Mécanisme de fusion - Fusion mechanism

Un mécanisme de fusion est tout mécanisme par lequel la fusion cellulaire ou la fusion virus-cellule a lieu, ainsi que la machinerie qui facilite ces processus. La fusion cellulaire est la formation d'une cellule hybride à partir de deux cellules séparées. Trois mesures majeures sont prises à la fois dans la fusion virus-cellule et dans la fusion cellule-cellule: la déshydratation des groupes de tête polaires, la promotion d'une tige d'hémifusion et l'ouverture et l'expansion des pores entre les cellules de fusion. Les fusions virus-cellules se produisent lors d'infections de plusieurs virus qui sont aujourd'hui des problèmes de santé. Certains d'entre eux incluent le VIH , Ebola et la grippe . Par exemple, le VIH infecte en fusionnant avec les membranes des cellules du système immunitaire . Pour que le VIH fusionne avec une cellule, il doit être capable de se lier aux récepteurs CD4 , CCR5 et CXCR4 . La fusion cellulaire se produit également dans une multitude de cellules de mammifères, y compris les gamètes et les myoblastes .

Mécanismes viraux

Les fusogènes

Les protéines qui permettent aux membranes virales ou cellulaires de surmonter les barrières à la fusion sont appelées fusogènes . Les fusogènes impliqués dans les mécanismes de fusion de virus à cellule ont été les premières de ces protéines à être découvertes. Les protéines de fusion virale sont nécessaires à la fusion membranaire. Il est prouvé que des espèces ancestrales de mammifères peuvent avoir incorporé ces mêmes protéines dans leurs propres cellules à la suite d'une infection. Pour cette raison, des mécanismes et des mécanismes similaires sont utilisés dans la fusion cellule-cellule.

En réponse à certains stimuli, tels qu'un pH bas ou une liaison aux récepteurs cellulaires, ces fusogènes changeront de conformation. Le changement de conformation permet l'exposition de régions hydrophobes des fusogènes qui seraient normalement cachées en interne en raison d'interactions énergétiquement défavorables avec le cytosol ou le fluide extracellulaire . Ces régions hydrophobes sont connues sous le nom de peptides de fusion ou boucles de fusion, et elles sont responsables de l'instabilité et de la fusion localisées de la membrane. Les scientifiques ont découvert que les quatre classes suivantes de fusogènes étaient impliquées dans les fusions virus-cellule ou cellule-cellule.

Fusogènes de classe I

Ces fusogènes sont trimères , ce qui signifie qu'ils sont constitués de trois sous-unités . Leurs boucles de fusion sont cachées en interne aux jonctions des monomères avant que la fusion n'ait lieu. Une fois la fusion terminée, ils se replient dans une structure trimérique différente de celle qu'ils avaient avant la fusion. Ces fusogènes sont caractérisés par un groupe de six hélices α dans leur structure post-fusion. Cette classe de fusogènes contient certaines des protéines utilisées par la grippe , le VIH , les coronavirus et Ebola pendant l'infection. Cette classe de fusogènes comprend également les syncytines , qui sont utilisées dans les fusions de cellules de mammifères.

Fusogènes de classe II

Contrairement aux fusogènes de classe I, les fusogènes de classe II contiennent plusieurs feuilles plissées β . Ces protéines sont également trimères et participent à l'insertion de boucles de fusion dans la membrane cible. Leurs changements de conformation sont le résultat d'une exposition à des environnements acides.

Fusogènes de classe III

Les fusogènes de classe III sont impliqués dans les fusions virus-cellules. Tout comme les fusogènes des deux classes précédentes, ces protéines sont trimères. Cependant, ils contiennent à la fois des hélices α et des feuilles plissées β. Pendant la fusion cellulaire, les monomères de ces protéines se dissocieront mais reviendront à une structure trimérique différente une fois la fusion terminée. Ils sont également impliqués dans l'insertion de boucles de fusion dans la membrane.

Fusogènes de classe IV

Ces fusogènes cellules-cellules réovirales contiennent des boucles de fusion qui peuvent induire une fusion cellulaire. Ils forment des structures polymères pour induire la fusion des membranes. Les réovirus n'ont pas de membranes eux-mêmes, de sorte que les fusogènes de classe IV ne sont généralement pas impliqués dans la fusion traditionnelle virus-cellule. Cependant, lorsqu'ils sont exprimés à la surface des cellules, ils peuvent induire une fusion cellule – cellule.

Mécanisme de classe I à III

Les fusogènes des classes I à III présentent de nombreuses différences structurelles. Cependant, la méthode qu'ils utilisent pour induire la fusion membranaire est mécanistiquement similaire. Lorsqu'ils sont activés, tous ces fusogènes forment des structures trimères allongées et enterrent leurs peptides de fusion dans la membrane de la cellule cible. Ils sont fixés dans la membrane virale par des régions trans-membranaires hydrophobes. Ces fusogènes se replieront alors sur eux-mêmes pour former une structure rappelant une épingle à cheveux. Cette action de pliage amène la région transmembranaire et la boucle de fusion adjacentes l'une à l'autre. Par conséquent, la membrane virale et la membrane cellulaire cible sont également rapprochées. Au fur et à mesure que les membranes se rapprochent, elles se déshydratent, ce qui permet de mettre en contact les membranes. Les interactions entre les résidus d'acides aminés hydrophobes et les membranes adjacentes provoquent une déstabilisation des membranes. Cela permet aux phospholipides de la couche externe de chaque membrane d'interagir les uns avec les autres. Les feuillets externes des deux membranes forment une tige d'hémifusion pour minimiser les interactions énergétiquement défavorables entre les queues de phospholipides hydrophobes et l'environnement. Cette tige se dilate, permettant aux folioles internes de chaque membrane d'interagir. Ces feuillets internes fusionnent alors, formant un pore de fusion. À ce stade, les composants cytoplasmiques de la cellule et du virus commencent à se mélanger. Au fur et à mesure que le pore de fusion se dilate, la fusion virus-cellule est terminée.

Mécanismes de fusion des cellules de mammifères

Bien qu'il y ait beaucoup de variations dans les différentes fusions entre les cellules de mammifères, il y a cinq étapes qui se produisent dans la majorité de ces événements de fusion: «programmation du statut de fusion-compétence, chimiotactisme , adhésion membranaire, fusion membranaire et réinitialisation post-fusion».

Programmation du statut de compétence de fusion

Cette première étape, également connue sous le nom d'amorçage, englobe les événements nécessaires qui doivent avoir lieu pour que les cellules acquièrent la capacité de fusionner. Pour qu'une cellule devienne compétente pour la fusion, elle doit manipuler la composition de sa membrane pour faciliter la fusion membranaire. Il doit également construire les protéines nécessaires à la médiation de la fusion. Enfin, il doit éliminer les obstacles à la fusion. Par exemple, une cellule pourrait se libérer de la matrice extracellulaire afin de permettre à la cellule plus de motilité pour faciliter la fusion.

Monocytes, macrophages et ostéoclastes

Les monocytes et les macrophages peuvent devenir compétents pour la fusion en réponse aux cytokines , qui sont des molécules de signalisation des protéines. Certaines interleukines incitent les monocytes et les macrophages à fusionner pour former des cellules géantes de corps étrangers dans le cadre de la réponse immunitaire d'un corps. Par exemple, l'interleukine-4 peut favoriser l'activation du facteur de transcription STAT6 par phosphorylation. Cela peut alors déclencher l'expression de la métalloprotéinase matricielle 9 ( MMP9 ). MMP9 peut dégrader les protéines de la matrice extracellulaire, ce qui facilite l'amorçage des macrophages pour la fusion.

Les ostéoclastes sont des cellules de résorption osseuse multinucléées. Ils sont formés par la fusion de monocytes différenciés, un peu comme des cellules géantes à corps étranger. Cependant, les molécules qui induisent la compétence de fusion dans les macrophages destinés à devenir des ostéoclastes sont différentes de celles qui favorisent la formation de cellules géantes à corps étranger. Par exemple, le facteur de transcription NFATC1 régule les gènes spécifiques à la différenciation des ostéoclastes.

Cellules haploïdes

La formation des zygotes est une étape cruciale de la reproduction sexuée et dépend de la fusion des spermatozoïdes et des ovules. Par conséquent, ces cellules doivent être préparées pour acquérir la compétence de fusion. La phosphatidylsérine est un phospholipide qui réside généralement sur la couche interne de la membrane cellulaire. Une fois les spermatozoïdes amorcés, la phosphatidylsérine peut être trouvée sur le feuillet externe de la membrane. On pense que cela aide à stabiliser la membrane à la tête du sperme et qu'il peut jouer un rôle en permettant au sperme de pénétrer dans la zone pellucide qui recouvre les ovules. Cet emplacement inhabituel de la phosphatidylsérine est un exemple de restructuration de la membrane pendant l'amorçage pour la fusion cellulaire.

Chimiotaxie

La chimiotaxie est le processus de recrutement en réponse à la présence de certaines molécules signal. Les cellules destinées à fusionner sont attirées les unes vers les autres par chimiotaxie. Par exemple, les spermatozoïdes sont attirés vers l'ovule par signalisation par la progestérone. De même, dans le tissu musculaire, les myoblastes peuvent être recrutés pour fusion par IL-4.

Adhésion de la membrane

Avant de pouvoir fusionner, les cellules doivent être en contact les unes avec les autres. Cela peut être accompli grâce à la reconnaissance cellulaire et à l'attachement par la machinerie cellulaire. Syncytin-1 est un fusogène de classe I impliqué dans la fusion de cellules pour former des ostéoclastes chez l'homme. Au cours des premières actions des fusogènes de classe I dans la fusion cellulaire, ils insèrent leurs boucles de fusion dans une membrane cible. Par conséquent, l'action de la syncytine-1 est un exemple d'adhésion membranaire car elle relie les deux cellules ensemble pour les préparer à la fusion. Cette étape englobe également la déshydratation des membranes au site de fusion. Ceci est nécessaire pour surmonter les besoins énergétiques nécessaires à la fusion et pour garantir que les membranes sont très proches pour que la fusion se produise.

Fusion membranaire

La fusion membranaire est caractérisée par la formation d'un pore de fusion , qui permet au contenu interne des deux cellules de se mélanger. Elle est d'abord accomplie par le mélange de lipides des couches externes des membranes de fusion, qui forme une tige d'hémifusion. Ensuite, les feuillets internes peuvent interagir et fusionner, créant un espace ouvert où les membranes ont fusionné. Cet espace est le pore de fusion. Ce processus est médiatisé par des fusogènes. Les fusogènes sont hautement conservés chez les mammifères, et il est théorisé que les mammifères les ont adoptés après une infection par des rétrovirus. Parce qu'ils sont hautement conservés, ils accomplissent leur tâche par un mécanisme similaire à celui utilisé par les fusogènes viraux comme décrit précédemment. Il est théorisé que la polymérisation de l'actine et d'autres actions du cytosquelette pourraient aider à élargir le pore de fusion pour terminer la fusion.

Réinitialisation post-fusion

Une fois la fusion terminée, la machinerie utilisée pour fusionner doit être démontée ou modifiée pour éviter la fusion de la nouvelle cellule multinucléée avec plus de cellules. Un exemple de ceci est la structure trimérique finale prise par les fusogènes de classe I, II et III. Ils prennent chacun une structure qui est nettement différente de leur forme avant la fusion. Cela modifie probablement leur activité, les empêchant d'initier une autre fusion.

Voir également

Les références