IL1RL1 - IL1RL1
L'interleukine 1 receptor-like 1 , également connue sous le nom d' IL1RL1 et ST2 , est une protéine qui, chez l'homme, est codée par le gène IL1RL1 .
Fonction
IL1RL1 est un membre de la superfamille des récepteurs Toll-like basée sur la fonction de son domaine TIR intracellulaire, mais sa région extracellulaire est composée de domaines d'immunoglobuline. Contrairement aux autres membres de la famille IL1RL1 n'induit pas de réponse inflammatoire par activation de NF-κB , bien qu'il active les MAP kinases .
ST2 fait partie de la famille des récepteurs de l'interleukine 1. La protéine ST2 a deux isoformes et est directement impliquée dans la progression de la maladie cardiaque : une forme soluble (appelée ST2 soluble ou sST2) et une forme de récepteur membranaire (appelée récepteur ST2 ou ST2L). Lorsque le myocarde est étiré, le gène ST2 est régulé à la hausse, augmentant la concentration de ST2 soluble circulant. Le ligand de ST2 est la cytokine Interleukine-33 (IL-33). La liaison de l'IL-33 au récepteur ST2, en réponse à une maladie ou à une blessure cardiaque, telle qu'un événement ischémique, provoque un effet cardioprotecteur entraînant une fonction cardiaque préservée. Ce signal cardioprotecteur d'IL-33 est contrebalancé par le niveau de ST2 soluble qui se lie à l'IL-33 et le rend indisponible pour le récepteur ST2 pour la signalisation cardioprotectrice. En conséquence, le cœur est soumis à un stress plus important en présence de niveaux élevés de ST2 soluble.
Biologie moléculaire
Le gène se trouve sur le bras long du chromosome 2 (2q12). Il mesure 40 536 bases de long et est situé sur le brin Watson (plus). Il code pour une protéine de 556 acides aminés (poids moléculaire 63 358 Da). Les deux formes liées à la membrane et solubles sont connues. La protéine est connue pour interagir avec MyD88 , IRAK1 , IRAK4 et TRAF6 . Il semble essentiel au fonctionnement normal des cellules T auxiliaires de type 2 (cellules Th2).
Cellules T régulatrices
L'alarmine IL-33 est exprimée de manière constitutive en tant que protéine nucléaire dans toutes les cellules épithéliales et endothéliales, mais également dans les organes lymphoïdes secondaires. La fonction biologique et immunologique de cette cytokine est principalement utilisée dans les tissus épithéliaux des intestins, de la peau ou des poumons. Les kératinocytes humains expriment cette protéine juste après stimulation par l' IFNg . La libération de cette cytokine est associée à une nécrose ou à des dommages mécaniques des tissus épithéliaux ou endothéliaux causés par une blessure ou une inflammation. Contrairement aux cytokines IL-1 apparentées , Il-33 n'a besoin d'aucun clivage enzymatique pour l'activation et sa fonction.
Deux isoformes de ST2 ont été décrites chez les mammifères. Le ST2, lié à la membrane, qui fournit la voie d'activation et le ST2 soluble qui provient d'une autre région promotrice du gène il1rl1 et manque des domaines transmembranaire et cytoplasmique. Fait intéressant, tous les membres de la famille IL-1 tels que le récepteur partagent un domaine de récepteur Toll/IL-1 (TIR) intracellulaire commun. L'IL-33 se lie spécifiquement à ST2, qui en association avec IL1RAcP pour former un récepteur hétérodimérique et une dimérisation du domaine TIR avec MyD88 conduit à l'activation de TRAF6 . Cette transduction du signal n'est pas cruciale. L'activation des mécanismes effecteurs cellulaires par l'IL-33/ST2 est également présente chez les souris déficientes en TRAF6.
Même si sous la relation des alarmines IL-33 et IL-1, elles ont un objectif différent pour effectuer la fonction des cellules T régulatrices . Il a été montré que les cellules T régulatrices déficientes en récepteur IL-1 ( IL-1R ) ont une capacité de suppression et une stabilité phénotypique plus efficaces. Il montre que les alarmines IL-1 ont un effet inhibiteur sur les Tregs.
Il existe une corrélation claire entre les expressions des cellules T régulatrices ST2 et du facteur de transcription spécifique Th2 GATA3 . Les deux molécules sont présentes ensemble dans les cellules régulatrices T. Il a été démontré que le facteur de transcription GATA3 favorise l'expression du gène ST2 en se liant à un élément amplificateur du gène foxp3 . Le facteur de transcription Foxp3 est nécessaire pour la stabilité du phénotype des cellules régulatrices T et la fonction de suppression principalement basée sur l'effet de silence génique. Il a également été montré qu'après différentes stimulations de cytokines IL-23 qui conduisent à l'activation de STAT3 , l'effet suppresseur des Tregs est diminué avec l'expression de ST2 et Foxp3. Il semble que GATA3 avec la présence de STAT3 ait des préférences différentes dans la régulation de l'expression génique. Cette observation suggère une théorie à long terme sur le rôle crucial sur les objectifs antagonistes de l'IL-33 et de l'IL-23 à l'immunité muqueuse et dans leurs productions sont capables de provoquer des MICI.
Dans ST2+ T, la cellule régulatrice est présente sous forme soluble de ST2 sans domaine transmembranaire et cytosolique. Après IL-33, la signalisation à travers la membrane ST2 dans les Tregs indique l'expression à la fois des isoformes membranaires et solubles. La libération de ST2 soluble dans l'espace extracellulaire provoque la neutralisation de l'IL-33 et la régulation de l'inflammation.
Il est bien connu que la présence élevée de cellules régulatrices T dans la réaction immunitaire contre le cancer ne signifie pas un bon pronostic pour les patients oncologiques. Il a été observé que la déplétion de ST2 ou d'IL-33 dans le cancer du côlon ou de l'intestin augmente le développement de la réaction immunitaire Th1 avec la présence de cellules T cytotoxiques CD8+, qui sont les plus efficaces dans le traitement du cancer.
Signification clinique
Des mutations de ce gène ont été liées à la dermatite atopique et à l' asthme .
La protéine codée par ce gène sert de biomarqueur cardiaque .
Les références
Lectures complémentaires
- Tominaga S, Yokota T, Yanagisawa K, Tsukamoto T, Takagi T, Tetsuka T (décembre 1992). « Séquence nucléotidique d'un ADN complémentaire pour ST2 humain ». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Structure et expression des gènes . 1171 (2) : 215–8. doi : 10.1016/0167-4781(92)90125-j . PMID 1482686 .
- Gayle MA, Slack JL, Bonnert TP, Renshaw BR, Sonoda G, Taguchi T, et al. (mars 1996). "Clonage d'un ligand putatif pour le récepteur T1/ST2" . Le Journal de Chimie Biologique . 271 (10) : 5784-9. doi : 10.1074/jbc.271.10.5784 . PMID 8621446 .
- Yanagisawa K, Naito Y, Kuroiwa K, Arai T, Furukawa Y, Tomizuka H, et al. (janvier 1997). « L'expression du gène ST2 dans les cellules T auxiliaires et la liaison de la protéine ST2 aux cellules RPMI8226 dérivées du myélome ». Journal de biochimie . 121 (1) : 95-103. doi : 10.1093/oxfordjournals.jbchem.a021577 . PMID 9058198 .
- Kumar S, Tzimas MN, Griswold DE, Young PR (juin 1997). « L'expression de ST2, un homologue du récepteur de l'interleukine-1, est induite par des stimuli pro-inflammatoires ». Communications de recherche biochimique et biophysique . 235 (3) : 474-8. doi : 10.1006/bbrc.1997.6810 . PMID 9207179 .
- Löhning M, Stroehmann A, Coyle AJ, Grogan JL, Lin S, Gutierrez-Ramos JC, et al. (juin 1998). "T1/ST2 est préférentiellement exprimé sur les cellules Th2 murines, indépendantes de l'interleukine 4, de l'interleukine 5 et de l'interleukine 10, et importante pour la fonction effectrice Th2" . Actes de l'Académie nationale des sciences des États-Unis d'Amérique . 95 (12) : 6930-5. Bibcode : 1998PNAS ... 95.6930L . doi : 10.1073/pnas.95.12.6930 . PMC 22690 . PMID 9618516 .
- Moritz DR, Rodewald HR, Gheyselinck J, Klemenz R (novembre 1998). "L'antigène T1 lié au récepteur IL-1 est exprimé sur les mastocytes immatures et matures et sur les progéniteurs des mastocytes du sang fœtal". Journal d'immunologie . 161 (9) : 4866–74. PMID 9794420 .
- Saccani S, Polentarutti N, Penton-Rol G, Sims JE, Mantovani A (octobre 1998). « Effets divergents du LPS sur l'expression des membres de la famille des récepteurs IL-1 dans les phagocytes mononucléés in vitro et in vivo ». Cytokine . 10 (10) : 773–80. doi : 10.1006/cyto.1998.0359 . PMID 9811530 .
- Dale M, Nicklin MJ (avril 1999). "Groupe de récepteurs de l'interleukine-1 : organisation des gènes d'IL1R2, IL1R1, IL1RL2 (IL-1Rrp2), IL1RL1 (T1/ST2) et IL18R1 (IL-1Rrp) sur le chromosome humain 2q". Génomique . 57 (1) : 177–9. doi : 10.1006/geno.1999.5767 . PMID 10191101 .
- Iwahana H, Yanagisawa K, Ito-Kosaka A, Kuroiwa K, Tago K, Komatsu N, et al. (septembre 1999). « Différentes utilisations du promoteur et plusieurs sites d'initiation de la transcription du gène humain ST2 lié au récepteur de l'interleukine-1 dans les cellules UT-7 et TM12 ». Journal Européen de Biochimie . 264 (2) : 397-406. doi : 10.1046/j.1432-1327.1999.00615.x . PMID 10491084 .
- Tominaga S, Kuroiwa K, Tago K, Iwahana H, Yanagisawa K, Komatsu N (octobre 1999). « Présence et expression d'une nouvelle forme variante du produit du gène ST2 dans la lignée cellulaire leucémique humaine UT-7/GM ». Communications de recherche biochimique et biophysique . 264 (1) : 14-8. doi : 10.1006/bbrc.1999.1469 . PMID 10527832 .
- Li H, Tago K, Io K, Kuroiwa K, Arai T, Iwahana H, et al. (août 2000). « Le clonage et la séquence nucléotidique de l'ADNc ST2L humain ». Génomique . 67 (3) : 284-90. doi : 10.1006/geno.2000.6269 . PMID 10936050 .
- Hartley JL, Temple GF, Brasch MA (novembre 2000). "Clonage d'ADN utilisant une recombinaison in vitro spécifique au site" . Recherche sur le génome . 10 (11) : 1788-1795. doi : 10.1101/gr.143000 . PMC 310948 . PMID 11076863 .
- Sweet MJ, Leung BP, Kang D, Sogaard M, Schulz K, Trajkovic V, et al. (juin 2001). "Une nouvelle voie régulant le choc induit par les lipopolysaccharides par ST2/T1 via l'inhibition de l'expression du récepteur 4 de type Toll" . Journal d'immunologie . 166 (11) : 6633-9. doi : 10.4049/jimmunol.166.11.6633 . PMID 11359817 .
- Tago K, Noda T, Hayakawa M, Iwahana H, Yanagisawa K, Yashiro T, Tominaga S (août 2001). « La distribution des tissus et la localisation subcellulaire d'une forme variante du produit du gène humain ST2, ST2V ». Communications de recherche biochimique et biophysique . 285 (5) : 1377-1383. doi : 10.1006/bbrc.2001.5306 . PMID 11478810 .
- Lécart S, Lecointe N, Subramaniam A, Alkan S, Ni D, Chen R, et al. (octobre 2002). « Les cellules Th2 humaines activées mais non au repos, contrairement aux cellules régulatrices Th1 et T, produisent du ST2 soluble et expriment de faibles niveaux de ST2L à la surface cellulaire » . Journal européen d'immunologie . 32 (10) : 2979-87. doi : 10.1002/1521-4141(2002010)32:10<2979::AID-IMMU2979>3.0.CO;2-5 . PMID 12355452 .
- Brint EK, Fitzgerald KA, Smith P, Coyle AJ, Gutierrez-Ramos JC, Fallon PG, O'Neill LA (décembre 2002). "Caractérisation des voies de signalisation activées par l'homologue du récepteur de l'interleukine 1 (IL-1) T1/ST2. Un rôle pour la kinase Jun N-terminale dans l'induction de l'IL-4" . Le Journal de Chimie Biologique . 277 (51) : 49205-11. doi : 10.1074/jbc.M209685200 . PMID 12368275 .
- Haga Y, Yanagisawa K, Ohto-Ozaki H, Tominaga S, Masuzawa T, Iwahana H (janvier 2003). "L'effet du produit du gène ST2 sur la croissance indépendante de l'ancrage d'une lignée cellulaire de glioblastome, T98G" . Journal Européen de Biochimie . 270 (1) : 163-70. doi : 10.1046/j.1432-1033.2003.03377.x . PMID 12492487 .
- Weinberg EO, Shimpo M, Hurwitz S, Tominaga S, Rouleau JL, Lee RT (février 2003). "Identification du récepteur ST2 soluble dans le sérum en tant que nouveau biomarqueur d'insuffisance cardiaque" . Circulation . 107 (5) : 721-6. doi : 10.1161/01.CIR.0000047274.66749.FE . PMID 12578875 .
- Gevaert K, Goethals M, Martens L, Van Damme J, Staes A, Thomas GR, Vandekerckhove J (mai 2003). « Explorer les protéomes et analyser le traitement des protéines par identification par spectrométrie de masse de peptides N-terminaux triés ». Biotechnologie naturelle . 21 (5) : 566-9. doi : 10.1038/nbt810 . PMID 12665801 . S2CID 23783563 .