FNDC5 - FNDC5
La protéine 5 contenant le domaine de la fibronectine de type III , précurseur de l' irisine , est une glycoprotéine transmembranaire de type I codée par le gène FNDC5 . Irisin est une version clivée de FNDC5, du nom de la déesse messagère grecque Iris .
La protéine 5 contenant le domaine de la fibronectine est une protéine membranaire comprenant un court domaine cytoplasmique, un segment transmembranaire et un ectodomaine constitué d'un domaine de fibronectine de type III (FNIII) d'environ 100 kDa.
Histoire
FNDC5 a été découvert pour la première fois en 2002 lors d'une recherche génomique de domaines de fibronectine de type III et indépendamment, lors d'une recherche de protéines peroxysomales .
Il a été proposé que l'ectodomaine soit clivé pour donner une hormone peptidique soluble nommée irisine. Séparément, il a été proposé que l'irisine soit sécrétée par le muscle en réponse à l'exercice et qu'elle puisse médier certains effets bénéfiques de l'exercice chez l'homme et le potentiel de générer une perte de poids et de bloquer le diabète a été suggéré. D'autres ont remis en question ces résultats. Une revue de 2021 met en évidence de nouvelles découvertes d'irisine dans la fonction cérébrale et le remodelage osseux, mais critique toutes les études utilisant des tests d'anticorps commerciaux pour mesurer les concentrations d'irisine. Cela soulève également la question de savoir comment une hormone d'exercice pourrait survenir au cours de l'évolution. Peu de temps après, une étude utilisant des souris knock-out FNDC5 ainsi qu'une élévation artificielle des niveaux d'irisine circulante ont montré que l'irisine confère des effets cognitifs bénéfiques à l'exercice physique et qu'elle peut servir un exercice mimétique chez la souris. Ce système de régulation est donc étudié pour des interventions potentielles visant à améliorer la fonction cognitive ou à soulager la maladie d'Alzheimer .
Biosynthèse et sécrétion
Le gène FNDC5 code pour une prohormone, une protéine membranaire de type I à passage unique (humain, 212 acides aminés ; souris et rat, 209 acides aminés) qui est régulée positivement par l'exercice musculaire et subit un traitement post-traductionnel pour générer de l'irisine. La séquence de la protéine comprend un peptide signal, un domaine unique de fibronectine de type III et un domaine hydrophobe C-terminal qui est ancré dans la membrane cellulaire.
La production d'irisine est similaire à l'excrétion et à la libération d'autres hormones et polypeptides de type hormonal, tels que le facteur de croissance épidermique et le TGF alpha , à partir de précurseurs transmembranaires. Une fois le peptide signal N-terminal retiré, le peptide est clivé par protéolyse de la fraction C-terminale, glycosylé et libéré sous forme d'hormone de 112 acides aminés (chez l'homme, les acides aminés 32-143 de la protéine pleine longueur ; chez la souris et rat, acides aminés 29-140) qui comprend la majeure partie de la région répétée FNIII. La protéase/enzyme responsable du clivage de FNDC5 en sa forme sécrétée, l'irisine, n'a pas été identifiée.
La séquence de l'irisine est hautement conservée chez les mammifères ; les séquences humaine et murine sont identiques. Cependant, le codon de départ du FNDC5 humain est muté en ATA, ce qui le fait exprimer à seulement 1% du niveau des autres animaux avec le départ ATG normal. Une étude de spectrométrie de masse a rapporté des niveaux d'irisine d'environ 3 ng/ml dans le plasma humain, un niveau comparable à celui d'autres hormones humaines clés, telles que l'insuline. Il n'y a pas d'étude comparable des niveaux d'irisine chez d'autres animaux, où le codon de départ ATG vs ATA prédirait une concentration 100 fois plus élevée.
Une différence dans la séquence nucléotidique de la FNDC5 humaine par rapport à celle de la souris Fndc5 crée un codon d'initiation différent , générant potentiellement une protéine qui commence à la méthionine-76 (Met-76). Une protéine initiée à Met-76 manquerait le peptide signal et serait piégée dans le cytoplasme. Par spectrométrie de masse, il a été découvert que l'irisine circule chez l'homme à des niveaux similaires à d'autres hormones clés, telles que l'insuline.
Fonction
L'exercice entraîne une expression accrue dans le muscle du coactivateur gamma du récepteur activé par les proliférateurs de peroxysomes 1 alpha ( PGC-1alpha ), qui est impliqué dans l'adaptation à l'exercice. Chez la souris, cela provoque la production de la protéine FNDC5 qui est clivée pour donner un nouveau produit, l'irisine. En raison de sa production par un mécanisme initié par la contraction musculaire, l'irisine a été classée comme une myokine .
- Gros
Sur la base des découvertes selon lesquelles FNDC5 induit l' expression de la thermogénine dans les cellules adipeuses , la surexpression de FNDC5 dans le foie de souris empêche la prise de poids induite par le régime alimentaire et les niveaux d' ARNm de FNDC5 sont élevés dans les échantillons musculaires humains après l'exercice, il a été proposé que l'irisine favorise la conversion de la graisse blanche à la graisse brune chez l'homme, ce qui en ferait une hormone favorisant la santé. Bien que cette proposition ait été contestée par des preuves révélant que FNDC5 n'est régulé à la hausse que chez les personnes âgées très actives, la littérature plus récente a soutenu l'hypothèse selon laquelle FNDC5 et l'irisine ont un rôle nécessaire dans les avantages liés à l'exercice.
- OS
Chez la souris, l'irisine est libérée du muscle squelettique pendant l'exercice et agit directement sur l'os en augmentant la densité minérale osseuse corticale, le périmètre osseux et le moment d'inertie polaire. L'irisine régule le remodelage osseux et le métabolisme osseux chez les modèles animaux et les humains.
- Effets cognitifs
L'irisine s'est avérée être un régulateur essentiel des effets cognitifs bénéfiques de l'exercice physique.
Interactions moléculaires
FNDC5 est connu pour interagir avec diverses molécules différentes. Dans les effets liés à l'exercice, PGC-1alpha induit l'expression du gène FNDC5 via la disponibilité d' ERRα et cet exercice conduit à une transcription accrue de Pgc-1α et Errα, donc une transcription accrue de Fndc5. De plus, FNDC5 est un régulateur positif de l'expression du BDNF et peut influencer l'expression du BDNF dans le cerveau même lorsqu'il est délivré de manière périphérique par des vecteurs adénoviraux.
L'irisine favorise la conversion du tissu adipeux blanc (WAT) en tissu adipeux brun (BAT) en augmentant l' expression d' UCP1 . Une étude in vitro de 2016 sur les tissus adipeux blancs et bruns a révélé une régulation positive liée à la dose d'une protéine appelée UCP1 qui contribue au brunissement de la graisse blanche et a trouvé d'autres marqueurs qui indiqueraient que les globules blancs brunissaient et que les cellules adipeuses étaient plus métaboliques. actif. De nombreuses cellules souches sont devenues un type de cellule qui mûrit en os. Le tissu traité à l'irisine a produit environ 40 % de cellules graisseuses matures en moins.
L'irisine interagit également avec le BDNF pour réguler ses niveaux dans le cerveau. Dans une étude récente, il a été observé que l'expression du BDNF dans les cellules nerveuses primaires de l'hippocampe diminuait à mesure que la concentration en glucose et le temps d'exposition au glucose augmentaient, ou dans les conditions du rat diabétique. La vitalité de ces cellules nerveuses primaires de l'hippocampe de rats diabétiques était nettement diminuée lorsque les taux de BDNF étaient faibles mais s'amélioraient après un traitement à l'irisine. Ainsi, l'irisine s'est avérée réguler positivement l'expression du BDNF et influencer négativement les niveaux de GHbA1c (hémoglobine glyquée humaine A1c) et d' AGE , suggérant que l'irisine influence le dysfonctionnement cognitif chez les rats atteints de diabète de type 2 en régulant l'expression du BDNF et du glycométabolisme. Il apparaît que ces protéines sont connectées et liées les unes aux autres en termes de maladies cardiovasculaires/métaboliques, telles que l' hypertension et le diabète .