Hémochromatose héréditaire - Hereditary haemochromatosis

Hémochromatose type 1
Autres noms Hémochromatose héréditaire HFE Hémochromatose héréditaire liée à HFE
Hémochromatose foie fer bleu de Prusse.jpg
Accumulation de fer démontrée par coloration au bleu de Prusse chez un patient présentant une hémochromatose génétique homozygote (microscopie, grossie 10x) : Des parties de tissu rose normal sont à peine présentes.
Spécialité Endocrinologie , hépatologie Modifiez ceci sur Wikidata
Diagnostic différentiel Hémochromatose de type 2, 3, 4 et 5. Hémochromatose secondaire. Acéruloplasminémie . Atransferrinémie

L'hémochromatose héréditaire de type 1 ( hémochromatose liée à l'HFE ) est une maladie génétique caractérisée par une absorption intestinale excessive du fer alimentaire , entraînant une augmentation pathologique des réserves totales de fer dans l'organisme. Les humains , comme la plupart des animaux , n'ont aucun moyen d'excréter l'excès de fer, à l'exception des règles qui, pour la femme moyenne, se traduisent par une perte de 3,2 mg de fer.

L'excès de fer s'accumule dans les tissus et les organes, perturbant leur fonctionnement normal. Les organes les plus sensibles sont le foie , le cœur , le pancréas , la peau , les articulations , les gonades , la thyroïde et l' hypophyse ; les patients peuvent présenter une cirrhose , une polyarthropathie , un hypogonadisme , une insuffisance cardiaque ou un diabète .

Il existe 5 types d'hémochromatose héréditaire : type 1, 2 (2A, 2B), 3 , 4 et 5, tous causés par des gènes mutés. L'hémochromatose héréditaire est la plus fréquente et unique liée au gène HFE . Il est le plus commun parmi ceux d'ascendance nord-européenne, en particulier ceux d' origine celtique . La maladie est héritée sur un mode autosomique récessif, ce qui signifie que les deux copies du gène dans chaque cellule ont des mutations. Le plus souvent, les parents d'un individu atteint d'une maladie autosomique récessive portent chacun une copie du gène muté, mais n'expriment pas de signes ou de symptômes de la maladie. Dans cette situation, les parents autrement non affectés sont appelés porteurs .

Signes et symptômes

L'hémochromatose est protéiforme dans ses manifestations, c'est -à- dire qu'elle se présente souvent avec des signes ou des symptômes suggérant d'autres diagnostics qui affectent des systèmes organiques spécifiques. Bon nombre des signes et symptômes ci-dessous sont rares, et la plupart des patients atteints de la forme héréditaire de l'hémochromatose ne présentent aucun signe manifeste de la maladie ni ne souffrent de morbidité prématurée, s'ils sont diagnostiqués tôt, mais, le plus souvent, la condition est diagnostiqué seulement à l'autopsie.

À l'heure actuelle, la triade classique de la cirrhose, de la peau bronzée et du diabète est moins courante en raison d'un diagnostic plus précoce.

Les manifestations cliniques les plus courantes comprennent :

Résultats moins courants, notamment :

Dans l'hémochromatose héréditaire (HH ou HHC), les hommes sont généralement diagnostiqués après la quarantaine et la cinquantaine, et les femmes quelques décennies plus tard, pendant la ménopause . La gravité de la maladie clinique varie considérablement. Certaines preuves suggèrent que les patients atteints d'hémochromatose héréditaire atteints d'autres maladies du foie telles que l'hépatite ou la maladie du foie alcoolique souffrent d'une maladie du foie plus grave que ceux qui souffrent de l'une ou l'autre de ces maladies seules. Aussi, la forme juvénile de l'hémochromatose primaire (Hémochromatose de type 2) présente dans l'enfance avec les mêmes conséquences de surcharge en fer.

Dommages aux organes cibles

Le fer est stocké dans le foie, le pancréas et le cœur. Les effets à long terme de l'hémochromatose sur ces organes peuvent être graves, voire mortels lorsqu'ils ne sont pas traités.

Étant donné que le foie est une zone de stockage primaire pour le fer et accumule naturellement l'excès de fer au fil du temps, il est susceptible d'être endommagé par une surcharge en fer. Les toxines peuvent s'accumuler dans le sang et éventuellement affecter le fonctionnement mental en raison d'un risque accru d' encéphalopathie hépatique . Ensemble, ils peuvent augmenter le risque de cancer du foie à une personne sur trois.

Si un excès de fer dans le cœur interfère avec sa capacité à faire circuler suffisamment de sang, un certain nombre de problèmes peuvent survenir, notamment une insuffisance cardiaque congestive (potentiellement mortelle) . L'affection peut être réversible lorsque l'hémochromatose est traitée et que les réserves excessives de fer sont réduites. Une arythmie ou un rythme cardiaque anormal peut provoquer des palpitations cardiaques, des douleurs thoraciques et des étourdissements, et peut parfois mettre la vie en danger. Cette condition peut souvent être inversée avec un traitement.

Le pancréas, qui stocke également le fer, est très important dans les mécanismes de l'organisme pour le métabolisme du sucre . Le diabète affecte la façon dont le corps utilise la glycémie ( glucose ), et le diabète est, à son tour, la principale cause de nouvelle cécité chez les adultes et peut être impliqué dans l' insuffisance rénale .

L'hémochromatose peut entraîner des complications supplémentaires, notamment des saignements des veines dilatées de l' œsophage ( varices œsophagiennes ) et de l' estomac ( varices gastriques ) et une rétention hydrique sévère dans l' abdomen ( ascite ). La gravité de la maladie parodontale est associée à une saturation élevée de la transferrine chez les patients atteints d'hémochromatose.

La génétique

La régulation de l'absorption du fer alimentaire est complexe et la compréhension est incomplète. L'un des gènes les mieux caractérisés responsables de l'hémochromatose héréditaire est HFE sur le chromosome 6 , qui code pour une protéine qui participe à la régulation de l'absorption du fer. Le gène HFE a trois variantes génétiques souvent observées :

  • rs1799945, c.187C>G, p.His63Asp (H63D);
  • rs1800562, c.845G>A, p.Cys282Tyr (C282Y);
  • rs1800730, c.193A>T, p.Ser65Cys (S65C).

Les taux de prévalence mondiaux pour H63D, C282Y et S65C (fréquences alléliques mineures) sont respectivement de 10 %, 3 % et 1 %.

L'allèle C282Y est une mutation ponctuelle de transition de la guanine à l' adénine au nucléotide 845 dans HFE , entraînant une mutation faux-sens qui remplace le résidu cystéine en position 282 par un acide aminé tyrosine . Les hétérozygotes pour l'un ou l'autre allèle peuvent manifester une surcharge en fer clinique, s'ils ont deux allèles. Cela les rend hétérozygotes composites pour l'hémochromatose et les expose à un risque important de stocker l'excès de fer dans le corps. L'homozygotie pour le variant génétique C282Y est le génotype le plus courant responsable de l'accumulation clinique de fer, bien que l' hétérozygotie pour les variants C282Y/H63D, appelés hétérozygotes composés , entraîne une surcharge en fer cliniquement évidente. Un débat considérable existe concernant la pénétrance - la probabilité d'expression clinique du trait étant donné le génotype - pour la maladie clinique chez les homozygotes. La plupart des hommes homozygotes pour le HFE C282Y présentent au moins une manifestation de la maladie du stockage du fer à l'âge moyen. Les personnes présentant les variantes génétiques pertinentes peuvent ne jamais développer de surcharge en fer. L'expression phénotypique est présente chez 70 % des homozygotes C282Y, dont moins de 10 % subissent une surcharge en fer grave et des lésions organiques.

Le variant H63D n'est qu'un polymorphisme génique , et s'il n'y a pas d'autres changements, il peut ne pas avoir de signification clinique. Dans une étude de 2014, l'homozygotie H63D était associée à un taux moyen de ferritine élevé, mais seulement 6,7 % avaient documenté une surcharge en fer lors du suivi. Comme pour les personnes ayant une copie de l'altération H63D (porteurs hétérozygotes), ce génotype est très peu susceptible de provoquer une présentation clinique, il n'y a pas de risque prévisible de surcharge en fer. En plus de cela, deux études de 2020 ont révélé que la fréquence de la variante H63D homozygote ou hétérozygote est significativement plus élevée chez les athlètes d'endurance d'élite par rapport aux témoins ethniquement appariés, et est associée à un V̇O 2max élevé chez les athlètes masculins.

Chaque patient avec le génotype sensible accumule du fer à des taux différents en fonction de l'apport en fer, de la nature exacte de la variante génétique et de la présence d'autres atteintes au foie, telles que l'alcool et les maladies virales. En tant que tel, le degré auquel le foie et d'autres organes sont affectés est très variable et dépend de ces facteurs et comorbidités, ainsi que de l'âge auquel ils sont étudiés pour les manifestations de la maladie. La pénétrance diffère selon les populations.

Les variantes génétiques pathogènes du gène HFE représentent 90 % des cas de surcharge en fer non transfusionnelle.

Ce gène est étroitement lié au locus HLA-A3 .

.

Physiopathologie

La distribution normale des réserves de fer du corps

La régulation du métabolisme du fer étant encore mal comprise, un modèle clair du fonctionnement de l'hémochromatose n'est toujours pas disponible. Un modèle de travail décrit le défaut du gène HFE , où une mutation met l'absorption intestinale du fer en surmultipliée. Normalement, le HFE facilite la liaison de la transferrine , qui est la protéine porteuse du fer dans le sang. Les taux de transferrine sont généralement élevés en période de déplétion en fer (un faible taux de ferritine stimule la libération de transferrine par le foie). Lorsque la transferrine est élevée, le HFE agit pour augmenter la libération intestinale de fer dans le sang. Lorsque HFE est muté, les intestins interprètent perpétuellement un signal fort de transferrine comme si le corps était déficient en fer. Cela conduit à une absorption maximale du fer provenant des aliments ingérés et à une surcharge en fer dans les tissus. Cependant, l' HFE n'est qu'une partie de l'histoire, car de nombreux patients atteints d' HFE muté ne présentent pas de surcharge en fer clinique et certains patients présentant une surcharge en fer ont un génotype HFE normal . Une explication possible est le fait que HFE joue normalement un rôle dans la production d' hepcidine dans le foie, une fonction qui est altérée dans les mutations HFE .

Les personnes ayant des gènes régulateurs du fer anormaux ne réduisent pas leur absorption de fer en réponse à une augmentation des niveaux de fer dans le corps. Ainsi, les réserves de fer du corps augmentent. Au fur et à mesure qu'ils augmentent, le fer qui est initialement stocké sous forme de ferritine se dépose dans les organes sous forme d' hémosidérine et cela est toxique pour les tissus , probablement au moins partiellement en induisant un stress oxydatif . Le fer est un pro-oxydant . Ainsi, l'hémochromatose partage une symptomatologie commune (par exemple, cirrhose et symptômes dyskinétiques) avec d'autres maladies "pro-oxydantes" telles que la maladie de Wilson , l' empoisonnement chronique au manganèse et le syndrome hyperuricémique chez les chiens dalmates . Ces derniers connaissent également le « bronzage ».

Diagnostic

Le diagnostic d'hémochromatose est souvent posé suite à la découverte fortuite d' enzymes hépatiques sériques élevées ou d'une élévation de la saturation de la transferrine ou d'une ferritine sérique élevée.

Tests sanguins

La ferritine sérique et la saturation de la transferrine à jeun sont couramment utilisées pour le dépistage de l'hémochromatose. La transferrine lie le fer et est responsable du transport du fer dans le sang. La mesure de la ferritine fournit une mesure brute des réserves de fer dans le corps. Des valeurs de saturation de la transferrine à jeun supérieures à 45 % et une ferritine sérique supérieure à 250 ug/l chez les mâles et 200 ug/l chez les femelles sont reconnues comme un seuil pour une évaluation plus approfondie de l'hémochromatose. La saturation de la transferrine à jeun est un meilleur test pour détecter l'HH. Une saturation de la transferrine supérieure à 62 % suggère une homozygotie pour les mutations du gène HFE .

La ferritine, une protéine synthétisée par le foie, est la principale forme de stockage du fer dans les cellules et les tissus. La mesure de la ferritine fournit une estimation brute des réserves de fer du corps entier, bien que de nombreuses affections, en particulier les affections inflammatoires, les infections, la consommation chronique d'alcool (principalement > 20 g/jour), les maladies du foie , le cancer , la porphyrie , la lymphohistiocytose hémophagocytaire , l' hyperthyroïdie , l' obésité , le syndrome métabolique , le diabète , plusieurs transfusions sanguines, trop de suppléments de fer, acéruloplasminémie , atransferrinemia , le syndrome de la cataracte hyperferritinémie et d' autres, peuvent élever la ferritine sérique, qui peut représenter jusqu'à 90% des cas où des taux élevés sont observés. Une autre source indique que les valeurs normales pour les hommes sont de 12 à 300 ng/ml et pour les femmes, de 12 à 150 ng/ml. Une ferritine sérique supérieure à 1000 ng/ml de sang est presque toujours attribuable à l'hémochromatose.

Les autres tests sanguins effectués en routine comprennent la formule sanguine , la fonction rénale , les enzymes hépatiques , les électrolytes et le glucose ( et/ou un test de tolérance au glucose par voie orale ).

Biopsie du foie

Les biopsies du foie consistent à prélever un échantillon de tissu du foie à l'aide d'une fine aiguille. La quantité de fer dans l'échantillon est ensuite quantifiée et comparée à la normale, et les signes d'atteinte hépatique, en particulier la cirrhose, sont mesurés au microscope. Auparavant, c'était le seul moyen de confirmer un diagnostic d'hémochromatose, mais les mesures de la transferrine et de la ferritine ainsi que les antécédents sont considérés comme adéquats pour déterminer la présence de la maladie. Les risques de biopsie comprennent les ecchymoses, les saignements et les infections. Maintenant, quand une histoire et des mesures de transferrine ou de ferritine indiquent une hémochromatose, si une biopsie du foie est encore nécessaire pour quantifier la quantité de fer accumulé est discutable.

IRM

Les tests basés sur l'IRM sont une alternative non invasive et précise pour mesurer les concentrations de fer dans le foie.

Autre imagerie

Cliniquement, la maladie peut être silencieuse, mais des signes radiologiques caractéristiques peuvent orienter le diagnostic. L'augmentation des réserves de fer dans les organes impliqués, en particulier dans le foie et le pancréas, entraîne des résultats caractéristiques sur la tomodensitométrie non améliorée et une diminution de l'intensité du signal dans les IRM . L' arthropathie de l' hémochromatose comprend l' arthrose dégénérative et la chondrocalcinose . La distribution de l'arthropathie est distinctive, mais pas unique, affectant fréquemment les deuxième et troisième articulations métacarpophalangiennes de la main. L'arthropathie peut donc être un indice précoce pour le diagnostic de l'hémochromatose.

Test fonctionel

Sur la base des antécédents, le médecin peut envisager des tests spécifiques pour surveiller le dysfonctionnement des organes, tels qu'un échocardiogramme pour l' insuffisance cardiaque ou une surveillance de la glycémie pour les patients atteints de diabète hémochromatique .

Étapes

L'Association américaine pour l'étude des maladies du foie suggère les trois étapes suivantes pour la maladie (identifiées par l'Association européenne pour l'étude des maladies du foie) :

  1. Susceptibilité génétique mais pas de surcharge en fer. Les personnes qui ont la maladie génétique seulement.
  2. Surcharge en fer mais pas de dommages aux organes ou aux tissus.
  3. Dommages aux organes ou aux tissus résultant d'un dépôt de fer.

Les individus à chaque stade ne progressent pas nécessairement au stade suivant, et la maladie au stade terminal est plus fréquente chez les hommes.

Diagnostic différentiel

D'autres causes d'accumulation excessive de fer existent, qui doivent être prises en compte avant le diagnostic d'hémochromatose de type 1.

Dépistage

Les mesures diagnostiques standard pour l'hémochromatose, les tests de saturation de la transferrine et de ferritine ne font pas partie des tests médicaux de routine. Le dépistage de l'hémochromatose est recommandé si le patient a un parent, un enfant ou un frère atteint de la maladie.

Le dépistage systématique de l'hémochromatose héréditaire dans la population générale n'est généralement pas effectué. Le dépistage génétique de masse a été évalué par le groupe de travail américain sur les services préventifs , entre autres groupes, qui a recommandé de ne pas procéder au dépistage génétique de l'hémochromatose héréditaire dans la population générale, car la probabilité de découvrir un patient non diagnostiqué présentant une surcharge en fer cliniquement pertinente est inférieure à un sur 1 000. Bien que des preuves solides montrent que le traitement de la surcharge en fer peut sauver des vies chez les patients présentant une surcharge en fer transfusionnelle, aucune étude clinique n'a montré que pour les porteurs asymptomatiques d'hémochromatose héréditaire, le traitement avec saignée ( phlébotomie ) apporte un quelconque bénéfice clinique. Récemment, il a été suggéré que les patients subissent un dépistage de la surcharge en fer en utilisant la ferritine sérique comme marqueur. Si la ferritine sérique dépasse 1000 ng/ml, une surcharge en fer en est très probablement la cause.

Traitement

Phlébotomie

Le diagnostic précoce est vital, car les effets tardifs de l' accumulation de fer peuvent être totalement évités par périodiques saignées (par saignées) comparables en volume des dons de sang .

La phlébotomie (ou saignée ) est généralement effectuée à un intervalle hebdomadaire ou toutes les deux semaines jusqu'à ce que les taux de ferritine soient de 50 g/l ou moins. Pour éviter la réaccumulation de fer, des saignées ultérieures sont normalement effectuées environ une fois tous les trois à quatre mois pour les hommes et deux fois par an pour les femmes afin de maintenir la ferritine sérique entre 50 et 100 ug/l.

Thérapie de chélation du fer

Lorsque la saignée n'est pas possible, l'administration à long terme d'un chélateur du fer tel que la déféroxamine (ou la déféroxamine), le déférasirox et la défériprone est utile. La déféroxamine est un composé chélateur du fer, et l'excrétion induite par la déféroxamine est renforcée par l'administration de vitamine C. Elle ne peut pas être utilisée pendant la grossesse ou l'allaitement en raison du risque d'anomalies chez l'enfant.

Dommages aux organes

Diète

Polymères chélateurs

Une nouvelle approche expérimentale du traitement de l'hémochromatose héréditaire est la thérapie d'entretien avec des chélateurs polymères. Ces polymères ou particules ont une disponibilité biologique systémique négligeable ou nulle et ils sont conçus pour former des complexes stables avec Fe 2+ et Fe 3+ dans le GIT et ainsi limiter l'absorption de ces ions et leur accumulation à long terme. Bien que cette méthode n'ait qu'une efficacité limitée, contrairement aux chélateurs de petites molécules , une telle approche n'a pratiquement aucun effet secondaire dans les études subchroniques . Fait intéressant, la chélation simultanée de Fe 2+ et Fe 3+ augmente l'efficacité du traitement.

Pronostic

Les personnes atteintes d'hémochromatose symptomatique ont une espérance de vie quelque peu réduite par rapport à la population générale, principalement en raison d'une surmortalité due à la cirrhose et au cancer du foie. Les patients traités par phlébotomie ont vécu plus longtemps que ceux qui ne l'ont pas été. Les patients sans maladie du foie ou diabète avaient un taux de survie similaire à celui de la population générale.

Épidémiologie

L'hémochromatose est l'une des maladies génétiques héréditaires les plus courantes chez les peuples d' Europe du Nord , avec une prévalence de 1:200. La maladie a une pénétration variable, et environ une personne sur 10 de ce groupe démographique porte une mutation dans l'un des gènes régulant le métabolisme du fer, l'allèle le plus courant étant l'allèle C282Y du gène HFE . La prévalence des mutations dans les gènes du métabolisme du fer varie selon les populations. Une étude portant sur 3 011 Australiens blancs non apparentés a révélé que 14 % étaient porteurs hétérozygotes d'une mutation HFE, 0,5 % étaient homozygotes pour une mutation HFE et seulement 0,25% de la population étudiée présentait une surcharge en fer cliniquement pertinente. La plupart des patients homozygotes pour les mutations HFE ne manifestent pas d'hémochromatose cliniquement significative (voir Génétique ci-dessus). D'autres populations ont une prévalence plus faible à la fois de la mutation génétique et de la maladie clinique. C'est la maladie génétique la plus fréquente aux États - Unis avec une prévalence de 1:300 dans la population blanche non hispanique . Elle est 2 à 3 fois plus fréquente chez les hommes.

Des études génétiques suggèrent que la mutation d'origine de l'hémochromatose est apparue chez une seule personne, peut-être d'origine celtique, qui a vécu il y a 60 à 70 générations. À cette époque, lorsque le fer alimentaire était peut-être plus rare qu'aujourd'hui, la présence de l' allèle mutant peut avoir fourni un avantage évolutif en maintenant des niveaux de fer plus élevés dans le sang.

Terminologie

Le terme « hémochromatose » est utilisé par différentes sources de différentes manières.

Il est souvent utilisé pour impliquer une association avec le gène HFE . Pendant de nombreuses années, HFE était le seul gène connu associé à l'hémochromatose, et le terme « hémochromatose héréditaire » a été utilisé pour décrire l'hémochromatose de type 1. Cependant, de nombreuses associations génétiques différentes avec cette maladie sont maintenant connues. Plus le texte est ancien ou plus le public est général, plus il est probable que HFE soit impliqué. Dans certains cas, cependant, une condition que l'on croyait due à l'alimentation ou à l'environnement a ensuite été liée à un polymorphisme génétique, comme dans la surcharge en fer africaine.

Histoire

La maladie a été décrite pour la première fois en 1865 par Armand Trousseau dans un rapport sur le diabète chez des patients présentant une pigmentation bronze de leur peau. Trousseau n'a pas associé le diabète à l'accumulation de fer; la reconnaissance que l'infiltration du pancréas avec du fer pourrait perturber la fonction endocrinienne entraînant le diabète a été faite par Friedrich Daniel von Recklinghausen en 1890. En 1935, l'hémochromrose a obtenu son nom en tant que maladie qui provoque le diabète associé à une surcharge en fer après que le gérontologue Sheldon ait résumé 311 surcharge en fer cas de la littérature.

Les références

Liens externes

Classification
Ressources externes