut augmenter la motilité lorsque le muscle lisse du tractus est détendu. L'amphétamine a également un léger effet analgésique et peut renforcer les effets analgésiques des opioïdes .

Des études commandées par l'USFDA à partir de 2011 indiquent que chez les enfants, les jeunes adultes et les adultes, il n'y a pas d'association entre les événements cardiovasculaires indésirables graves ( mort subite , crise cardiaque et accident vasculaire cérébral ) et l'utilisation médicale d'amphétamines ou d'autres stimulants du TDAH. Cependant, les produits pharmaceutiques à base d'amphétamine sont contre - indiqués chez les personnes atteintes de maladies cardiovasculaires .

Psychologique

À des doses thérapeutiques normales, les effets secondaires psychologiques les plus courants de l'amphétamine comprennent une vigilance accrue , une appréhension, une concentration , un esprit d' initiative, une confiance en soi et une sociabilité, des sautes d'humeur ( humeur exaltée suivie d' une humeur légèrement dépressive ), de l' insomnie ou de l' éveil et une diminution de la sensation de fatigue. . Les effets secondaires moins courants incluent l' anxiété , le changement de libido , la grandeur , l' irritabilité , les comportements répétitifs ou obsessionnels et l'agitation ; ces effets dépendent de la personnalité de l'utilisateur et de son état mental actuel. Une psychose aux amphétamines (p. ex., délires et paranoïa ) peut survenir chez les gros consommateurs. Bien que très rare, cette psychose peut également survenir à doses thérapeutiques au cours d'une thérapie au long cours. Selon l'USFDA, "il n'y a aucune preuve systématique" que les stimulants produisent un comportement agressif ou d'hostilité.

Il a également été démontré que l'amphétamine produit une préférence de lieu conditionnée chez les humains prenant des doses thérapeutiques, ce qui signifie que les individus acquièrent une préférence pour passer du temps dans des endroits où ils ont déjà utilisé de l'amphétamine.

Troubles de renforcement

Dépendance

Lexique des addictions et dépendances
  • dépendance - untrouble biopsychosocial caractérisé par une consommation persistante de drogues (y compris l'alcool) malgré des dommages substantiels et des conséquences néfastes
  • drogue addictive - substances psychoactives qui, avec une utilisation répétée, sont associées à des taux significativement plus élevés de troubles liés à l'utilisation de substances, en grande partie en raison de l'effet de la drogue sur les systèmes de récompense du cerveau
  • dépendance - un état adaptatif associé à un syndrome de sevrage lors de l'arrêt de l'exposition répétée à un stimulus (par exemple, la prise de médicaments)
  • sensibilisation médicamenteuse ou tolérance inverse - l'augmentation de l'effet d'un médicament résultant d'une administration répétée à une dose donnée
  • sevrage médicamenteux - symptômes qui surviennent lors de l'arrêt de la consommation répétée de drogues
  • dépendance physique - dépendance qui implique des symptômes de sevragephysiques et somatiques persistants(p. ex., fatigue et delirium tremens )
  • dépendance psychologique - dépendance qui implique des symptômes de sevrage émotionnel-motivation (par exemple, la dysphorie et l' anhédonie )
  • stimuli de renforcement - stimuli qui augmentent la probabilité de répéter des comportements associés à ceux-ci
  • stimuli gratifiants - stimuli que le cerveau interprète comme intrinsèquement positifs et souhaitables ou comme quelque chose à approcher
  • sensibilisation - une réponse amplifiée à un stimulus résultant d'une exposition répétée à celui-ci
  • trouble lié à l'utilisation de substances - une condition dans laquelle l'utilisation de substances entraîne une déficience ou une détresse cliniquement et fonctionnellement significative
  • tolérance - l'effet diminuant d'un médicament résultant de l'administration répétée à une dose donnée
Glossaire des facteurs de transcription
  • expression génique - le processus par lequel les informations d'un gène sont utilisées dans la synthèse d'un produit génique fonctionnel tel qu'une protéine
  • transcription - le processus de fabrication d' ARN messager (ARNm) à partir d'unematrice d' ADN par l' ARN polymérase
  • facteur de transcription - une protéine qui se lie à l'ADN et régule l'expression des gènes en favorisant ou en supprimant la transcription
  • régulation transcriptionnelle - contrôler le taux de transcription des gènes, par exemple en aidant ou en empêchant la liaison de l'ARN polymérase à l'ADN
  • régulation positive , activation ou promotion - augmente le taux de transcription des gènes
  • régulation négative , répression ou suppression diminue le taux de transcription des gènes
  • coactivateur - une protéine (ou une petite molécule) qui fonctionne avec des facteurs de transcription pour augmenter le taux de transcription des gènes
  • corépresseur - une protéine (ou une petite molécule) qui fonctionne avec des facteurs de transcription pour diminuer le taux de transcription des gènes
  • élément de réponse - une séquence spécifique d'ADN à laquelle un facteur de transcription se lie
Cascade de signalisation dans le noyau accumbens qui entraîne une dépendance aux amphétamines
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Ce diagramme illustre les événements de signalisation dans le centre de récompense du cerveau qui sont induits par une exposition chronique à forte dose à des psychostimulants qui augmentent la concentration de dopamine synaptique, comme l' amphétamine , la méthamphétamine et la phénéthylamine . Suite à la co-libération présynaptique de dopamine et de glutamate par ces psychostimulants, les récepteurs postsynaptiques de ces neurotransmetteurs déclenchent des événements de signalisation internes via une voie dépendante de l'AMPc et une voie dépendante du calcium qui entraînent finalement une phosphorylation accrue de CREB . Le CREB phosphorylé augmente les niveaux de ΔFosB, qui à son tour réprime le gène c-Fos à l'aide de corépresseurs ; La répression de c-Fos agit comme un commutateur moléculaire qui permet l'accumulation de ΔFosB dans le neurone. Une forme hautement stable (phosphorylée) de ΔFosB, qui persiste dans les neurones pendant 1 à 2  mois, s'accumule lentement après une exposition répétée à de fortes doses à des stimulants au cours de ce processus. ΔFosB fonctionne comme "l'une des protéines de contrôle principales" qui produit des changements structurels liés à la dépendance dans le cerveau , et lors d'une accumulation suffisante, avec l'aide de ses cibles en aval (par exemple, le facteur nucléaire kappa B ), il induit un état de dépendance.

La toxicomanie est un risque grave en cas d'utilisation intensive d'amphétamines à des fins récréatives, mais il est peu probable qu'elle se produise en cas d'utilisation médicale à long terme à des doses thérapeutiques ; en fait, une thérapie stimulante à vie pour le TDAH qui commence pendant l'enfance réduit le risque de développer des troubles liés à l'utilisation de substances à l' âge adulte. Suractivation pathologique de la voie mésolimbique , une voie dopaminergique qui relie la zone tegmentale ventrale de la noyau accumbens , joue un rôle central dans la dépendance à l' amphétamine. Les personnes qui souvent l' auto-administrent de fortes doses d'amphétamine ont un risque élevé de développer une dépendance à l'amphétamine, étant donné que l' utilisation chronique à des doses élevées augmentent graduellement le niveau de accumbal ΔFosB , un « interrupteur moléculaire » et « protéine de contrôle du maître » pour la dépendance. Une fois que le noyau accumbens ΔFosB est suffisamment surexprimé, il commence à augmenter la gravité du comportement addictif (c'est-à-dire la recherche compulsive de drogue) avec une augmentation supplémentaire de son expression. Bien qu'il n'existe actuellement aucun médicament efficace pour traiter la dépendance aux amphétamines, la pratique régulière d'exercices aérobiques soutenus semble réduire le risque de développer une telle dépendance. L'exercice aérobique soutenu sur une base régulière semble également être un traitement efficace pour la dépendance aux amphétamines; la thérapie par l'exercice améliore les résultats du traitement clinique et peut être utilisée comme thérapie d'appoint avec les thérapies comportementales pour la toxicomanie.

Mécanismes biomoléculaires

L'utilisation chronique d'amphétamine à des doses excessives provoque des altérations de l'expression des gènes dans la projection mésocorticolimbique , qui surviennent par des mécanismes transcriptionnels et épigénétiques . Les facteurs de transcription les plus importants qui produisent ces altérations sont l'homologue B de l'oncogène viral de l'ostéosarcome murin Delta FBJ ( FosB ), la protéine de liaison à l'élément de réponse à l' AMPc ( CREB ) et le facteur nucléaire-kappa B ( NF-κB ). ΔFosB est le mécanisme biomoléculaire le plus important dans la toxicomanie car ΔFosB surexpression (c'est-à-dire un niveau anormalement élevé d'expression génique qui produit un phénotype lié au gène prononcé ) dans les neurones épineux moyens de type D1 dans le noyau accumbens est nécessaire et suffisant pour de nombreux les adaptations neuronales et régulent les multiples effets comportementaux (par exemple, la sensibilisation à la récompense et l' auto-administration croissante de médicaments ) impliqués dans la toxicomanie. Une fois que ΔFosB est suffisamment surexprimé, il induit un état de dépendance qui devient de plus en plus sévère avec des augmentations supplémentaires de l'expression de ΔFosB. Il a été impliqué dans des dépendances à l' alcool , aux cannabinoïdes , à la cocaïne , au méthylphénidate , à la nicotine , aux opioïdes , à la phencyclidine , au propofol et aux amphétamines substituées , entre autres.

ΔJunD , un facteur de transcription, et G9a , une enzyme histone méthyltransférase , s'opposent tous deux à la fonction de ΔFosB et inhibent l'augmentation de son expression. Une surexpression suffisante de ΔJunD dans le noyau accumbens avec des vecteurs viraux peut complètement bloquer de nombreuses altérations neurales et comportementales observées dans l'abus chronique de drogues (c'est-à-dire les altérations médiées par ΔFosB). De même, l'hyperexpression accumulée de G9a entraîne une augmentation marquée de la diméthylation du résidu 9 de la lysine de l' histone 3 ( H3K9me2 ) et bloque l'induction de la plasticité neuronale et comportementale médiée par ΔFosB par la consommation chronique de drogues, qui se produit via la répression médiée par H3K9me2 des facteurs de transcription pour ΔFosB et H3K9me2- répression médiée de diverses cibles transcriptionnelles ΔFosB (par exemple, CDK5 ). ΔFosB joue également un rôle important dans la régulation des réponses comportementales aux récompenses naturelles , telles que la nourriture agréable au goût, le sexe et l'exercice. Étant donné que les récompenses naturelles et les drogues addictives induisent l'expression de ΔFosB (c'est-à-dire qu'elles poussent le cerveau à en produire davantage), l'acquisition chronique de ces récompenses peut entraîner un état pathologique de dépendance similaire. Par conséquent, ΔFosB est le facteur le plus important impliqué à la fois dans la dépendance aux amphétamines et dans les dépendances sexuelles induites par les amphétamines , qui sont des comportements sexuels compulsifs résultant d'une activité sexuelle excessive et de la consommation d'amphétamines. Ces addictions sexuelles sont associées à un syndrome de dérégulation de la dopamine qui survient chez certains patients prenant des médicaments dopaminergiques .

Les effets de l'amphétamine sur la régulation des gènes dépendent à la fois de la dose et de la voie d'administration. La plupart des recherches sur la régulation des gènes et la toxicomanie sont basées sur des études animales avec administration intraveineuse d'amphétamines à des doses très élevées. Les quelques études qui ont utilisé des doses thérapeutiques humaines équivalentes (ajustées en fonction du poids) et une administration orale montrent que ces changements, s'ils surviennent, sont relativement mineurs. Cela suggère que l'utilisation médicale de l'amphétamine n'affecte pas de manière significative la régulation des gènes.

Traitements pharmacologiques

En décembre 2019, il n'y avait pas de pharmacothérapie efficace pour la dépendance aux amphétamines. Des revues de 2015 et 2016 ont indiqué que les agonistes sélectifs de TAAR1 ont un potentiel thérapeutique important en tant que traitement des dépendances aux psychostimulants ; cependant, en février 2016, les seuls composés connus pour fonctionner comme des agonistes sélectifs de TAAR1 sont des médicaments expérimentaux . La dépendance aux amphétamines est largement médiée par une activation accrue des récepteurs de la dopamine et des récepteurs NMDA co-localisés dans le noyau accumbens ; les ions magnésium inhibent les récepteurs NMDA en bloquant le canal calcique du récepteur . Une revue a suggéré que, sur la base de tests sur des animaux, l'utilisation de psychostimulants pathologiques (induisant une dépendance) réduisait considérablement le niveau de magnésium intracellulaire dans le cerveau. Il a été démontré qu'un traitement complémentaire au magnésium réduit l' auto-administration d' amphétamines (c'est -à- dire les doses qui s'administrent à soi-même) chez l'homme, mais il ne s'agit pas d'une monothérapie efficace pour la dépendance aux amphétamines.

Une revue systématique et une méta-analyse de 2019 ont évalué l'efficacité de 17 pharmacothérapies différentes utilisées dans les ECR pour la dépendance aux amphétamines et à la méthamphétamine ; il n'a trouvé que des preuves à faible résistance que le méthylphénidate pourrait réduire l'auto-administration d'amphétamine ou de méthamphétamine. Il y avait des preuves de force faible à modérée d'absence de bénéfice pour la plupart des autres médicaments utilisés dans les ECR, qui comprenaient les antidépresseurs (bupropion, mirtazapine , sertraline ), antipsychotiques ( aripiprazole ), anticonvulsivants ( topiramate , baclofène , gabapentine ), naltrexone , varénicline , citicoline , ondansétron , prometa , riluzole , atomoxétine , dextroamphétamine et modafinil .

Traitements comportementaux

Une revue systématique de 2018 et une méta-analyse en réseau de 50 essais impliquant 12 interventions psychosociales différentes pour la dépendance aux amphétamines, à la méthamphétamine ou à la cocaïne ont révélé que la thérapie combinée avec à la fois la gestion des contingences et l' approche de renforcement communautaire avait la plus grande efficacité (c'est-à-dire le taux d'abstinence) et l'acceptabilité ( c'est-à-dire le taux d'abandon le plus bas). Les autres modalités de traitement examinées dans l'analyse comprenaient la monothérapie avec gestion des contingences ou approche de renforcement communautaire, la thérapie cognitivo-comportementale , les programmes en 12 étapes , les thérapies basées sur la récompense non contingentes, la thérapie psychodynamique et d'autres thérapies combinées impliquant ces dernières.

De plus, les recherches sur les effets neurobiologiques de l'exercice physique suggèrent que l'exercice aérobie quotidien, en particulier l'exercice d'endurance (par exemple, la course au marathon ), empêche le développement de la toxicomanie et constitue un traitement d'appoint efficace (c'est-à-dire un traitement complémentaire) pour la dépendance aux amphétamines. L'exercice conduit à de meilleurs résultats de traitement lorsqu'il est utilisé comme traitement d'appoint, en particulier pour les dépendances aux psychostimulants. En particulier, l' exercice aérobie diminue l' auto-administration psychostimulant, réduit la réintégration (c. -à- rechute) de recherche de la drogue, et induit accru récepteur de la dopamine D 2 densité (DRD2) dans le striatum . C'est le contraire de l'utilisation de stimulants pathologiques, qui induit une diminution de la densité DRD2 striatale. Une revue a noté que l'exercice peut également empêcher le développement d'une toxicomanie en modifiant l' immunoréactivité ΔFosB ou c-Fos dans le striatum ou d'autres parties du système de récompense .

Résumé de la plasticité liée à l'addiction
Forme de neuroplasticité
ou plasticité comportementale
Type de renforçateur Sources
Opiacés Psychostimulants Aliments riches en graisses ou en sucre Rapports sexuels Exercice physique
(aérobie)

Enrichissement environnemental
ΔFosB expression dans le
noyau accumbens D1 de type MSNs
?? ?? ?? ?? ?? ??
Plasticité comportementale
Escalade de l'admission Oui Oui Oui
Sensibilisation croisée aux psychostimulants
Oui N'est pas applicable Oui Oui Atténué Atténué
Auto-administration de psychostimulants
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Préférence de place conditionnée par un psychostimulant
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Rétablissement du comportement de recherche de drogue ?? ?? ?? ??
Plasticité neurochimique
Phosphorylation de CREB
dans le noyau accumbens
?? ?? ?? ?? ??
Réponse dopaminergique sensibilisée
dans le noyau accumbens
Non Oui Non Oui
Signalisation de la dopamine striatale altérée DRD2 , ↑ DRD3 DRD1 , ↓ DRD2 , ↑ DRD3 DRD1 , ↓ DRD2 , ↑ DRD3 DRD2 DRD2
Signalisation opioïde striatale altérée Aucun changement ou
récepteurs u-opioïde
u-opioïdes récepteurs
récepteurs κ-opioïdes
récepteurs p-opioïde récepteurs p-opioïde Pas de changement Pas de changement
Modifications des peptides opioïdes striataux dynorphine
Pas de changement : enképhaline
dynorphine enképhaline dynorphine dynorphine
Plasticité synaptique mésocorticolimbique
Nombre de dendrites dans le noyau accumbens ?? ?? ??
Densité de
l' épine dendritique dans le noyau accumbens
?? ?? ??

Dépendance et retrait

La tolérance aux drogues se développe rapidement dans l'abus d'amphétamines (c'est-à-dire la consommation récréative d'amphétamines), de sorte que les périodes d'abus prolongé nécessitent des doses de plus en plus importantes de la drogue pour obtenir le même effet. Selon une revue Cochrane sur le sevrage chez les personnes qui consomment de manière compulsive des amphétamines et de la méthamphétamine, "lorsque les gros consommateurs chroniques cessent brusquement de consommer des amphétamines, beaucoup signalent un syndrome de sevrage limité dans le temps qui survient dans les 24 heures suivant leur dernière dose". Cette revue a noté que les symptômes de sevrage chez les utilisateurs chroniques à forte dose sont fréquents, survenant dans environ 88 % des cas, et persistent pendant 3 à 4  semaines avec une phase de « crash » marquée survenant au cours de la première semaine. Les symptômes de sevrage aux amphétamines peuvent inclure l'anxiété, l'envie de drogue , l' humeur dépressive , la fatigue , l' augmentation de l'appétit , l'augmentation ou la diminution des mouvements , le manque de motivation, l'insomnie ou la somnolence et les rêves lucides . La revue a indiqué que la gravité des symptômes de sevrage est positivement corrélée avec l'âge de l'individu et l'étendue de sa dépendance. Les symptômes de sevrage légers dus à l'arrêt du traitement aux amphétamines à des doses thérapeutiques peuvent être évités en diminuant progressivement la dose.

Surdosage

Une surdose d'amphétamine peut entraîner de nombreux symptômes différents, mais est rarement fatale avec des soins appropriés. La gravité des symptômes de surdosage augmente avec la dose et diminue avec la tolérance aux amphétamines. On sait que les personnes tolérantes prennent jusqu'à 5 grammes d'amphétamine par jour, ce qui représente environ 100 fois la dose thérapeutique quotidienne maximale. Les symptômes d'un surdosage modéré et extrêmement important sont énumérés ci-dessous; l'empoisonnement mortel aux amphétamines implique généralement aussi des convulsions et le coma . En 2013, une surdose d'amphétamine, de méthamphétamine et d'autres composés impliqués dans un « trouble lié à l' usage d'amphétamines » a entraîné environ 3 788 décès dans le monde (3 425 à 4 145  décès, confiance à 95 % ).

Symptômes de surdosage par système
Système Surdosage mineur ou modéré Surdosage sévère
Cardiovasculaire

Système nerveux central
Musculo-squelettique
Respiratoire
  • Respiration rapide
Urinaire
Autre

Toxicité

Chez les rongeurs et les primates, des doses suffisamment élevées d'amphétamine provoquent une neurotoxicité dopaminergique , ou des dommages aux neurones dopaminergiques, qui se caractérisent par une dégénérescence terminale de la dopamine et une fonction réduite des transporteurs et des récepteurs. Il n'y a aucune preuve que l'amphétamine soit directement neurotoxique chez l'homme. Cependant, de fortes doses d'amphétamine peuvent provoquer indirectement une neurotoxicité dopaminergique en raison d'une hyperpyrexie , de la formation excessive d' espèces réactives de l'oxygène et d'une auto - oxydation accrue de la dopamine. Des modèles animaux de neurotoxicité résultant d'une exposition à de fortes doses d'amphétamines indiquent que la survenue d'une hyperpyrexie (c'est-à-dire une température corporelle centrale  40 °C) est nécessaire au développement d'une neurotoxicité induite par les amphétamines. Des élévations prolongées de la température cérébrale au-dessus de 40 °C favorisent probablement le développement d'une neurotoxicité induite par les amphétamines chez les animaux de laboratoire en facilitant la production d'espèces réactives de l'oxygène, en perturbant la fonction des protéines cellulaires et en augmentant de manière transitoire la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique .

Psychose

Une surdose d'amphétamine peut entraîner une psychose stimulante qui peut impliquer une variété de symptômes, tels que des délires et de la paranoïa. Une revue Cochrane sur le traitement de la psychose à l'amphétamine, à la dextroamphétamine et à la méthamphétamine indique qu'environ 5 à 15 % des utilisateurs ne se rétablissent pas complètement. Selon la même revue, il existe au moins un essai qui montre que les médicaments antipsychotiques résolvent efficacement les symptômes de la psychose amphétaminique aiguë. La psychose résulte rarement de l'usage thérapeutique.

Interactions

De nombreux types de substances sont connus pour interagir avec l'amphétamine, ce qui entraîne une modification de l'action du médicament ou du métabolisme de l'amphétamine, de la substance interagissante ou des deux. Les inhibiteurs des enzymes qui métabolisent l'amphétamine (par exemple, CYP2D6 et FMO3 ) prolongeront sa demi-vie d'élimination , ce qui signifie que ses effets dureront plus longtemps. L'amphétamine interagit également avec les IMAO , en particulier les inhibiteurs de la monoamine oxydase A , car les IMAO et les amphétamines augmentent les catécholamines plasmatiques (c'est-à-dire la norépinéphrine et la dopamine); par conséquent, l'utilisation simultanée des deux est dangereuse. L'amphétamine module l'activité de la plupart des drogues psychoactives. En particulier, l'amphétamine peut diminuer les effets des sédatifs et des dépresseurs et augmenter les effets des stimulants et des antidépresseurs . L'amphétamine peut également diminuer les effets des antihypertenseurs et des antipsychotiques en raison de ses effets sur la pression artérielle et la dopamine respectivement. La supplémentation en zinc peut réduire la dose minimale efficace d'amphétamine lorsqu'elle est utilisée pour le traitement du TDAH.

Pharmacologie

Pharmacodynamique

Pharmacodynamique de l'amphétamine dans un neurone dopaminergique
Un modèle pharmacodynamique de l'amphétamine et du TAAR1
via l' AADC
L'image ci-dessus contient des liens cliquables
L'amphétamine pénètre dans le neurone présynaptique à travers la membrane neuronale ou via le DAT . Une fois à l'intérieur, il se lie à TAAR1 ou pénètre dans les vésicules synaptiques via VMAT2 . Lorsque l'amphétamine pénètre dans les vésicules synaptiques via VMAT2, elle effondre le gradient de pH vésiculaire, ce qui provoque à son tour la libération de dopamine dans le cytosol (zone de couleur beige clair) via VMAT2. Lorsque l'amphétamine se lie à TAAR1, elle réduit le taux de décharge du neurone dopaminergique via les canaux potassiques et active la protéine kinase A (PKA) et la protéine kinase C (PKC), qui phosphoryle ensuite le DAT. La phosphorylation de la PKA provoque le retrait du DAT dans le neurone présynaptique ( internalisation ) et l'arrêt du transport. Le DAT phosphorylé par PKC peut soit fonctionner en sens inverse, soit, comme le DAT phosphorylé par PKA , s'internaliser et cesser le transport. L'amphétamine est également connue pour augmenter le calcium intracellulaire, un effet qui est associé à la phosphorylation du DAT via une voie dépendante de CAMKIIα, produisant à son tour un efflux de dopamine.

L'amphétamine et ses énantiomères ont été identifiés comme de puissants agonistes complets du récepteur 1 associé aux traces d'amines (TAAR1), un GPCR découvert en 2001, qui est important pour la régulation des systèmes monoaminergiques dans le cerveau. L' activation de TAAR1 augmente l' AMPc production via adénylcyclase activation et inhibe la fonction du transporteur de la dopamine , le transporteur norepinephrine et transporteur de la sérotonine , de même que l' induction de la libération de ces neurotransmetteurs monoamines (de effluxion). Les énantiomères d'amphétamine sont également des substrats pour un transporteur spécifique d'absorption des vésicules synaptiques neuronales appelé VMAT2 . Lorsque l'amphétamine est absorbée par VMAT2 , la vésicule libère (efflux) de la dopamine, de la noradrénaline et de la sérotonine, entre autres monoamines, dans le cytosol en échange.

La dextroamphétamine (l' énantiomère dextrogyre ) et la lévoamphétamine (l' énantiomère lévogyre ) ont une pharmacodynamique identique, mais leurs affinités de liaison à leurs cibles biomoléculaires varient. La dextroamphétamine est un agoniste plus puissant du TAAR1 que la lévoamphétamine. Par conséquent, la dextroamphétamine produit environ trois à quatre fois plus de stimulation du système nerveux central (SNC) que la lévoamphétamine; cependant, la lévoamphétamine a des effets cardiovasculaires et périphériques légèrement plus importants.

Composés endogènes apparentés

L'amphétamine a une structure et une fonction très similaires aux traces d'amines endogènes , qui sont des molécules neuromodulatrices naturelles produites dans le corps et le cerveau humains. Parmi ce groupe, les composés les plus étroitement liés sont la phénéthylamine , le composé parent de l'amphétamine, et la N- méthylphénéthylamine , un isomère de l'amphétamine (c'est-à-dire qu'il a une formule moléculaire identique). Chez l'homme, la phénéthylamine est produite directement à partir de la L-phénylalanine par l' enzyme décarboxylase des acides aminés aromatiques (AADC), qui convertit également la L-DOPA en dopamine. À son tour, la N- méthylphénéthylamine est métabolisée à partir de la phénéthylamine par la phényléthanolamine N- méthyltransférase , la même enzyme qui métabolise la norépinéphrine en épinéphrine. Comme l'amphétamine, la phénéthylamine et la N- méthylphénéthylamine régulent la neurotransmission de la monoamine via TAAR1 ; contrairement à l'amphétamine, ces deux substances sont décomposées par la monoamine oxydase B et ont donc une demi-vie plus courte que l'amphétamine.

Pharmacocinétique

La biodisponibilité orale de l'amphétamine varie avec le pH gastro-intestinal; il est bien absorbé par l'intestin et la biodisponibilité est généralement supérieure à 75 % pour la dextroamphétamine. L'amphétamine est une base faible avec un p K a de 9,9; Par conséquent, lorsque le pH est basique, plus du médicament est dans son lipide soluble base libre sous forme, et plus est absorbé par les riches en lipides des membranes cellulaires de l'intestin épithélium . À l'inverse, un pH acide signifie que le médicament est principalement sous une forme cationique soluble dans l'eau (sel) et qu'il est moins absorbé. Environ 20 % des amphétamines circulant dans le sang sont liées aux protéines plasmatiques . Après absorption, l'amphétamine se distribue facilement dans la plupart des tissus du corps, avec des concentrations élevées dans le liquide céphalo-rachidien et les tissus cérébraux .

Les demi-vies des énantiomères des amphétamines diffèrent et varient avec le pH de l'urine. À pH urinaire normal, les demi-vies de la dextroamphétamine et de la lévoamphétamine sont respectivement de 9 à 11  heures et de 11 à 14  heures. Une urine très acide réduira la demi-vie des énantiomères à 7 heures; l'urine très alcaline augmentera les demi-vies jusqu'à 34 heures. Les variantes à libération immédiate et à libération prolongée des sels des deux isomères atteignent des concentrations plasmatiques maximales 3 heures et 7 heures après l'administration respectivement. L'amphétamine est éliminée par les reins , 30 à 40 % du médicament étant excrétés sous forme inchangée à un pH urinaire normal. Lorsque le pH urinaire est basique, l'amphétamine est sous sa forme de base libre, donc moins est excrétée. Lorsque le pH de l'urine est anormal, la récupération urinaire de l'amphétamine peut aller d'un minimum de 1 % à un maximum de 75 %, selon que l'urine est respectivement trop basique ou acide. Après administration orale, l'amphétamine apparaît dans les urines dans les 3 heures. Environ 90 % des amphétamines ingérées sont éliminées 3 jours après la dernière dose orale.

Le CYP2D6 , la dopamine β-hydroxylase (DBH), la monooxygénase 3 contenant de la flavine (FMO3), la butyrate-CoA ligase (XM-ligase) et la glycine N- acyltransférase (GLYAT) sont les enzymes connues pour métaboliser l' amphétamine ou ses métabolites chez l'homme. Amphétamine a une variété de produits métaboliques excrétés, y compris 4-hydroxyamphétamine , 4-hydroxynorephedrine , 4-hydroxyphenylacetone , l' acide benzoïque , l' acide hippurique , noréphédrine et phénylacétone . Parmi ces métabolites, les sympathomimétiques actifs sont la 4-hydroxyamphétamine , la 4-hydroxynoréphédrine et la noréphédrine. Les principales voies métaboliques impliquent la para-hydroxylation aromatique, l'alpha- et bêta-hydroxylation aliphatique, la N- oxydation, la N- désalkylation et la désamination. Les voies métaboliques connues, les métabolites détectables et les enzymes métabolisantes chez l'homme sont les suivants :

Voies métaboliques de l'amphétamine chez l'homme
Graphique de plusieurs voies du métabolisme des amphétamines
Para-
Hydroxylation
Para-
Hydroxylation
Para-
Hydroxylation
non identifié
Bêta-
Hydroxylation
Bêta-
Hydroxylation

Désamination oxydante
Oxydation
non identifié

Conjugaison de la glycine
L'image ci-dessus contient des liens cliquables
Les principaux métabolites actifs de l'amphétamine sont la 4-hydroxyamphétamine et la noréphédrine; à pH urinaire normal, environ 30 à 40 % des amphétamines sont excrétées sous forme inchangée et environ 50 % sont excrétées sous forme de métabolites inactifs (rangée du bas). Les 10 à 20 % restants sont excrétés sous forme de métabolites actifs. L'acide benzoïque est métabolisé par la XM-ligase en un produit intermédiaire, le benzoyl-CoA , qui est ensuite métabolisé par GLYAT en acide hippurique.

Histoire, société et culture

L' amphétamine racémique a été synthétisée pour la première fois sous le nom chimique "phénylisopropylamine" à Berlin en 1887 par le chimiste roumain Lazar Edeleanu . Il n'a pas été largement commercialisé jusqu'en 1932, lorsque la société pharmaceutique Smith, Kline & français (aujourd'hui GlaxoSmithKline ) a présenté sous la forme de l' Benzedrine inhalateur pour être utilisé comme bronchodilatateur . Notamment, l'amphétamine contenue dans l'inhalateur de benzédrine était la base libre liquide, et non un sel de chlorure ou de sulfate.

Trois ans plus tard, en 1935, la communauté médicale a pris conscience des propriétés stimulantes de l'amphétamine, en particulier de la dextroamphétamine, et en 1937, Smith, Kline et French ont introduit des comprimés sous le nom commercial Dexedrine. Aux États-Unis, Dexedrine a été approuvé pour traiter la narcolepsie , les troubles de l'attention et l'obésité. Au Canada, les indications comprenaient autrefois l'épilepsie et le parkinsonisme. La dextroamphétamine a été commercialisée sous diverses autres formes au cours des décennies suivantes, principalement par Smith, Kline et French, telles que plusieurs combinaisons de médicaments dont un mélange de dextroamphétamine et d' amobarbital (un barbiturique ) vendu sous le nom commercial Dexamyl et, dans les années 1950, une capsule à libération (la « Spansule »). Des préparations contenant de la dextroamphétamine ont également été utilisées pendant la Seconde Guerre mondiale comme traitement contre la fatigue.

Il est rapidement devenu évident que la dextroamphétamine et d'autres amphétamines avaient un potentiel élevé d' abus , bien qu'elles n'aient pas été fortement contrôlées jusqu'en 1970, lorsque la loi sur la prévention et le contrôle de l'abus des drogues a été adoptée par le Congrès des États-Unis. La dextroamphétamine, ainsi que d'autres sympathomimétiques, a finalement été classée dans l'annexe II, la catégorie la plus restrictive possible pour un médicament à usage médical reconnu et approuvé par le gouvernement. Au niveau international, il est disponible sous les noms AmfeDyn (Italie), Curban (US), Obetrol (Suisse), Simpamina (Italie), Dexedrine/GSK (US & Canada), Dexedrine/UCB (Royaume-Uni), Dextropa (Portugal) , et Stild (Espagne). Il est devenu populaire sur la scène mod en Angleterre au début des années 1960 et s'est propagé à la scène Northern Soul dans le nord de l'Angleterre jusqu'à la fin des années 1970.

En octobre 2010, GlaxoSmithKline a vendu les droits de Dexedrine Spansule à Amedra Pharmaceuticals (une filiale de CorePharma).

L'US Air Force utilise la dextroamphétamine comme l'une de ses « pilules à emporter », donnée aux pilotes en mission longue pour les aider à rester concentrés et alertes. A l'inverse, les "no-go pills" sont utilisés une fois la mission terminée, pour lutter contre les effets de la mission et les "go-pills". L' incident de Tarnak Farm a été lié par les reportages des médias à l'utilisation de ce médicament sur des pilotes fatigués à long terme. L'armée n'a pas accepté cette explication, citant l'absence d'incidents similaires. De nouveaux médicaments stimulants ou agents favorisant l'éveil avec différents profils d'effets secondaires, tels que le modafinil , sont à l'étude et parfois délivrés pour cette raison.

Formules

Produits pharmaceutiques et promédicaments de dextroamphétamine

Nom de marque

Nom adopté aux États-Unis
(D:L) rapport
Forme posologique

Date de début de commercialisation

Données sur les prix à la consommation aux États-Unis
Sources
Adderall 3:1  (sels) tablette 1996 BonRx
Adderall XR 3:1  (sels) capsule 2001 BonRx
Mydayis 3:1  (sels) capsule 2017 BonRx
Adzenys XR-ODT amphétamine 3:1  (base) ODT 2016 BonRx
Dyanavel XR amphétamine 3.2:1  (base) suspension 2015 BonRx
Evekeo sulfate d'amphétamine 1:1  (sels) tablette 2012 BonRx
Dexédrine sulfate de dextroamphétamine 1:0  (sels) capsule 1976 BonRx
Zenzedi sulfate de dextroamphétamine 1:0  (sels) tablette 2013 BonRx
Vyvansé dimésylate de lisdexamfétamine 1:0  (promédicament) capsule 2007 BonRx
tablette

Sulfate de dextroamphétamine

Dexamphétamine 5 mg nom générique comprimés

Aux États-Unis, des formulations à libération immédiate (IR) de sulfate de dextroamphétamine sont disponibles sous forme de comprimés de 5 mg et 10 mg, commercialisés par Barr ( Teva Pharmaceutical Industries ), Mallinckrodt Pharmaceuticals , Wilshire Pharmaceuticals, Aurobindo Pharmaceutical USA et CorePharma. Les comprimés IR précédents vendus sous les noms de marque Dexedrine et Dextrostat ont été abandonnés, mais en 2015, les comprimés IR sont devenus disponibles sous le nom de marque Zenzedi, proposés en 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg et 30 mg comprimés. Le sulfate de dextroamphétamine est également disponible sous forme de préparation de gélules à libération contrôlée (CR) à des concentrations de 5 mg, 10 mg et 15 mg sous le nom de marque Dexedrine Spansule, avec des versions génériques commercialisées par Barr et Mallinckrodt. Une solution buvable aromatisée au chewing-gum est disponible sous le nom de marque ProCentra, fabriquée par FSC Pediatrics, qui est conçue pour être une méthode d'administration plus facile chez les enfants qui ont des difficultés à avaler des comprimés, chaque 5 ml contient 5 mg de dextroamphétamine. Le taux de conversion entre le sulfate de dextroamphétamine en base libre d'amphétamine est de 0,728.

En Australie, la dexamphétamine est disponible en flacons de 100 comprimés à libération instantanée de 5 mg en tant que médicament générique . ou des préparations de dextroamphétamine à libération lente peuvent être préparées par des chimistes individuels. Au Royaume-Uni, il est disponible en comprimés de sulfate à libération instantanée de 5 mg sous le nom générique de sulfate de dexamfétamine ainsi qu'en comprimés à 10 mg et 20 mg sous le nom de marque Amfexa. Il est également disponible sous forme de sulfate de dexamfétamine générique 5 mg/ml de sirop oral sans sucre. Le nom de marque Dexedrine était disponible au Royaume-Uni avant qu'UCB Pharma ne désinvestisse le produit au profit d'une autre société pharmaceutique ( Auden Mckenzie ).

Lisdexamfétamine

La dextroamphétamine est le métabolite actif de la prodrogue lisdexamfétamine (L-lysine-dextroamphétamine), disponible sous le nom de marque Vyvanse (Elvanse sur le marché européen) (Venvanse sur le marché brésilien) (lisdexamfetamine di mesylate ). La dextroamphétamine est libérée de la lisdexamfétamine par voie enzymatique à la suite d'un contact avec des globules rouges. Le taux de conversion est limité par l'enzyme, qui prévient les concentrations sanguines élevées de dextroamphétamine et réduit le goût pour la drogue de la lisdexamfétamine et le potentiel d'abus aux doses cliniques. Vyvanse est commercialisé sous forme de dosage une fois par jour car il fournit une libération lente de dextroamphétamine dans le corps. Vyvanse est disponible sous forme de gélules et de comprimés à croquer, et en sept dosages ; 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg et 70 mg. Le taux de conversion entre le dimésylate de lisdexamfétamine (Vyvanse) en dextroamphétamine base est de 29,5%.

Adderall

Comprimés Adderall
Comprimés d'Adderall à 20 mg, certains cassés en deux, avec un billet d'un dollar américain plié dans le sens de la longueur en bas

Un autre produit pharmaceutique contenant de la dextroamphétamine est communément connu sous le nom de marque Adderall. Il est disponible sous forme de comprimés à libération immédiate (IR) et de capsules à libération prolongée (XR). Adderall contient des quantités égales de quatre sels d'amphétamine :

Adderall a une équivalence totale en amphétamines de 63%. Alors que le rapport énantiomère des sels de dextroamphétamine aux sels de lévoamphétamine est de 3:1, la teneur en base d'amphétamine est de 75,9% de dextroamphétamine, 24,1% de lévoamphétamine.

Base d'amphétamine dans les médicaments à base d'amphétamine commercialisés
médicament formule masse moléculaire
base d'amphétamine
amphétamine base
à doses égales
doses à teneur
égale en base

(g/mol) (pour cent) (dose de 30 mg)
le total base le total dextro- levo- dextro- levo-
sulfate de dextroamphétamine (C 9 H 13 N) 2 • H 2 SO 4
368,49
270,41
73,38 %
73,38 %
-
22,0 mg
-
30,0 mg
sulfate d'amphétamine (C 9 H 13 N) 2 • H 2 SO 4
368,49
270,41
73,38 %
36,69 %
36,69 %
11,0 mg
11,0 mg
30,0 mg
Adderall
62,57 %
47,49 %
15,08 %
14,2 mg
4,5 mg
35,2 mg
25% sulfate de dextroamphétamine (C 9 H 13 N) 2 • H 2 SO 4
368,49
270,41
73,38 %
73,38 %
-
25% sulfate d'amphétamine (C 9 H 13 N) 2 • H 2 SO 4
368,49
270,41
73,38 %
36,69 %
36,69 %
25% saccharate de dextroamphétamine (C 9 H 13 N) 2 •C 6 H 10 O 8
480.55
270,41
56,27%
56,27%
-
25% aspartate d'amphétamine monohydraté (C 9 H 13 N)•C 4 H 7 NO 4 •H 2 O
286.32
135,21
47,22 %
23,61%
23,61%
dimésylate de lisdexamfétamine C 15 H 25 N 3 O•(CH 4 O 3 S) 2
455,49
135,21
29,68%
29,68%
-
8,9 mg
-
74,2 mg
suspension à base d'amphétamines C 9 H 13 N
135,21
135,21
100%
76,19 %
23,81%
22,9 mg
7,1 mg
22,0 mg

Remarques

Légende de l'image

Notes de référence

Les références

Liens externes