Protéase intramembranaire - Intramembrane protease
Les protéases intramembranaires ( IMP ), également connues sous le nom de protéases de clivage intramembranaire ( I-CLiP ), sont des enzymes qui ont la propriété de cliver les domaines transmembranaires des protéines membranaires intégrales . Toutes les protéases intramembranaires connues sont elles-mêmes des protéines membranaires intégrales avec de multiples domaines transmembranaires, et leurs sites actifs sont enfouis dans la bicouche lipidique des membranes cellulaires . Les protéases intramembranaires sont responsables du clivage protéolytique dans le processus de signalisation cellulaire connu sous le nom de protéolyse intramembranaire régulée (RIP).
Les protéases intramembranaires ne sont pas liées de manière évolutive aux protéases solubles classiques , ayant fait évoluer leurs sites catalytiques par évolution convergente .
Bien qu'elles n'aient été découvertes que récemment, les protéases intramembranaires présentent un intérêt de recherche important en raison de leurs fonctions biologiques majeures et de leur pertinence pour les maladies humaines.
Classification
Il existe quatre groupes de protéases intramembranaires, qui se distinguent par leur mécanisme catalytique :
- Métalloprotéases : Site-2 protéase (S2P) et protéases de type S2P
- Aspartyl protéases : ce groupe comprend la préséniline , la sous-unité active de la gamma sécrétase et des peptides peptidases signal (SPP) et les protéases de type SPP, qui sont éloignées de la préséniline mais ont une orientation membranaire opposée
- Sérine protéases : protéases rhomboïdes
- Glutamyl protéases : un seul exemple est connu, Rce1 .
Structure
Les protéases intramembranaires sont des protéines membranaires intégrales qui sont des protéines transmembranaires polytopiques avec de multiples hélices transmembranaires . Leurs sites actifs sont localisés au sein des hélices transmembranaires et forment un environnement aqueux au sein de la bicouche lipidique hydrophobe . On pense que la plupart des protéases intramembranaires fonctionnent comme des monomères, à l'exception notable de la préséniline qui n'est active que dans le complexe protéique gamma-sécrétase .
Des exemples des quatre groupes de protéases intramembranaires ont été structurellement caractérisés par cristallographie aux rayons X ou cryomicroscopie électronique .
Activité enzymatique
Trois des quatre groupes de protéases intramembranaires clivent leurs substrats dans les domaines transmembranaires et la liaison scissile est située à l'intérieur de la membrane. Le groupe restant, les glutamyl protéases Rce1 , clive l' extrémité C-terminale des protéines CAAX . La cinétique des protéases intramembranaires est généralement plus lente que celle des protéases solubles. La spécificité du substrat n'est pas bien comprise et varie considérablement entre les enzymes, le complexe gamma-sécrétase en particulier étant connu pour sa promiscuité du substrat. Il a été rapporté que la protéase rhomboïde et la gamma-sécrétase ont un mécanisme de reconnaissance de substrat inhabituel en distinguant les substrats des non-substrats seulement après la formation d'un complexe protéique , donnant lieu à leur cinétique enzymatique lente.
Distribution
Les protéases intramembranaires sont présentes dans tous les domaines de la vie et les quatre groupes sont largement distribués. Chez les eucaryotes , tous les organites liés à la membrane, à l' exception des peroxysomes, ont au moins une protéase intramembranaire.
Découverte
Bien que les protéases solubles soient parmi les enzymes les plus anciennes et les mieux caractérisées, les protéases intramembranaires ont été découvertes relativement récemment. La protéolyse intramembranaire a été proposée dans les années 1990 par des chercheurs étudiant la maladie d'Alzheimer , tels que Dennis Selkoe , comme mécanisme possible pour le traitement de la protéine précurseur amyloïde . La possibilité d'une hydrolyse se produisant au sein de la membrane hydrophobe était initialement controversée. La première protéase intramembranaire à être expérimentalement identifiée était la protéase du site 2 en 1997.
