FGF21 - FGF21
Le facteur de croissance des fibroblastes 21 est une protéine qui, chez les mammifères, est codée par le gène FGF21 . La protéine codée par ce gène est un membre de la famille des facteurs de croissance des fibroblastes (FGF) et spécifiquement un membre de la sous-famille endocrinienne qui comprend FGF23 et FGF15/19. Le FGF21 est le principal agoniste endogène du récepteur FGF21 , qui est composé des co-récepteurs FGF receptor 1 et -Klotho .
Les membres de la famille FGF possèdent de larges activités mitogènes et de survie cellulaire et sont impliqués dans une variété de processus biologiques, notamment le développement embryonnaire , la croissance cellulaire, la morphogenèse , la réparation tissulaire, la croissance tumorale et l'invasion. Les FGF agissent par l'intermédiaire d'une famille de quatre récepteurs FGF. La liaison est compliquée et nécessite à la fois une interaction de la molécule de FGF avec un récepteur de FGF et une liaison à l'héparine via un domaine de liaison à l'héparine. Les FGF endocriniens n'ont pas de domaine de liaison à l'héparine et peuvent donc être libérés dans la circulation.
Le FGF21 est une hépatokine - c'est-à-dire une hormone sécrétée par le foie - qui régule l' apport en sucre simple et les préférences pour les aliments sucrés via la signalisation via les récepteurs FGF21 dans le noyau paraventriculaire de l' hypothalamus et est en corrélation avec une neurotransmission réduite de la dopamine dans le noyau accumbens .
Un polymorphisme à un seul nucléotide du gène FGF21 - le variant FGF21 rs838133 (fréquence 44,7%) - a été identifié comme un mécanisme génétique responsable du phénotype comportemental de la dent sucrée , un trait associé aux envies de sucreries et à une consommation élevée de sucre, chez les deux humains. et souris.
Régulation
Le FGF21 est spécifiquement induit par l'activité mitochondriale de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-CoA synthase 2 (HMGCS2). La forme oxydée des corps cétoniques (acétoacétate) dans un milieu de culture a également induit le FGF21, éventuellement via un mécanisme dépendant de la sirtuine 1 (SIRT1). Il a également été démontré que l'activité HMGCS2 est augmentée par la désacétylation des lysines 310, 447 et 473 via SIRT3 dans les mitochondries.
Bien que FGF21 est exprimée dans de nombreux tissus, y compris le foie, le tissu adipeux brun , le tissu adipeux blanc (WAT) et le pancréas, les taux circulants de FGF21 proviennent spécifiquement du foie chez les souris. Dans le foie, l'expression de FGF21 est régulée par PPARα et les niveaux augmentent considérablement à la fois avec le jeûne et la consommation de régimes cétogènes .
Le récepteur X du foie (LXR) réprime FGF21 chez l'homme via un élément de réponse LXR situé de -37 à -22 pb sur le promoteur FGF21 humain.
Fonction
Le FGF21 stimule l' absorption du glucose dans les adipocytes mais pas dans les autres types cellulaires. Cet effet s'ajoute à l'activité de l' insuline . Le traitement des adipocytes par le FGF21 est associé à la phosphorylation de FRS2 , une protéine liant les récepteurs du FGF à la voie Ras/MAP kinase . L'injection de FGF21 chez des souris ob/ob entraîne une augmentation de Glut1 dans le tissu adipeux . Le FGF21 protège également les souris de l' obésité induite par l'alimentation lorsqu'il est surexprimé chez les souris transgéniques et abaisse les taux de glycémie et de triglycérides lorsqu'il est administré à des rongeurs diabétiques . Le traitement des souris avec le FGF21 entraîne une augmentation de la dépense énergétique, de l'utilisation des graisses et de l'excrétion des lipides.
-Klotho ( KLB ) fonctionne comme un cofacteur essentiel pour l'activité du FGF21.
Chez les vaches, le FGF21 plasmatique était presque indétectable en fin de gestation (LP), a culminé à la parturition, puis s'est stabilisé à des concentrations plus basses et chroniquement élevées au début de la lactation (LE). Le FGF21 plasmatique a augmenté de la même manière en l'absence de parturition lorsqu'un état de déficit énergétique était induit par une restriction alimentaire des vaches laitières en lactation tardive, impliquant une insuffisance énergétique comme cause de FGF21 chroniquement élevé dans EL. Le foie était la principale source de FGF21 plasmatique au début de la lactation avec peu ou pas de contribution du WAT , du muscle squelettique et de la glande mammaire. L'expression significative du corécepteur FGF21 β-Klotho a été limitée au foie et au WAT dans une étude de 15 tissus comprenant la glande mammaire. L'expression de -Klotho et de son sous-ensemble de récepteurs FGF en interaction a été modestement affectée par la transition de LP à EL dans le foie mais pas dans WAT.
Signification clinique
Les taux sériques de FGF-21 étaient significativement augmentés chez les patients atteints de diabète sucré de type 2 (DT2), ce qui pourrait indiquer un rôle dans la pathogenèse du DT2. Des niveaux élevés sont également en corrélation avec la teneur en graisse du foie dans la stéatose hépatique non alcoolique et en corrélation positive avec l'IMC chez l'homme, ce qui suggère que l'obésité est un état résistant au FGF21.
Un polymorphisme mononucléotidique (SNP) du gène FGF21 – le variant FGF21 rs838133 (fréquence 44,7%) – a été identifié comme un mécanisme génétique responsable du phénotype comportemental de la dent sucrée , un trait associé aux envies de sucreries et à une consommation élevée de sucre, chez les humains et les souris.
Études animales
Les souris dépourvues de FGF21 ne parviennent pas à induire complètement l' expression de PGC-1α en réponse à un jeûne prolongé et ont une gluconéogenèse et une cétogenèse altérées .
Le FGF21 stimule la phosphorylation du substrat 2 du récepteur du facteur de croissance des fibroblastes et ERK1/2 dans le foie. Le traitement aigu au FGF21 a induit l'expression hépatique de régulateurs clés de la gluconéogenèse, du métabolisme des lipides et de la cétogenèse, notamment la glucose-6-phosphatase, la phosphoénol pyruvate carboxykinase, la 3-hydroxybutyrate déshydrogénase de type 1 et la carnitine palmitoyltransférase 1α. De plus, l'injection de FGF21 a été associée à une diminution des taux d' insuline circulante et d'acides gras libres. Le traitement par FGF21 a induit l'expression de l'ARNm et des protéines de PGC-1α, mais chez la souris, l'expression de PGC-1α n'était pas nécessaire pour l'effet de FGF21 sur le métabolisme du glucose.
Chez la souris, FGF21 est fortement induit dans le foie par un jeûne prolongé via PPAR-alpha et induit à son tour le coactivateur transcriptionnel PGC-1α et stimule la gluconéogenèse hépatique, l'oxydation des acides gras et la cétogenèse. Le FGF21 bloque également la croissance somatique et sensibilise les souris à un état de torpeur semblable à l'hibernation, jouant un rôle clé dans le déclenchement et la coordination de la réponse adaptative de famine. L'expression de FGF21 est également induite dans le tissu adipeux blanc par le PPAR-gamma , ce qui peut indiquer qu'il régule également le métabolisme à l'état nourri. Le FGF21 est induit chez les rongeurs et les humains consommant un régime pauvre en protéines. L'expression de FGF21 est également induite par des régimes alimentaires avec des niveaux réduits d'acides aminés alimentaires essentiels méthionine , isoleucine ou thréonine, ou avec des niveaux réduits d'acides aminés à chaîne ramifiée.
L'activation de l' AMPK et de la SIRT1 par le FGF21 dans les adipocytes a amélioré la capacité d'oxydation mitochondriale, comme en témoignent les augmentations de la consommation d'oxygène, l'activité de la citrate synthase et l'induction de gènes métaboliques clés. Les effets du FGF21 sur la fonction mitochondriale nécessitent la sérine/thréonine kinase 11 (STK11/LKB1), qui active l'AMPK. L'inhibition des activités AMPK, SIRT1 et PGC-1α a atténué les effets du FGF21 sur la consommation d'oxygène et l'expression des gènes, indiquant que le FGF21 régule l'activité mitochondriale et améliore la capacité oxydative via un mécanisme dépendant de LKB1-AMPK-SIRT1-PGC-1α dans les adipocytes, entraînant une augmentation de la phosphorylation de l'AMPK, une augmentation des niveaux de NAD+ cellulaire et l'activation de SIRT1 et la désacétylation des cibles de SIRT1 PGC-1α et histone 3 .
De manière aiguë, l'augmentation du FGF21 en réponse à la consommation d'alcool inhibe la poursuite de la consommation. Chroniquement, l'augmentation de l'expression de FGF21 dans le foie peut protéger contre les dommages au foie.
Les références
Lectures complémentaires
- Chen WW, Li L, Yang GY, Li K, Qi XY, Zhu W, Tang Y, Liu H, Boden G (janvier 2008). « Les niveaux de FGF-21 circulants chez les sujets normaux et chez les patients nouvellement diagnostiqués atteints de diabète sucré de type 2 ». Endocrinologie expérimentale et clinique et diabète . 116 (1) : 65-8. doi : 10.1055/s-2007-985148 . PMID 17926232 .
- Kharitonenkov A, Wroblewski VJ, Koester A, Chen YF, Clutinger CK, Tigno XT, Hansen BC, Shanafelt AB, Etgen GJ (février 2007). "L'état métabolique des singes diabétiques est régulé par le facteur de croissance des fibroblastes-21" . Endocrinologie . 148 (2) : 774–81. doi : 10.1210/fr.2006-1168 . PMID 17068132 .
- Zhang Z, Henzel WJ (octobre 2004). « Prédiction de peptide de signal basée sur l'analyse de sites de clivage vérifiés expérimentalement » . Sciences des protéines . 13 (10) : 2819-24. doi : 10.1110/ps.04682504 . PMC 2286551 . PMID 15340161 .
- Popovici C, Conchonaud F, Birnbaum D, Roubin R (septembre 2004). "La phylogénie fonctionnelle relie LET-756 au facteur de croissance des fibroblastes 9" . Le Journal de Chimie Biologique . 279 (38) : 40146-52. doi : 10.1074/jbc.M405795200 . PMID 15199049 .
- Youm YH, Horvath TL, Mangelsdorf DJ, Kliewer SA, Dixit VD (janvier 2016). "L'hormone de prolongation FGF21 protège contre la sénescence immunitaire en retardant l'involution thymique liée à l'âge" . Actes de l'Académie nationale des sciences des États-Unis d'Amérique . 113 (4) : 1026–31. Bibcode : 2016PNAS..113.1026Y . doi : 10.1073/pnas.1514511113 . PMC 4743827 . PMID 26755598 .
Liens externes
- fibroblast+growth+factor+21 à la National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH) des États-Unis
- "FGF21" . Informations hyperliées sur les protéines . ihop-net.org . Consulté le 12 août 2008 .
- "FGF21" . Cartes de gènes . Institut des sciences Weizmann . Consulté le 12 août 2008 .
- Vous avez la dent sucrée ? Blâmez votre foie Phys.org , 2017
Cet article incorpore du texte de la National Library of Medicine des États-Unis , qui est dans le domaine public .