Maladie de Fabry - Fabry disease

La maladie de Fabry
Autres noms Maladie de Fabry, maladie d'Anderson-Fabry, angiokératome corporis diffusum, déficit en alpha-galactosidase A
PBB Protéine GLA image.jpg
Alpha galactosidase - la protéine déficiente dans la maladie de Fabry
Prononciation
Spécialité Endocrinologie, cardiologie, néphrologie, dermatologie
Complications Insuffisance cardiaque , rythmes cardiaques anormaux
Début habituel Enfance
Causes Génétique
Méthode de diagnostic Test d'activité enzymatique, tests génétiques
Diagnostic différentiel Cardiomyopathie hypertrophique
Traitement Remplacement enzymatique

La maladie de Fabry , également connue sous le nom de maladie d'Anderson-Fabry , est une maladie génétique rare qui peut affecter de nombreuses parties du corps, notamment les reins , le cœur et la peau . La maladie de Fabry fait partie d'un groupe de maladies connues sous le nom de maladies de surcharge lysosomale . La mutation génétique qui cause la maladie de Fabry interfère avec la fonction d'une enzyme qui traite les biomolécules connues sous le nom de sphingolipides , ce qui entraîne l'accumulation de ces substances dans les parois des vaisseaux sanguins et d'autres organes. Il est hérité de manière liée à l' X .

La maladie de Fabry est parfois diagnostiquée à l'aide d'un test sanguin qui mesure l'activité de l'enzyme affectée appelée alpha-galactosidase , mais des tests génétiques sont également parfois utilisés, en particulier chez les femmes.

Le traitement de la maladie de Fabry varie en fonction des organes touchés par la maladie, et la cause sous-jacente peut être traitée en remplaçant l'enzyme qui fait défaut.

Les premières descriptions de la maladie ont été faites simultanément par le dermatologue Johannes Fabry et le chirurgien William Anderson en 1898.

Signes et symptômes

Un motif cornéen bilatéral en forme de verticille de lignes de couleur crème chez une personne atteinte de la maladie de Fabry
L'angiokératome, une manifestation cutanée courante dans la maladie de Fabry

Les symptômes sont généralement ressentis pour la première fois dans la petite enfance et peuvent être très difficiles à comprendre; la rareté de la maladie de Fabry pour de nombreux cliniciens conduit parfois à des diagnostics erronés. Les manifestations de la maladie augmentent généralement en nombre et en gravité avec l'âge.

La douleur

Une douleur corporelle totale ou localisée aux extrémités (appelée acroparesthésie ) ou au tractus gastro-intestinal (GI) est fréquente chez les patients atteints de la maladie de Fabry. Cette douleur peut augmenter avec le temps. On pense que cette acroparesthésie est liée aux dommages des fibres nerveuses périphériques qui transmettent la douleur. La douleur du tractus gastro-intestinal est probablement causée par l'accumulation de lipides dans le petit système vasculaire du tractus gastro-intestinal, ce qui obstrue la circulation sanguine et provoque des douleurs.

Un rein

Les complications rénales sont des effets courants et graves de la maladie; la maladie rénale chronique et l' insuffisance rénale peuvent s'aggraver tout au long de la vie. La présence de protéines dans l'urine (qui provoque une urine mousseuse) est souvent le premier signe d'atteinte rénale. L'insuffisance rénale terminale chez les personnes atteintes de la maladie de Fabry survient généralement au cours de la troisième décennie de la vie et est une cause fréquente de décès dû à la maladie.

Cœur

La maladie de Fabry peut affecter le cœur de plusieurs manières. L'accumulation de sphingolipides dans les cellules du muscle cardiaque provoque un épaississement anormal du muscle cardiaque ou une hypertrophie . Cette hypertrophie peut rendre le muscle cardiaque anormalement raide et incapable de se détendre, entraînant une cardiomyopathie restrictive provoquant un essoufflement .

La maladie de Fabry peut également affecter la façon dont le cœur conduit les impulsions électriques , entraînant à la fois des rythmes cardiaques anormalement lents tels qu'un bloc cardiaque complet et des rythmes cardiaques anormalement rapides tels que la tachycardie ventriculaire . Ces rythmes cardiaques anormaux peuvent provoquer des évanouissements, des palpitations ou même une mort subite d'origine cardiaque .

Les sphingolipides peuvent également s'accumuler dans les valves cardiaques , épaississant les valves et affectant la façon dont elles s'ouvrent et se ferment. S'il est grave, cela peut provoquer une fuite des valves ( régurgitation ) ou restreindre le flux sanguin vers l'avant ( sténose ). Les valves aortique et mitrale sont plus fréquemment touchées que les valves du côté droit du cœur .

Peau

Les angiokératomes (petites papules indolores qui peuvent apparaître sur n'importe quelle région du corps, mais prédominent sur les cuisses, autour du nombril, des fesses, du bas-ventre et de l'aine) sont fréquents.

L'anhidrose (manque de transpiration) est un symptôme courant, et moins fréquemment l' hyperhidrose (transpiration excessive).

De plus, les patients peuvent présenter des symptômes semblables à ceux de la maladie de Raynaud avec une neuropathie (en particulier, une sensation de brûlure aux extrémités).

Une atteinte oculaire peut être présente, montrant une cornée verticillée (également connue sous le nom de kératopathie vortex), c'est-à-dire une opacification des cornées. La kératopathie peut être le signe avant-coureur chez les patients asymptomatiques et doit être différenciée des autres causes de kératopathie vortex (p. ex. dépôt de médicament dans la cornée). Cette opacification n'affecte pas la vision.

D'autres signes oculaires peuvent inclure des anomalies vasculaires conjonctivales et rétiniennes et une cataracte antérieure/postérieure en forme de rayons. La réduction visuelle de ces manifestations est rare.

Autres manifestations

Fatigue , neuropathie (en particulier, douleur brûlante aux extrémités, mains et pieds rouges allumés et éteints), effets vasculaires cérébraux entraînant un risque accru d'accident vasculaire cérébral - accidents vasculaires cérébraux précoces, principalement acouphènes du système vertébrobasilaire (bourdonnements d'oreilles), vertiges , nausées, incapacité à la prise de poids, les déséquilibres chimiques et la diarrhée sont d'autres symptômes courants.

Causes

La maladie de Fabry est causée par une séquence d'ADN (gène) qui ne fonctionne pas comme elle le devrait. Une personne qui hérite de ce gène n'a pas assez d'une enzyme fonctionnelle connue sous le nom d' alpha-galactosidase A . Le manque d'alpha-galactosidase conduit à la maladie de Fabry. Un déficit en alpha galactosidase A (a-GAL A, codé par GLA ) dû à une mutation provoque l' accumulation d' un glycolipide appelé globotriaosylcéramide (en abrégé Gb3, GL-3 ou céramide trihexoside) dans les vaisseaux sanguins , d'autres tissus et organes . Cette accumulation conduit à une altération de leurs fonctions propres.

Les mutations de l'ADN qui causent la maladie sont récessives liées à l'X avec une pénétrance incomplète chez les femelles hétérozygotes. La maladie affecte les hommes hémizygotes (c'est-à-dire tous les hommes non intersexes), ainsi que les femmes homozygotes et, dans de nombreux cas, hétérozygotes . Alors que les hommes présentent généralement des symptômes graves, les femmes peuvent être asymptomatiques et présenter des symptômes graves. De nouvelles recherches suggèrent que de nombreuses femmes souffrent de symptômes graves allant de cataractes ou d'accidents vasculaires cérébraux précoces à des problèmes cardiaques hypertrophiques du ventricule gauche et à une insuffisance rénale. On pense que cette variabilité est due aux schémas d' inactivation de l' X au cours du développement embryonnaire de la femelle.

Mécanisme

La maladie de Fabry est un trouble héréditaire du stockage lysosomal causé par un déficit en alpha-galactosidase A. Ce déficit enzymatique est le résultat d'une accumulation de glycosphingolipides présents dans les lysosomes et la plupart des types de cellules et de tissus, ce qui en fait un multisystème. maladie. Les indications comprennent les crises douloureuses, les angiokératomes, la dystrophie cornéenne et l'hypohydrose. Dans les cas graves, il existe une atteinte rénale, cérébrovasculaire et cardiaque et elle est principalement responsable de la mortalité prématurée chez les patients Fabry. La maladie de Fabry est liée à l'X et se manifeste principalement chez les mâles homozygotes mais aussi chez les femelles hétérozygotes . L'atteinte cardiaque est récurrente chez les patients Fabry. Les patients ont développé une cardiomyopathie hypertrophique , des arythmies , des anomalies de conduction et des anomalies valvulaires. L'activité déficiente de l'alpha-galactosidase lysosomale entraîne une accumulation progressive de globotriaosylcéramide (GL-3) dans les lysosomes, ce qui déclencherait une cascade d'événements cellulaires. La démonstration d'un déficit marqué en alpha-galactosidase est la méthode concluante pour le diagnostic chez les hommes homozygotes. Il peut être détecté chez les femelles hétérozygotes, mais il n'est souvent pas concluant en raison de l'inactivation aléatoire du chromosome X, de sorte que le test moléculaire ( génotypage ) des femelles est obligatoire.

Diagnostic

La maladie de Fabry est suspectée sur la base de la présentation clinique de l'individu et peut être diagnostiquée par un dosage enzymatique (généralement effectué sur les leucocytes ) pour mesurer le niveau d'activité de l'alpha-galactosidase. Un test enzymatique n'est pas fiable pour le diagnostic de la maladie chez les femmes en raison de la nature aléatoire de l'inactivation de l'X. L'analyse génétique moléculaire du gène GLA est la méthode de diagnostic la plus précise chez les femmes, en particulier si les mutations ont déjà été identifiées chez des membres masculins de la famille. De nombreuses mutations causant la maladie ont été notées. La biopsie rénale peut également être évocatrice d'une maladie de Fabry si une accumulation excessive de lipides est notée. Les pédiatres, ainsi que les internistes, diagnostiquent souvent à tort la maladie de Fabry. Tous les membres de la famille immédiate et élargie de la même famille ont la même mutation familiale, donc si un membre d'une famille a une analyse de séquence d'ADN effectuée, d'autres membres de la famille peuvent être diagnostiqués en effectuant une analyse de séquence ciblée au lieu de tester le gène entier . Le séquençage ciblé est plus rapide et moins coûteux à réaliser. Une étude a rapporté que pour chaque premier diagnostic dans une famille, en moyenne cinq autres membres de la famille (immédiats et étendus) sont également diagnostiqués.

L'IRM est précise pour accéder à la masse et à l'épaisseur du ventricule gauche et à l'hypertrophie. Le rehaussement tardif au gadolinium montre une augmentation du signal de la paroi médiane au niveau de la paroi inférolatérale de la base du ventricule gauche, généralement dans le ventricule non hypertrophique. L'imagerie pondérée en T1 peut montrer un signal T1 faible en raison du stockage des sphingolipides dans le cœur même sans hypertrophie ventriculaire chez 40% des personnes touchées par la maladie. Ainsi, l'IRM est un moyen utile de diagnostiquer la maladie à un stade précoce. Le signal T2 est augmenté en cas d'inflammation et d'œdème.

Traitement

Les traitements disponibles pour la maladie de Fabry peuvent être divisés en thérapies qui visent à corriger le problème sous-jacent de la diminution de l'activité de l'enzyme alpha galactosidase A et ainsi réduire le risque de dommages aux organes, et en thérapies pour améliorer les symptômes et l'espérance de vie une fois que les dommages aux organes se sont déjà produits. .

Thérapie de remplacement enzymatique

La thérapie de remplacement enzymatique est conçue pour fournir l'enzyme qui manque au patient en raison d'un dysfonctionnement génétique. Ce traitement n'est pas un remède, mais peut empêcher partiellement la progression de la maladie et potentiellement inverser certains symptômes.

La société pharmaceutique Shire fabrique de l'agalsidase alpha (qui diffère par la structure de ses chaînes latérales d' oligosaccharides ) sous le nom de marque Replagal pour le traitement de la maladie de Fabry, et a obtenu une autorisation de mise sur le marché dans l'UE en 2001. L'autorisation de la FDA a été demandée pour les États-Unis. . Cependant, Shire a retiré sa demande d'approbation aux États-Unis en 2012, citant que l'agence exigera des essais cliniques supplémentaires avant l'approbation.

Le premier traitement pour la maladie de Fabry à être approuvé par la FDA des États-Unis était Fabrazyme (agalsidase bêta, ou alpha-galactosidase) en 2003, sous licence Genzyme Corporation. Le médicament est cher - en 2012, le coût annuel de Fabrazyme était d'environ 200 000 $ US par patient, ce qui est inabordable pour de nombreux patients dans le monde sans ressources ou assurance suffisantes. L'infusion de la préparation enzymatique semble être bien tolérée et efficace pour cataboliser les dépôts lipidiques.

Cliniquement, les deux produits sont généralement perçus comme ayant une efficacité similaire. Les deux sont disponibles en Europe et dans de nombreuses autres parties du monde, mais les coûts de traitement restent très élevés. Alors que de plus en plus de preuves montrent que la thérapie enzymatique à long terme peut arrêter la progression de la maladie, l'importance des thérapies d'appoint doit être soulignée et la possibilité de développer une thérapie orale fait avancer la recherche sur les chaperons spécifiques au site actif.

Outre ces médicaments, un traitement de thérapie génique est en cours d'essais cliniques, avec la technologie sous licence d'AvroBio. Parmi les autres traitements en cours de recherche, citons : l'ERT à base de plantes de Protalix, la thérapie de réduction de substrat de Sanofi-Genzyme, l'ERT bio-better de Codexis et une solution d'édition de gènes de Sangamo .

Traitement spécifique à un organe

La douleur associée à la maladie de Fabry peut être partiellement atténuée par un traitement enzymatique substitutif chez certains patients, mais les schémas thérapeutiques de gestion de la douleur peuvent également inclure des analgésiques , des anticonvulsivants et des anti-inflammatoires non stéroïdiens , bien que ces derniers soient généralement mieux évités en cas de maladie rénale. L'insuffisance rénale observée chez certaines personnes atteintes de la maladie de Fabry nécessite parfois une hémodialyse . Les complications cardiaques de la maladie de Fabry comprennent des rythmes cardiaques anormaux , qui peuvent nécessiter un stimulateur cardiaque ou un défibrillateur cardioverteur implantable , tandis que la cardiomyopathie restrictive souvent observée peut nécessiter des diurétiques .

Pronostic

L'espérance de vie avec la maladie de Fabry pour les hommes était de 58,2 ans, contre 74,7 ans dans la population générale, et pour les femmes de 75,4 ans contre 80,0 ans dans la population générale, selon les données du registre de 2001 à 2008. La cause de décès la plus fréquente était maladies cardiovasculaires, et la plupart d'entre eux avaient reçu des remplacements rénaux.

Épidémiologie

La maladie de Fabry est panethnique, mais en raison de sa rareté, il est difficile de déterminer une fréquence précise de la maladie. Les incidences signalées, allant de 1 sur 476 000 à 1 sur 117 000 dans la population générale, peuvent largement sous-estimer la prévalence réelle. Les initiatives de dépistage néonatal ont révélé une prévalence étonnamment élevée de la maladie, pouvant atteindre un nouveau-né sur environ 3 100 en Italie et ont identifié une fréquence étonnamment élevée de nouveau-nés de sexe masculin, environ un sur 1 500 à Taïwan.

Recherche

  • Thérapie de remplacement enzymatique : remplacement de l'enzyme manquante pour éliminer les lipides (GL-3) des cellules
  • Inhibition de la synthèse du substrat, également appelée thérapie de réduction du substrat : Inhibe la production du lipide (GL-3) qui s'accumule dans les cellules
  • Thérapie chaperon : Utilise des médicaments à petites molécules qui se lient à l'enzyme défectueuse et la stabilisent pour augmenter l'activité enzymatique et augmenter la fonction cellulaire
  • Édition de gènes : technologie qui peut potentiellement couper et réparer un gène cassé dans une cellule
  • Thérapie génique : modifie génétiquement les cellules affectées pour produire l'enzyme manquante.

Histoire

La maladie de Fabry a été décrite pour la première fois par le dermatologue Johannes Fabry et le chirurgien William Anderson indépendamment en 1898. Elle a été reconnue comme étant due à un stockage anormal des lipides en 1952. Dans les années 1960, le mode de transmission a été établi comme étant lié à l'X, ainsi que le défaut moléculaire responsable de l'accumulation de glycolipides.

Ken Hashimoto a publié son article classique sur ses découvertes au microscope électronique dans la maladie de Fabry en 1965.

Le premier traitement spécifique de la maladie de Fabry a été approuvé en 2001.

Société et culture

  • House (" Epic Fail ", saison six, épisode trois) se concentre sur un patient atteint de la maladie de Fabry.
  • Scrubs ("My Catalyst", saison trois, épisode 12) présente un diagnostic de la maladie de Fabry.
  • Crossing Jordan ("Il n'y a pas de place comme à la maison", saison deux, épisode un) met en scène un patient décédé des suites de la maladie de Fabry.
  • The Village (drame coréen) : "Achiara's Secret" met en scène les filles d'un violeur en série qui se retrouvent parce qu'elles partagent la maladie de Fabry.
  • Docteur John (drame coréen) : Dans l'épisode deux, un prisonnier est diagnostiqué avec la maladie de Fabry.
  • Dans Lincoln Rhyme: Hunt for the Bone Collector , un imitateur du titulaire Bone Collector a la maladie de Fabry et prend Galafold , ce qui permet aux détectives d'apprendre son identité.
  • Partners for Justice 2 (drame coréen), met en vedette le docteur K, qui souffrait de la maladie de Fabry.

Voir également

Les références

Lectures complémentaires

Liens externes

Classification
Ressources externes