GLI2 - GLI2
La protéine à doigt de zinc GLI2, également connue sous le nom de doigt de zinc de la famille GLI, est une protéine qui, chez l'homme, est codée par le gène GLI2 . La protéine codée par ce gène est un facteur de transcription .
GLI2 appartient à la sous- classe de protéines à doigt de zinc de type C2H2 de la famille Gli. Les membres de cette sous-classe sont caractérisés comme des facteurs de transcription qui se lient à l'ADN par des motifs en doigt de zinc. Ces motifs contiennent des liens HC conservés. Les protéines à doigt de zinc de la famille Gli sont des médiateurs de la signalisation Sonic hedgehog (Shh) et elles sont impliquées en tant que puissants oncogènes dans la cellule de carcinome embryonnaire. La protéine codée par ce gène se localise dans le cytoplasme et active l'expression du gène de l' homologue patché de la drosophile ( PTCH ). On pense également qu'il joue un rôle au cours de l'embryogenèse.
Isoformes
Il existe quatre isoformes : Gli2 alpha, bêta, gamma et delta.
Structure
Les régions d' activateur C-terminal et de répresseur N-terminal ont été identifiées à la fois dans Gli2 et Gli3 . Cependant, la partie N-terminale de la Gli2 humaine est beaucoup plus petite que ses homologues de souris ou de grenouille , ce qui suggère qu'elle pourrait manquer de fonction répresseur.
Une fonction
Gli2 affecte le développement mésodermique ventropostérieur en régulant au moins trois gènes différents ; Gènes Wnt impliqués dans la morphogenèse , gènes Brachyury impliqués dans la spécification des tissus et gènes Xhox3 impliqués dans l'information positionnelle. La protéine anti- apoptotique BCL-2 est régulée à la hausse par Gli2 et, dans une moindre mesure, Gli1 – mais pas Gli3, ce qui peut conduire à une carcinogenèse . De plus, dans l'organisme modèle amphibien Xenopus laevis , il a été démontré que Gli2 joue un rôle clé dans l'induction, la spécification, la migration et la différenciation de la crête neurale . Dans ce contexte, Gli2 répond à la voie de signalisation Indian Hedgehog .
Il a été montré dans des modèles murins que Gli1 peut compenser la fonction Gli2 désactivée lorsqu'elle est exprimée à partir du locus Gli2 . Cela suggère que dans l' embryogenèse de la souris , Gli1 et Gli2 régulent un ensemble similaire de gènes cibles. Des mutations se développent plus tard dans le développement, suggérant que la régulation transcriptionnelle de Gli1/Gli2 dépend du contexte. Gli2 et Gli3 sont importants dans la formation et le développement des tissus pulmonaires , trachéaux et œsophagiens pendant le développement de l'embryon. Des études ont également montré que GLI2 joue un double rôle d'activateur de la prolifération des kératinocytes et de répresseur de la différenciation épidermique . Il existe un niveau significatif de diaphonie et de chevauchement fonctionnel entre les TF Gli . Il a été démontré que Gli2 compense la perte de Gli1 chez les souris transgéniques Gli1-/- qui sont phénotypiquement normales. Cependant, la perte de Gli3 conduit à une structuration anormale et la perte de Gli2 affecte le développement des types de cellules ventrales, le plus significativement dans la plaque de plancher. Gli2 a été montré pour compenser Gli1 ventralement et Gli3 dorsalement chez les souris transgéniques. Les embryons de souris nulles Gli2 développent des anomalies du tube neural qui peuvent être sauvées par la surexpression de Gli1 (Jacob et Briscoe, 2003). Gli1 a été montré pour induire les deux isoformes GLI2 α/β.
Les souris transgéniques doublement homozygotes Gli1-/- et Gli2-/- knock-out présentent de graves anomalies du système nerveux central et des poumons ont de petits poumons, des testicules non descendus et une démarche sautillante ainsi qu'un nœud postaxial supplémentaire sur les membres. Les souris transgéniques doublement homozygotes Gli2-/- et Gli3-/- ne sont pas viables et ne survivent pas au-delà du niveau embryonnaire. Ces études suggèrent des rôles qui se chevauchent pour Gli1 avec Gli2 et Gli2 avec Gli3 dans le développement embryonnaire.
Les souris transgéniques Gli1-/- et Gli2-/- ont un phénotype similaire à celui des souris transgéniques Gli1 gain de fonction. Ce phénotype comprend un retard de croissance , une mort prématurée et un intestin distendu, bien qu'aucune tumeur ne se forme chez les souris transgéniques Gli1-/- et Gli2-/-. Cela pourrait suggérer que la surexpression de Gli1 humaine chez la souris peut avoir conduit à un phénotype dominant négatif plutôt qu'à un gain de fonction.
Les souris transgéniques surexprimant le facteur de transcription Gli2 sous le promoteur K5 dans les kératinocytes cutanés développent de multiples tumeurs cutanées sur les oreilles, la queue, le tronc et la face dorsale de la patte, ressemblant à celles du carcinome basocellulaire (BCC). Contrairement aux souris transgéniques Gli1, les souris transgéniques Gli2 n'ont développé que des tumeurs de type BCC. Des souris transgéniques avec délétion N-terminale de Gli2, ont développé des trichoblastomes bénins , des cylindromes et des hamartomes, mais ont rarement développé des BCC. Gli2 est exprimé dans l'épiderme interfolliculaire et la gaine radiculaire externe des follicules pileux de la peau humaine normale. Ceci est important car Shh régule la croissance et la morphogenèse des follicules pileux. Lorsqu'il est activé de manière inappropriée, il provoque des tumeurs dérivées du follicule pileux, le plus cliniquement significatif étant le BCC.
Des quatre isoformes de Gli2, l'expression de l'ARNm de Gli2beta était la plus augmentée dans les BCC. Gli2beta est une isoforme épissée au niveau du premier site d'épissage qui contient un domaine de répression et consiste en un domaine d'activation intact. La surexpression de cette variante d'épissage Gli2 peut conduire à une régulation positive de la voie de signalisation Shh, induisant ainsi des BCC.
Signification clinique
Des mutations du gène GLI2 sont associées à plusieurs phénotypes dont le syndrome de céphalopolysyndactylie de Greig , le syndrome de Pallister-Hall , la polydactylie préaxiale de type IV, la polydactylie postaxiale de types A1 et B.
Dans les kératinocytes humains, l'activation de Gli2 régule à la hausse un certain nombre de gènes impliqués dans la progression du cycle cellulaire, notamment E2F1, CCND1, CDC2 et CDC45L. Gli2 est capable d'induire une progression de la phase G1-S dans les kératinocytes inhibés par contact, ce qui peut entraîner le développement de tumeurs.
Bien que Gli1 et Gl12 aient été impliqués, il n'est pas clair si l'un ou les deux sont nécessaires pour la cancérogenèse. Cependant, en raison des boucles de rétroaction, l'un peut directement ou indirectement induire l'autre.
Cis -catalogue réglementaire du GLI2
Minhas et al . 2015 ont récemment élucidé un sous-ensemble d' éléments régulateurs cis contrôlant l'expression de GLI2. Ils ont montré que les éléments non codants conservés (CNE) de l'intron du gène GLI2 agissent comme des activateurs spécifiques aux tissus et que l'expression du gène rapporteur induite par ces éléments est en corrélation avec l'expression endogène de gli2 précédemment rapportée chez le poisson zèbre. Les activités régulatrices de ces éléments sont observées dans plusieurs domaines embryonnaires, dont le tube neural et la nageoire pectorale.
Les références
Liens externes
- Gli2+protéine à la National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH) des États-Unis
- GLI2+protéine,+humain à la National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH) des États-Unis
Cet article incorpore du texte de la National Library of Medicine des États-Unis , qui est dans le domaine public .