Récepteur de la dopamine - Dopamine receptor

Les récepteurs de la dopamine sont une classe de récepteurs couplés aux protéines G qui sont prédominants dans le système nerveux central (SNC) des vertébrés . Les récepteurs de la dopamine activent différents effecteurs non seulement par le couplage des protéines G, mais également par la signalisation via différentes interactions entre les protéines (protéines interagissant avec les récepteurs de la dopamine). Le neurotransmetteur dopamine est le principal ligand endogène des récepteurs de la dopamine.

Les récepteurs de la dopamine sont impliqués dans de nombreux processus neurologiques, notamment la motivation, le plaisir, la cognition, la mémoire, l'apprentissage et la motricité fine, ainsi que la modulation de la signalisation neuroendocrinienne . La signalisation anormale des récepteurs de la dopamine et la fonction nerveuse dopaminergique sont impliquées dans plusieurs troubles neuropsychiatriques. Ainsi, les récepteurs de la dopamine sont des cibles médicamenteuses neurologiques courantes; les antipsychotiques sont souvent des antagonistes des récepteurs de la dopamine tandis que les psychostimulants sont typiquement des agonistes indirects des récepteurs de la dopamine.

Sous-types

L'existence de plusieurs types de récepteurs de la dopamine a été proposée pour la première fois en 1976. Il existe au moins cinq sous-types de récepteurs de la dopamine, D ₁ , D ₂ , D ₃ , D ₄ et D ₅ . Les D ₁ et D ₅ récepteurs sont des membres de la D ₁ -like famille de récepteurs de la dopamine, tandis que la D ₂ , D ₃ et D ₄ récepteurs sont des membres de la D ₂ famille -like . Il existe également des preuves suggérant l'existence de récepteurs possibles de la dopamine D ₆ et D ₇ , mais de tels récepteurs n'ont pas été identifiés de manière concluante.

Au niveau mondial, les récepteurs D ₁ ont une expression répandue dans tout le cerveau. De plus, les sous-types de récepteurs D _1-2 se trouvent à 10 à 100 fois les niveaux des sous-types D _3-5 .

D ₁ -comme une famille

Les récepteurs de la famille D _1- like sont couplés à la protéine G G _sα . D ₁ est également couplé à G _olf .

G _sα active ensuite l' adénylyl cyclase , augmentant la concentration intracellulaire du second messager adénosine monophosphate cyclique (AMPc).

• D ₁ est codée par le récepteur de la dopamine D ₁ gène ( DRD1 ).
• D ₅ est codée par le récepteur de la dopamine D ₅ gène ( DRD5 ).

D ₂ -comme la famille

Les récepteurs de la famille de type D ₂ sont couplés à la protéine G G _iα , qui inhibe directement la formation d' AMPc en inhibant l'enzyme adénylyl cyclase.

• D ₂ est codé par le gène du récepteur de la dopamine D ₂ ( DRD2 ), dont il existe deux formes : D ₂ Sh (court) et D ₂ Lh (long) :
  • La forme D ₂ Sh est située pré-synaptiquement, ayant des fonctions modulatrices (c'est-à-dire des autorécepteurs , qui régulent la neurotransmission via des mécanismes de rétroaction . Elle affecte la synthèse, le stockage et la libération de dopamine dans la fente synaptique ).
  • Le D ₂ Lh forme peut fonctionner comme un récepteur post-synaptique classique, à savoir, des informations d'émission (soit un excitateur ou d' un mode d' inhibition) à moins bloquée par un antagoniste du récepteur ou une partie synthétique agoniste .
• D ₃ est codée par le récepteur de la dopamine D ₃ gènes ( DRD3 ). Une expression maximale des récepteurs de la dopamine D ₃ est notée dans les îles de Calleja et le noyau accumbens .
• D ₄ est codée par le récepteur de la dopamine D ₄ gènes ( DRD4 ). Le gène du récepteur D ₄ présente des polymorphismes qui diffèrent par un nombre variable de répétitions en tandem présentes dans la séquence codante de l' exon 3. Certains de ces allèles sont associés à une plus grande incidence de certains troubles. Par exemple, les allèles D _4.7 ont une association établie avec le trouble d'hyperactivité avec déficit de l'attention .

Hétéromères récepteurs

Les récepteurs de la dopamine a été démontré que heteromerize avec un certain nombre d'autres récepteurs couplés à la protéine G . En particulier, le récepteur D2 est considéré comme une plaque tournante majeure au sein du réseau d' hétéromères GPCR . Les protomères sont constitués de

Isorécepteurs

• D ₁ –D ₂
• D ₁ –D ₃
• D ₂ –D ₃
• D ₂ –D ₄
• D ₂ -D ₅

Non-isorécepteurs

• D ₁ – adénosine A ₁
• D ₂ – adénosine A _2A
• D ₂ – récepteur de la ghréline
• D _2sh – TAAR1 (un hétéromère autorécepteur )
• D ₄ – récepteurs adrénergiques _1B
• D ₄ – adrénorécepteur β ₁

Mécanisme de signalisation

Récepteur de dopamine D ₁ et récepteur de dopamine D ₅ sont G _de les récepteurs couplés qui stimulent l' adénylate adénylyl aux produits AMPc , l' augmentation de calcium intracellulaire entre autres processus d'AMPc à médiation. La classe de récepteurs D2 produit l'effet inverse, car ce sont des récepteurs couplés à G _αi , et bloquent l'activité de l'adénylyl cyclase. L'activité de la protéine kinase A médiée par l'AMPc entraîne également la phosphorylation de DARPP-32 , un inhibiteur de la protéine phosphatase 1 . L'activité soutenue du récepteur D1 est contrôlée par la kinase 5 dépendante de la cycline . L'activation du récepteur de la dopamine de la protéine kinase II Ca2 ⁺ /calmoduline-dépendante peut être dépendante ou indépendante de l'AMPc.

La voie médiée par l'AMPc entraîne une amplification de l'activité de phosphorylation de la PKA, qui est normalement maintenue en équilibre par PP1. L'inhibition de PP1 médiée par DARPP-32 amplifie la phosphorylation PKA de l'AMPA, du NMDA et des canaux potassiques rectifiants vers l'intérieur, augmentant les courants AMPA et NMDA tout en diminuant la conductance potassique.

AMPc indépendant

L'agonisme des récepteurs D1 et le blocage des récepteurs D2 augmentent également la traduction de l'ARNm en phosphorylant la protéine ribosomique s6 , entraînant l'activation de mTOR. Les implications comportementales sont inconnues. Les récepteurs de la dopamine peuvent également réguler les canaux ioniques et le BDNF indépendamment de l'AMPc, éventuellement par le biais d'interactions directes. Il existe des preuves que l'agonisme du récepteur D1 régule la phospholipase C indépendamment de l'AMPc, mais les implications et les mécanismes restent mal compris. La signalisation du récepteur D2 peut médier l'activité de la protéine kinase B , de l' arrestine bêta 2 et de la GSK-3 , et l'inhibition de ces protéines entraîne un retard de croissance de l'hyperlocomotion chez les rats traités aux amphétamines. Les récepteurs de la dopamine peuvent également transactiver les récepteurs tyrosine kinases .

Le recrutement de la bêta-arrestine est médié par des protéines G kinases qui phosphorylent et inactivent les récepteurs de la dopamine après stimulation. Bien que la bêta-arrestine joue un rôle dans la désensibilisation des récepteurs, elle peut également jouer un rôle essentiel dans la médiation des effets en aval des récepteurs de la dopamine. Il a été démontré que la bêta-arrestine forme des complexes avec la MAP kinase, conduisant à l'activation de kinases régulées par le signal extracellulaire . De plus, il a été démontré que cette voie est impliquée dans la réponse locomotrice médiée par le récepteur de la dopamine D1. La stimulation du récepteur de la dopamine D2 entraîne la formation d'un complexe protéique Akt/Bêta-arrestine/ PP2A qui inhibe Akt par phosphorylation de PP2A, désinhibant ainsi GSK-3.

Rôle dans le système nerveux central

Les récepteurs de la dopamine contrôlent la signalisation neuronale qui module de nombreux comportements importants, tels que la mémoire de travail spatiale . La dopamine joue également un rôle important dans le système de récompense , la saillance incitative , la cognition , la libération de prolactine , les vomissements et la fonction motrice.

Récepteurs dopaminergiques autres que le SNC

Système cardio-pulmonaire

Chez l'homme, l' artère pulmonaire exprime D ₁ , D ₂ , D ₄ et D ₅ et des sous-types de récepteurs, ce qui peut expliquer les effets vasodilatateurs de la dopamine dans le sang. De tels sous-types de récepteurs ont également été découverts dans l' épicarde , le myocarde et l' endocarde du cœur. Chez le rat , des récepteurs de type D ₁ sont présents sur le muscle lisse des vaisseaux sanguins de la plupart des organes principaux.

Des récepteurs D ₄ ont été identifiés dans les oreillettes des cœurs de rats et humains . La dopamine augmente la contractilité myocardique et le débit cardiaque , sans modifier la fréquence cardiaque , en signalant via les récepteurs de la dopamine.

Système rénal

Les récepteurs de la dopamine sont présents le long du néphron dans le rein , les cellules épithéliales des tubules proximaux présentant la densité la plus élevée. Chez le rat , des récepteurs de type D ₁ sont présents sur l' appareil juxtaglomérulaire et sur les tubules rénaux , tandis que des récepteurs de type D ₂ sont présents sur les glomérules , les cellules de la zone glomérulée du cortex surrénalien , les tubules rénaux et les terminaisons nerveuses sympathiques postganglionnaires . La signalisation de la dopamine affecte la diurèse et la natriurèse .

Dans la maladie

Le dysfonctionnement de la neurotransmission dopaminergique dans le SNC a été impliqué dans une variété de troubles neuropsychiatriques, y compris la phobie sociale , le syndrome de Tourette , la maladie de Parkinson , la schizophrénie , le syndrome malin des neuroleptiques , le trouble déficitaire de l'attention avec hyperactivité (TDAH) et la dépendance aux drogues et à l' alcool .

Trouble d'hyperactivité avec déficit de l'attention

Les récepteurs de la dopamine sont reconnus comme des composants importants dans le mécanisme du TDAH depuis de nombreuses années. Les médicaments utilisés pour traiter le TDAH, y compris le méthylphénidate et l' amphétamine , ont des effets significatifs sur la signalisation neuronale de la dopamine. Des études d' association de gènes ont impliqué plusieurs gènes dans les voies de signalisation de la dopamine ; en particulier, la variante D _4.7 de D ₄ s'est systématiquement avérée plus fréquente chez les patients atteints de TDAH. Les patients TDAH avec l'allèle 4,7 ont également tendance à avoir de meilleures performances cognitives et des résultats à long terme par rapport aux patients TDAH sans l'allèle 4,7, ce qui suggère que l'allèle est associé à une forme plus bénigne de TDAH.

L' allèle D _4.7 a supprimé l'expression des gènes par rapport à d'autres variantes.

Médicaments addictifs

La dopamine est le principal neurotransmetteur impliqué dans la voie de récompense dans le cerveau. Ainsi, les médicaments qui augmentent la signalisation de la dopamine peuvent produire des effets euphorisants. De nombreuses drogues récréatives , telles que la cocaïne et les amphétamines substituées , inhibent le transporteur de la dopamine (DAT), la protéine responsable de l'élimination de la dopamine de la synapse neurale . Lorsque l'activité DAT est bloquée, la synapse inonde de dopamine et augmente la signalisation dopaminergique. Lorsque cela se produit, en particulier dans le noyau accumbens , l' augmentation de D ₁ et D a diminué ₂ de signalisation du récepteur médie l'impulsion de « récompense » de la prise du médicament.

Jeu pathologique

Le jeu pathologique est classé comme un trouble de santé mentale qui a été lié à un trouble du spectre obsessionnel-compulsif et à une dépendance comportementale. La dopamine a été associée à la récompense et au renforcement des comportements et de la toxicomanie. Le rôle entre la dopamine et le jeu pathologique peut être un lien entre les mesures du liquide céphalo-rachidien de la dopamine et des métabolites de la dopamine dans le jeu pathologique. Une étude de génétique moléculaire montre que le jeu pathologique est associé à l'allèle TaqA1 du récepteur de la dopamine Dopamine Receptor D2 (DRD2). De plus, l'allèle TaqA1 est associé à d'autres troubles de la récompense et du renforcement, tels que la toxicomanie et d'autres troubles psychiatriques. Les revues de ces études suggèrent que le jeu pathologique et la dopamine sont liés ; cependant, les études qui réussissent à contrôler la race ou l'origine ethnique et obtiennent des diagnostics du DSM-IV ne montrent pas de relation entre les fréquences alléliques de la TaqA1 et le diagnostic du jeu pathologique.

La schizophrénie

Bien qu'il existe des preuves que le système dopaminergique est impliqué dans la schizophrénie , la théorie selon laquelle la transduction hyperactive du signal dopaminergique induit la maladie est controversée. Les psychostimulants, tels que les amphétamines et la cocaïne, augmentent indirectement la signalisation de la dopamine ; de fortes doses et une utilisation prolongée peuvent induire des symptômes qui ressemblent à la schizophrénie. En outre, de nombreux antipsychotiques médicaments ciblent les récepteurs de la dopamine, en particulier D ₂ récepteurs.

Hypertension génétique

Les mutations des récepteurs de la dopamine peuvent provoquer une hypertension génétique chez l' homme. Cela peut se produire chez les modèles animaux et les humains avec une activité défectueuse des récepteurs de la dopamine, en particulier D ₁ .

la maladie de Parkinson

La maladie de Parkinson est associée à la dégénérescence de la dopamine et à d'autres événements neurodégénératifs. Les patients atteints de la maladie de Parkinson sont traités avec des médicaments qui aident la fonction dopaminergique et la neurotransmission. La recherche montre que la maladie de Parkinson est liée à la classe des agonistes de la dopamine au lieu d'agents spécifiques. Les critiques abordent la nécessité de contrôler et de réguler les doses de dopamine pour les patients atteints de la maladie de Parkinson qui peuvent être prédisposés à abuser de drogues ou ne pas être capables de tolérer des doses élevées.

Régulation de la dopamine

Les récepteurs de la dopamine sont généralement stables, mais des augmentations ou des diminutions brusques (et parfois prolongées) des niveaux de dopamine peuvent réguler à la baisse (réduire le nombre) ou réguler à la hausse (augmenter le nombre de) récepteurs de la dopamine.

Il a été démontré que l' halopéridol et certains autres antipsychotiques augmentent la capacité de liaison du récepteur D ₂ lorsqu'ils sont utilisés sur de longues périodes de temps (c'est-à-dire en augmentant le nombre de ces récepteurs). L'halopéridol a augmenté le nombre de sites de liaison de 98 % au-dessus de la ligne de base dans les pires cas et a entraîné des effets secondaires importants de dyskinésie.

Les stimuli addictifs ont des effets variables sur les récepteurs de la dopamine, selon le stimulus particulier. Selon une étude, la cocaïne, l' héroïne, les amphétamines, l' alcool, la nicotine et la cause diminue dans D ₂ quantité de récepteur. Une association similaire a été liée à la dépendance alimentaire, avec une faible disponibilité des récepteurs de la dopamine présents chez les personnes ayant un apport alimentaire plus important. Un article de presse récent a résumé une étude du laboratoire national américain DOE Brookhaven montrant que l'augmentation des récepteurs de la dopamine avec la thérapie génétique diminuait temporairement la consommation de cocaïne jusqu'à 75 %. Le traitement a été efficace pendant 6 jours. La cocaïne régule positivement les récepteurs D ₃ dans le noyau accumbens , contribuant éventuellement au comportement de recherche de drogue.

Certains stimulants amélioreront la cognition dans la population générale (par exemple, les agonistes DRD1 mésocorticaux directs ou indirects en tant que classe), mais uniquement lorsqu'ils sont utilisés à de faibles concentrations (thérapeutiques). Des doses relativement élevées de stimulants dopaminergiques entraîneront des déficits cognitifs.

Résumé de la plasticité liée à l'addiction

Forme de neuroplasticité ou plasticité comportementale	Type de renforçateur						Sources
	Opiacés	Psychostimulants	Aliments riches en graisses ou en sucre	Rapports sexuels	Exercice physique (aérobie)	Enrichissement environnemental
ΔFosB expression dans le noyau accumbens D1 de type MSNs	↑	↑	↑	↑	↑	↑
Plasticité comportementale
Escalade de l'admission	Oui	Oui	Oui
Sensibilisation croisée aux psychostimulants	Oui	N'est pas applicable	Oui	Oui	Atténué	Atténué
Auto-administration de psychostimulants	↑	↑	↓		↓	↓
Préférence de place conditionnée par un psychostimulant	↑	↑	↓	↑	↓	↑
Rétablissement du comportement de recherche de drogue	↑	↑			↓	↓
Plasticité neurochimique
Phosphorylation de CREB dans le noyau accumbens	↓	↓	↓		↓	↓
Réponse dopaminergique sensibilisée dans le noyau accumbens	Non	Oui	Non	Oui
Signalisation de la dopamine striatale altérée	↓ DRD2 , ↑ DRD3	↑ DRD1 , ↓ DRD2 , ↑ DRD3	↑ DRD1 , ↓ DRD2 , ↑ DRD3		↑ DRD2	↑ DRD2
Signalisation opioïde striatale altérée	Aucun changement ou ↑ récepteurs u-opioïde	↑ u-opioïdes récepteurs ↑ récepteurs κ-opioïdes	↑ récepteurs p-opioïde	↑ récepteurs p-opioïde	Pas de changement	Pas de changement
Modifications des peptides opioïdes striataux	↑ dynorphine Pas de changement : enképhaline	↑ dynorphine	↓ enképhaline		↑ dynorphine	↑ dynorphine
Plasticité synaptique mésocorticolimbique
Nombre de dendrites dans le noyau accumbens	↓	↑		↑
Densité de l' épine dendritique dans le noyau accumbens	↓	↑		↑

Voir également

• D2 court (présynaptique)
• Catégorie:Agonistes dopaminergiques
• Catégorie : Antagonistes de la dopamine

Les références

Liens externes

• "Récepteurs de la dopamine" . Base de données IUPHAR des récepteurs et canaux ioniques . Union internationale de pharmacologie fondamentale et clinique.
• Zimmerberg, B., "Récepteurs de la dopamine: Une famille représentative de récepteurs métabotropiques , Multimedia Neuroscience Education Project (2002)
• Article de Scholarpedia sur l'anatomie de la dopamine