HER2/neu - HER2/neu

ERBB2
Complexe Trastuzumab Fab-HER2 1N8Z.png
Structures disponibles
APD Recherche orthologue : PDBe RCSB
Identifiants
Alias ERBB2 , CD340, HER-2, HER-2/neu, HER2, MLN 19, NEU, NGL, TKR1, erb-b2 récepteur tyrosine kinase 2
Identifiants externes OMIM : 164870 MGI : 95410 HomoloGene : 3273 GeneCards : ERBB2
Numéro CE 2.7.10.1
Orthologues
Espèce Humain Souris
Entrez
Ensemble
UniProt
RefSeq (ARNm)

NM_001005862
NM_001289936
NM_001289937
NM_001289938
NM_004448

NM_001003817

RefSeq (protéine)

NP_001003817

Localisation (UCSC) Chr 17 : 39.69 – 39.73 Mo Chr 11 : 98.41 – 98.44 Mo
Recherche PubMed
Wikidata
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Le récepteur tyrosine-protéine kinase erbB-2 , également connu sous le nom de CD340 ( cluster de différenciation 340), proto-oncogène Neu , Erbb2 (rongeur) ou ERBB2 (humain), est une protéine qui chez l'homme est codée par le gène ERBB2 . ERBB est l'abréviation de l'oncogène érythroblastique B, un gène isolé du génome aviaire. Il est aussi fréquemment appelé HER2 (du récepteur du facteur de croissance épidermique humain 2 ) ou HER2/neu .

HER2 est un membre de la famille des récepteurs du facteur de croissance épidermique humain (HER/EGFR/ERBB) . Il a été démontré que l' amplification ou la surexpression de cet oncogène joue un rôle important dans le développement et la progression de certains types agressifs de cancer du sein . Ces dernières années, la protéine est devenue un biomarqueur important et une cible thérapeutique pour environ 30 % des patientes atteintes d' un cancer du sein .

Nom

HER2 est ainsi nommé parce qu'il a une structure similaire au récepteur du facteur de croissance épidermique humain, ou HER1 . Neu est ainsi nommé parce qu'il est dérivé d'une lignée cellulaire de glioblastome de rongeur , un type de tumeur neurale. ErbB-2 a été nommé en raison de sa similitude avec ErbB (oncogène B de l'érythroblastose aviaire), l' oncogène qui s'est avéré plus tard coder pour l' EGFR . Le clonage moléculaire du gène a montré que HER2, Neu et ErbB-2 sont tous codés par les mêmes orthologues .

Gène

ERBB2 , un proto-oncogène connu , est situé au niveau du bras long du chromosome humain 17 (17q12).

Fonction

La famille ErbB se compose de quatre récepteurs tyrosine kinases liés à la membrane plasmique . L'un d'eux est erbB-2, et les autres membres sont le récepteur du facteur de croissance épidermique, erbB-3 (liaison à la neuréguline ; manque de domaine kinase) et erbB-4 . Tous les quatre contiennent un domaine de liaison de ligand extracellulaire, un domaine transmembranaire et un domaine intracellulaire qui peut interagir avec une multitude de molécules de signalisation et présenter une activité à la fois dépendante et indépendante du ligand. Notamment, aucun ligand pour HER2 n'a encore été identifié. HER2 peut s'hétérodimériser avec n'importe lequel des trois autres récepteurs et est considéré comme le partenaire de dimérisation préféré des autres récepteurs ErbB.

La dimérisation entraîne l' autophosphorylation des résidus tyrosine dans le domaine cytoplasmique des récepteurs et initie diverses voies de signalisation.

Transduction du signal

Les voies de signalisation activées par HER2 comprennent :

En résumé, la signalisation via la famille de récepteurs ErbB favorise la prolifération cellulaire et s'oppose à l' apoptose , et doit donc être étroitement régulée pour empêcher la croissance cellulaire incontrôlée de se produire.

Signification clinique

Cancer

L'amplification, également connue sous le nom de surexpression du gène ERBB2 , se produit dans environ 15 à 30 % des cancers du sein . Elle est fortement associée à une récurrence accrue de la maladie et à un mauvais pronostic ; cependant, les agents médicamenteux ciblant HER2 dans le cancer du sein ont modifié de manière significative et positive l'histoire naturelle par ailleurs de mauvais pronostic du cancer du sein HER2-positif. Surexpression est également connu pour se produire dans l' ovaire, de l' estomac, adénocarcinome du poumon formes et agressives de cancer de l' utérus, comme séreux utérin carcinome de l' endomètre , par exemple HER2 est surexprimé dans environ 7-34% des patients atteints d' un cancer gastrique et en 30% des carcinomes des canaux salivaires.

HER2 est colocalisé et la plupart du temps co-amplifié avec le gène GRB7 , qui est un proto-oncogène associé aux tumeurs du sein, des cellules germinales testiculaires, gastriques et œsophagiennes.

Il a été démontré que les protéines HER2 forment des amas dans les membranes cellulaires qui peuvent jouer un rôle dans la tumorigenèse.

La preuve a également mis en cause la signalisation HER2 dans la résistance à l' EGFR -targeted médicament contre le cancer cetuximab .

Mutation

De plus, diverses altérations structurelles ont été identifiées qui provoquent un déclenchement indépendant du ligand de ce récepteur, en l'absence de surexpression du récepteur. HER2 se trouve dans une variété de tumeurs et certaines de ces tumeurs portent des mutations ponctuelles dans la séquence spécifiant le domaine transmembranaire de HER2. La substitution d'une valine à un acide glutamique dans le domaine transmembranaire peut conduire à la dimérisation constitutive de cette protéine en l'absence de ligand.

Des mutations HER2 ont été trouvées dans les cancers du poumon non à petites cellules (NSCLC) et peuvent orienter le traitement.

En tant que cible médicamenteuse

HER2 est la cible de l' anticorps monoclonal trastuzumab (commercialisé sous le nom d'Herceptin). Le trastuzumab n'est efficace que dans les cancers où HER2 est surexprimé. Un an de traitement par trastuzumab est recommandé pour toutes les patientes atteintes d'un cancer du sein HER2-positif qui reçoivent également une chimiothérapie. Douze mois de traitement par trastuzumab sont optimaux. Les essais randomisés n'ont démontré aucun bénéfice supplémentaire au-delà de 12 mois, alors que 6 mois se sont avérés inférieurs à 12. Le trastuzumab est administré par voie intraveineuse toutes les semaines ou toutes les 3 semaines.

Un effet en aval important de la liaison du trastuzumab à HER2 est une augmentation de p27 , une protéine qui arrête la prolifération cellulaire. Un autre anticorps monoclonal, le Pertuzumab , qui inhibe la dimérisation des récepteurs HER2 et HER3, a été approuvé par la FDA pour une utilisation en association avec le trastuzumab en juin 2012.

En novembre 2015, il y avait un certain nombre d'essais cliniques en cours et récemment terminés de nouveaux agents ciblés pour le cancer du sein métastatique HER2+, par exemple le margetuximab .

De plus, NeuVax ( Galena Biopharma ) est une immunothérapie à base de peptides qui dirige les cellules T « tueuses » pour cibler et détruire les cellules cancéreuses qui expriment HER2. Il est entré dans les essais cliniques de phase 3.

Il a été constaté que les patientes atteintes de cancers du sein ER+ ( récepteurs d'œstrogènes positifs)/HER2+ par rapport aux cancers du sein ER-/HER2+ peuvent en fait bénéficier davantage des médicaments qui inhibent la voie moléculaire PI3K/AKT .

La surexpression de HER2 peut également être supprimée par l'amplification d'autres gènes. Des recherches sont actuellement menées pour découvrir quels gènes peuvent avoir cet effet souhaité.

L'expression de HER2 est régulée par la signalisation via les récepteurs des œstrogènes. Normalement, l' œstradiol et le tamoxifène agissant par l'intermédiaire du récepteur des œstrogènes régulent à la baisse l'expression de HER2. Cependant, lorsque le rapport du coactivateur AIB-3 dépasse celui du corépresseur PAX2 , l'expression de HER2 est régulée à la hausse en présence de tamoxifène, conduisant à un cancer du sein résistant au tamoxifène .

Distribution Her2 et Her3 sur une cellule mammaire, (3D Dual Color Super Resolution Microscopy SPDMphymod / LIMON, marqué avec Alexa 488 et 568)

Diagnostique

Biopsie du cancer

Le test HER2 est effectué chez des patientes atteintes d'un cancer du sein pour évaluer le pronostic et déterminer l'adéquation au traitement par trastuzumab. Il est important que le trastuzumab soit réservé aux individus HER2-positifs car il est coûteux et a été associé à une toxicité cardiaque. Pour les tumeurs HER2-positives, les risques du trastuzumab l'emportent clairement sur les avantages.

Sa 2 coloration sur le tissu du cancer du sein d'une patiente identifiée au stade 3
La coloration est considérée comme une membrane cellulaire avec une couleur brune continue.

Les tests sont généralement effectués sur des échantillons de biopsie mammaire obtenus par aspiration à l'aiguille fine , biopsie au trocart , biopsie mammaire assistée par aspiration ou excision chirurgicale. L'immunohistochimie est utilisée pour mesurer la quantité de protéine HER2 présente dans l'échantillon. Des exemples de ce test comprennent HercepTest, Dako, Glostrup et Danemark. L'échantillon reçoit un score basé sur le motif de coloration de la membrane cellulaire.

Immunohistochimie
But Statut Modèle
0 HER2 négatif
(pas présent)
Négatif pour l'expression de la protéine HER2.
1+ Coloration membranaire faible ou incomplète dans toutes les cellules tumorales.
2+ Limite/Équivoque
  • Coloration complète de la membrane qui est soit non uniforme, soit de faible intensité, mais présente une distribution circonférentielle dans au moins 10 % des cellules.

ou

  • Coloration membranaire intense et uniforme dans 30 % ou moins des cellules tumorales.
3+ HER2 positif Coloration membranaire intense et uniforme de plus de 30% des cellules tumorales invasives.

Les échantillons avec des résultats IHC équivoques doivent ensuite être validés par hybridation in situ en fluorescence (FISH). FISH peut être utilisé pour mesurer le nombre de copies du gène présentes et est considéré comme plus fiable que l'IHC.

Sérum

Le domaine extracellulaire de HER2 peut être éliminé de la surface des cellules tumorales et entrer dans la circulation. La mesure de la HER2 sérique par dosage immunoenzymatique ( ELISA ) offre une méthode beaucoup moins invasive de détermination du statut HER2 qu'une biopsie et, par conséquent, a fait l'objet d'études approfondies. Les résultats obtenus jusqu'à présent ont suggéré que des changements dans les concentrations sériques de HER2 pourraient être utiles pour prédire la réponse au traitement par trastuzumab. Cependant, sa capacité à déterminer l'éligibilité au traitement par trastuzumab est moins claire.

Interactions

Il a été démontré que HER2/neu interagit avec :

Voir également

Les références

Lectures complémentaires

Liens externes