Eribuline - Eribulin

Eribuline
Eribuline.svg
Donnée clinique
Appellations commerciales Halaven
Autres noms E7389, ER-086526, NSC-707389, mésilate d'éribuline ( JAN JP ), mésylate d'éribuline ( USAN US )
AHFS / Drugs.com Monographie
MedlinePlus a611007
Données de licence

Catégorie grossesse
Voies d'
administration
Intraveineux
code ATC
Statut légal
Statut légal
Identifiants
  • 2-(3-Amino-2-hydroxypropyl)hexacosahydro-3-méthoxy-26-méthyl-20,27-bis(méthylène)11,15-18,21-24,28-triépoxy- 7,9-ethano-12 ,15-méthano-9 H ,15 H -furo(3,2-i)furo(2',3'-5,6)pyrano(4,3-b)(1,4)dioxacyclopentacosine-5-(4 H )-un
Numero CAS
CID PubChem
Banque de médicaments
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
Tableau de bord CompTox ( EPA )
Carte d'information de l'ECHA 100.230.372 Modifiez ceci sur Wikidata
Données chimiques et physiques
Formule C 40 H 59 N O 11
Masse molaire 729,908  g·mol -1
Modèle 3D ( JSmol )
  • CC1CC2CCC3C(=C)CC(O3)CCC45CC6C(O4)C7C(O6)C(O5)C8C(O7)CCC(O8)CC(=O)CC9C(CC(C1=C)O2)OC(C9OC)CC( CN)O
  • InChI=1S/C40H59NO11/c1-19-11-24-5-7-28-20(2)12-26(45-28)9-10-40-17-33-36(51-40)37- 38(50-33)39(52-40)35-29(49-37)8-6-25(47-35)13-22(42)14-27-31(16-30(46-24) 21(19)3)48-32(34(27)44-4)15-23(43)18-41/h19,23-39,43H,2-3,5-18,41H2,1,4H3/ t19-,23+,24+,25-,26+,27+,28+,29+,30-,31+,32-,33-,34-,35+,36+,37+,38- ,39+,40+/m1/s1 ChèqueOui
  • Clé : UFNVPOGXISZXJD-JBQZKEIOSA-N ChèqueOui
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L'éribuline , vendue sous le nom de marque Halaven , est un médicament anticancéreux utilisé pour traiter le cancer du sein et le liposarcome .

Les effets secondaires les plus courants sont la fatigue, les nausées, la chute des cheveux (alopécie), la constipation, certaines lésions nerveuses provoquant une faiblesse ou un engourdissement des mains et des pieds (neuropathie périphérique), des douleurs abdominales et de la fièvre (pyrexie). L'éribuline peut également provoquer de faibles taux de globules blancs combattant les infections (neutropénie) ou une diminution des taux de potassium ou de calcium.

Homologations et indications

L'éribuline a été approuvée à des fins médicales dans l'Union européenne en mars 2011 et elle est indiquée pour le traitement de :

  • les personnes atteintes d'un cancer du sein localement avancé ou métastatique qui ont progressé après au moins un régime chimiothérapeutique pour une maladie avancée. Un traitement antérieur aurait dû inclure une anthracycline et un taxane, à moins que les personnes n'étaient pas adaptées à ces traitements.
  • adultes atteints de liposarcome non résécable qui ont déjà reçu un traitement contenant des anthracyclines (sauf s'il est inapproprié) pour une maladie avancée ou métastatique.

Cancer du sein

Le sel de mésylate a été approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis le 15 novembre 2010, avec une indication pour traiter les personnes atteintes d' un cancer du sein métastatique qui ont reçu au moins deux régimes de chimiothérapie antérieurs pour une maladie à un stade avancé, y compris à la fois l' anthracycline - et les chimiothérapies à base de taxanes . Il a été approuvé par Santé Canada le 14 décembre 2011, avec une indication pour le traitement des personnes atteintes d'un cancer du sein métastatique qui ont déjà reçu au moins deux régimes chimiothérapeutiques pour le traitement d'une maladie métastatique. Le cancer du sein métastatique affecte environ 150 000 personnes aux États-Unis et en raison de la petite population de patients, Eisai a pu déposer une demande de nouveau médicament (NDA) sous la désignation de maladie orpheline et rare.

Liposarcome

Le 28 janvier 2016, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a approuvé l'éribuline pour le traitement du liposarcome inopérable chez les personnes ayant déjà reçu une chimiothérapie contenant un médicament à base d' anthracycline . Un essai de phase III a rapporté : Avec l'éribuline, la survie globale médiane des participants atteints de liposarcome était de 15,6 mois, contre 8,4 mois pour les participants traités par la dacarbazine .

Effets indésirables

Les effets secondaires graves peuvent inclure une diminution du nombre de globules blancs, ce qui peut augmenter le risque d'infections graves pouvant entraîner la mort; engourdissement, picotements ou brûlures dans les mains et les pieds (neuropathie); nuire à un fœtus en développement; ainsi que des modifications du rythme cardiaque (allongement de l'intervalle QTc), pouvant également entraîner la mort.

Structure et mécanisme

L'éribuline est un analogue de cétone macrocyclique entièrement synthétique du produit naturel marin halichondrine B , la molécule mère étant un puissant inhibiteur mitotique naturel doté d'un mécanisme d'action unique . La molécule mère a été initialement trouvée dans l' éponge Halichondria okadai .

L'éribuline est un inhibiteur mécaniquement unique de la dynamique des microtubules , se liant principalement à un petit nombre de sites de haute affinité aux extrémités plus des microtubules existants. L'éribuline possède des mécanismes d'action à la fois cytotoxiques et non cytotoxiques. Ses effets cytotoxiques sont liés à ses activités antimitotiques, dans lesquelles l' apoptose des cellules cancéreuses est induite après un blocage mitotique prolongé et irréversible. En plus de ses mécanismes cytotoxiques et antimitotiques, des études précliniques sur des modèles de cancer du sein humain ont montré que l'éribuline exerce également des effets complexes sur la biologie des cellules cancéreuses survivantes et des tumeurs résiduelles qui ne semblent pas liées à ses effets antimitotiques. Ces mécanismes non mitotiques comprennent un remodelage vasculaire qui conduit à une augmentation de la perfusion tumorale et à une atténuation de l' hypoxie tumorale , des changements phénotypiques compatibles avec l'inversion de la transition épithéliale-mésenchymateuse (EMT) et une diminution de la capacité de migration et d'invasion conduisant à une capacité métastatique réduite telle que mesurée dans un modèle de métastase expérimentale préclinique. Dans d'autres études, le traitement par l'éribuline des cellules de léiomyosarcome et de liposarcome conduit à une expression accrue des antigènes de différenciation des muscles lisses et des adipocytes , respectivement. Les cancers résistants aux taxanes sont souvent insensibles à l'éribuline. Une étude récente a révélé que cette résistance est due à l'expression de la protéine de résistance multidrogue 1 (MDR1). L'éribuline marquée par fluorescence a été utilisée pour étudier la pharmacocinétique et la pharmacodynamique au niveau cellulaire unique in vivo .

La synthèse de l'éribuline a été publiée pour la première fois en 2001; une nouvelle voie synthétique du médicament a été publiée en 2009.

Essais cliniques

Éribuline est à l'étude pour une utilisation dans une variété d'autres tumeurs solides, y compris le cancer du sein , le cancer du poumon non à petites cellules , le cancer de la prostate , le cancer du cerveau , le cancer du col , le cancer urothélial , le mélanome , les tumeurs fibreuses solitaires et divers sarcomes .

Recherche et développement

Deux nouveaux produits à base d'éribuline sont en phase de recherche et développement ; une formulation liposomale et une thérapie combinée anticorps-médicament, toutes deux destinées au traitement des tumeurs solides. La formulation liposomale de l'éribuline, E7389 liposomal, est actuellement en phase I d'essais cliniques. Des expériences préliminaires in vivo montrent une diminution de C(max) et une demi-vie plus longue avec la formulation liposomale. La thérapie combinée médicament-anticorps éribuline est une coentreprise entre Eisai et Merck. Les essais cliniques associent l'éribuline et le pembrolizumab , un inhibiteur de PD-1 , pour le traitement du cancer du sein et d'autres cancers avancés.

Propriété intellectuelle

Il existe actuellement cinq brevets actifs aux États-Unis qui sont associés à la demande de médicament Halaven, N201532. Le premier a expiré le 16 juin 2019, le dernier (USRE46965) expire le 8 janvier 2027.

Les références

Liens externes

  • "Eribuline" . Portail d'information sur les médicaments . Bibliothèque nationale de médecine des États-Unis.
  • "Mésylate d'éribuline" . Portail d'information sur les médicaments . Bibliothèque nationale de médecine des États-Unis.