HER2/neu - HER2/neu
Le récepteur tyrosine-protéine kinase erbB-2 , également connu sous le nom de CD340 ( cluster de différenciation 340), proto-oncogène Neu , Erbb2 (rongeur) ou ERBB2 (humain), est une protéine qui chez l'homme est codée par le gène ERBB2 . ERBB est l'abréviation de l'oncogène érythroblastique B, un gène isolé du génome aviaire. Il est aussi fréquemment appelé HER2 (du récepteur du facteur de croissance épidermique humain 2 ) ou HER2/neu .
HER2 est un membre de la famille des récepteurs du facteur de croissance épidermique humain (HER/EGFR/ERBB) . Il a été démontré que l' amplification ou la surexpression de cet oncogène joue un rôle important dans le développement et la progression de certains types agressifs de cancer du sein . Ces dernières années, la protéine est devenue un biomarqueur important et une cible thérapeutique pour environ 30 % des patientes atteintes d' un cancer du sein .
Nom
HER2 est ainsi nommé parce qu'il a une structure similaire au récepteur du facteur de croissance épidermique humain, ou HER1 . Neu est ainsi nommé parce qu'il est dérivé d'une lignée cellulaire de glioblastome de rongeur , un type de tumeur neurale. ErbB-2 a été nommé en raison de sa similitude avec ErbB (oncogène B de l'érythroblastose aviaire), l' oncogène qui s'est avéré plus tard coder pour l' EGFR . Le clonage moléculaire du gène a montré que HER2, Neu et ErbB-2 sont tous codés par les mêmes orthologues .
Gène
ERBB2 , un proto-oncogène connu , est situé au niveau du bras long du chromosome humain 17 (17q12).
Fonction
La famille ErbB se compose de quatre récepteurs tyrosine kinases liés à la membrane plasmique . L'un d'eux est erbB-2, et les autres membres sont le récepteur du facteur de croissance épidermique, erbB-3 (liaison à la neuréguline ; manque de domaine kinase) et erbB-4 . Tous les quatre contiennent un domaine de liaison de ligand extracellulaire, un domaine transmembranaire et un domaine intracellulaire qui peut interagir avec une multitude de molécules de signalisation et présenter une activité à la fois dépendante et indépendante du ligand. Notamment, aucun ligand pour HER2 n'a encore été identifié. HER2 peut s'hétérodimériser avec n'importe lequel des trois autres récepteurs et est considéré comme le partenaire de dimérisation préféré des autres récepteurs ErbB.
La dimérisation entraîne l' autophosphorylation des résidus tyrosine dans le domaine cytoplasmique des récepteurs et initie diverses voies de signalisation.
Transduction du signal
Les voies de signalisation activées par HER2 comprennent :
- protéine kinase activée par un mitogène (MAPK)
- phosphoinositide 3-kinase (PI3K/Akt)
- phospholipase C γ
- protéine kinase C (PKC)
- Transducteur de signal et activateur de transcription (STAT)
En résumé, la signalisation via la famille de récepteurs ErbB favorise la prolifération cellulaire et s'oppose à l' apoptose , et doit donc être étroitement régulée pour empêcher la croissance cellulaire incontrôlée de se produire.
Signification clinique
Cancer
L'amplification, également connue sous le nom de surexpression du gène ERBB2 , se produit dans environ 15 à 30 % des cancers du sein . Elle est fortement associée à une récurrence accrue de la maladie et à un mauvais pronostic ; cependant, les agents médicamenteux ciblant HER2 dans le cancer du sein ont modifié de manière significative et positive l'histoire naturelle par ailleurs de mauvais pronostic du cancer du sein HER2-positif. Surexpression est également connu pour se produire dans l' ovaire, de l' estomac, adénocarcinome du poumon formes et agressives de cancer de l' utérus, comme séreux utérin carcinome de l' endomètre , par exemple HER2 est surexprimé dans environ 7-34% des patients atteints d' un cancer gastrique et en 30% des carcinomes des canaux salivaires.
HER2 est colocalisé et la plupart du temps co-amplifié avec le gène GRB7 , qui est un proto-oncogène associé aux tumeurs du sein, des cellules germinales testiculaires, gastriques et œsophagiennes.
Il a été démontré que les protéines HER2 forment des amas dans les membranes cellulaires qui peuvent jouer un rôle dans la tumorigenèse.
La preuve a également mis en cause la signalisation HER2 dans la résistance à l' EGFR -targeted médicament contre le cancer cetuximab .
Mutation
De plus, diverses altérations structurelles ont été identifiées qui provoquent un déclenchement indépendant du ligand de ce récepteur, en l'absence de surexpression du récepteur. HER2 se trouve dans une variété de tumeurs et certaines de ces tumeurs portent des mutations ponctuelles dans la séquence spécifiant le domaine transmembranaire de HER2. La substitution d'une valine à un acide glutamique dans le domaine transmembranaire peut conduire à la dimérisation constitutive de cette protéine en l'absence de ligand.
Des mutations HER2 ont été trouvées dans les cancers du poumon non à petites cellules (NSCLC) et peuvent orienter le traitement.
En tant que cible médicamenteuse
HER2 est la cible de l' anticorps monoclonal trastuzumab (commercialisé sous le nom d'Herceptin). Le trastuzumab n'est efficace que dans les cancers où HER2 est surexprimé. Un an de traitement par trastuzumab est recommandé pour toutes les patientes atteintes d'un cancer du sein HER2-positif qui reçoivent également une chimiothérapie. Douze mois de traitement par trastuzumab sont optimaux. Les essais randomisés n'ont démontré aucun bénéfice supplémentaire au-delà de 12 mois, alors que 6 mois se sont avérés inférieurs à 12. Le trastuzumab est administré par voie intraveineuse toutes les semaines ou toutes les 3 semaines.
Un effet en aval important de la liaison du trastuzumab à HER2 est une augmentation de p27 , une protéine qui arrête la prolifération cellulaire. Un autre anticorps monoclonal, le Pertuzumab , qui inhibe la dimérisation des récepteurs HER2 et HER3, a été approuvé par la FDA pour une utilisation en association avec le trastuzumab en juin 2012.
En novembre 2015, il y avait un certain nombre d'essais cliniques en cours et récemment terminés de nouveaux agents ciblés pour le cancer du sein métastatique HER2+, par exemple le margetuximab .
De plus, NeuVax ( Galena Biopharma ) est une immunothérapie à base de peptides qui dirige les cellules T « tueuses » pour cibler et détruire les cellules cancéreuses qui expriment HER2. Il est entré dans les essais cliniques de phase 3.
Il a été constaté que les patientes atteintes de cancers du sein ER+ ( récepteurs d'œstrogènes positifs)/HER2+ par rapport aux cancers du sein ER-/HER2+ peuvent en fait bénéficier davantage des médicaments qui inhibent la voie moléculaire PI3K/AKT .
La surexpression de HER2 peut également être supprimée par l'amplification d'autres gènes. Des recherches sont actuellement menées pour découvrir quels gènes peuvent avoir cet effet souhaité.
L'expression de HER2 est régulée par la signalisation via les récepteurs des œstrogènes. Normalement, l' œstradiol et le tamoxifène agissant par l'intermédiaire du récepteur des œstrogènes régulent à la baisse l'expression de HER2. Cependant, lorsque le rapport du coactivateur AIB-3 dépasse celui du corépresseur PAX2 , l'expression de HER2 est régulée à la hausse en présence de tamoxifène, conduisant à un cancer du sein résistant au tamoxifène .
Diagnostique
Biopsie du cancer
Le test HER2 est effectué chez des patientes atteintes d'un cancer du sein pour évaluer le pronostic et déterminer l'adéquation au traitement par trastuzumab. Il est important que le trastuzumab soit réservé aux individus HER2-positifs car il est coûteux et a été associé à une toxicité cardiaque. Pour les tumeurs HER2-positives, les risques du trastuzumab l'emportent clairement sur les avantages.
Les tests sont généralement effectués sur des échantillons de biopsie mammaire obtenus par aspiration à l'aiguille fine , biopsie au trocart , biopsie mammaire assistée par aspiration ou excision chirurgicale. L'immunohistochimie est utilisée pour mesurer la quantité de protéine HER2 présente dans l'échantillon. Des exemples de ce test comprennent HercepTest, Dako, Glostrup et Danemark. L'échantillon reçoit un score basé sur le motif de coloration de la membrane cellulaire.
But | Statut | Modèle |
---|---|---|
0 | HER2 négatif (pas présent) |
Négatif pour l'expression de la protéine HER2. |
1+ | Coloration membranaire faible ou incomplète dans toutes les cellules tumorales. | |
2+ | Limite/Équivoque |
ou
|
3+ | HER2 positif | Coloration membranaire intense et uniforme de plus de 30% des cellules tumorales invasives. |
Les échantillons avec des résultats IHC équivoques doivent ensuite être validés par hybridation in situ en fluorescence (FISH). FISH peut être utilisé pour mesurer le nombre de copies du gène présentes et est considéré comme plus fiable que l'IHC.
Sérum
Le domaine extracellulaire de HER2 peut être éliminé de la surface des cellules tumorales et entrer dans la circulation. La mesure de la HER2 sérique par dosage immunoenzymatique ( ELISA ) offre une méthode beaucoup moins invasive de détermination du statut HER2 qu'une biopsie et, par conséquent, a fait l'objet d'études approfondies. Les résultats obtenus jusqu'à présent ont suggéré que des changements dans les concentrations sériques de HER2 pourraient être utiles pour prédire la réponse au traitement par trastuzumab. Cependant, sa capacité à déterminer l'éligibilité au traitement par trastuzumab est moins claire.
Interactions
Il a été démontré que HER2/neu interagit avec :
Voir également
- Ann Marie Rogers , a fait campagne pour que le NHS britannique fournisse Herceptin
- Lignée cellulaire SkBr3 , surexprime HER2
Les références
Lectures complémentaires
- Ross JS, Fletcher JA, Linette GP, Stec J, Clark E, Ayers M, Symmans WF, Pusztai L, Bloom KJ (2003). « Le gène et la protéine Her-2/neu dans le cancer du sein 2003 : biomarqueur et cible de la thérapie ». L'oncologue . 8 (4) : 307-25. doi : 10.1634/theoncologist.8-4-307 . PMID 12897328 .
- Zhou BP, Hung MC (octobre 2003). « Dérèglement de la signalisation cellulaire par HER2/neu dans le cancer du sein ». Séminaires en Oncologie . 30 (5 Suppl 16) : 38-48. doi : 10.1053/j.seminoncol.2003.08.006 . PMID 14613025 .
- Ménard S, Casalini P, Campiglio M, Pupa SM, Tagliabue E (décembre 2004). "Rôle de HER2/neu dans la progression tumorale et la thérapie". Sciences de la vie cellulaire et moléculaire . 61 (23): 2965-78. doi : 10.1007/s00018-004-4277-7 . PMID 15583858 .
- Becker JC, Muller-Tidow C, Serve H, Domschke W, Pohle T (juin 2006). "Rôle des récepteurs tyrosine kinases dans le cancer gastrique : nouvelles cibles pour une thérapie sélective" . Journal mondial de gastro-entérologie . 12 (21) : 3297-305. doi : 10.3748/wjg.v12.i21.3297 . PMC 4087885 . PMID 16733844 .
- Laudadio J, Quigley DI, Tubbs R, Wolff DJ (janvier 2007). "Le test HER2 : un examen des méthodologies de détection et de leur performance clinique". Examen d'experts des diagnostics moléculaires . 7 (1) : 53-64. doi : 10.1586/14737159.7.1.53 . PMID 17187484 . S2CID 9971746 .
- Bianchi F, Tagliabue E, Ménard S, Campiglio M (mars 2007). « L'expression de Fhit protège contre le développement de tumeurs mammaires induites par HER2 : démêler les interconnexions moléculaires » . Cycle cellulaire . 6 (6) : 643-6. doi : 10.4161/cc.6.6.4033 . PMID 17374991 .
Liens externes
- Expression d'ERBB2 dans des tissus humains cancéreux et sains
- Fiche d'information sur les concepts de cancer de l'AACR sur HER2
- Breast Friends for Life Network - Un forum sud-africain de soutien au cancer du sein pour les femmes HER2 positives
- HerceptinR : Herceptin Resistance Database pour comprendre le mécanisme de résistance chez les patientes atteintes d'un cancer du sein. Sci. Rép. 4:4483
- Receptor,+erbB-2 à la National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH) des États-Unis
- Le PDBe-KB fournit un aperçu de toutes les informations de structure disponibles dans le PDB pour le récepteur humain tyrosine-protéine kinase erbB-2