Canal ionique - Ion channel

Schéma de principe d'un canal ionique. 1 - domaines de canal (généralement quatre par canal), 2 - vestibule externe, 3 - filtre de sélectivité , 4 - diamètre du filtre de sélectivité, 5 - site de phosphorylation , 6 - membrane cellulaire .

Les canaux ioniques sont des protéines membranaires formant des pores qui permettent aux ions de traverser le pore du canal. Leurs fonctions comprennent l'établissement d'un potentiel membranaire au repos , la mise en forme des potentiels d'action et d'autres signaux électriques en contrôlant le flux d' ions à travers la membrane cellulaire , en contrôlant le flux d'ions à travers les cellules sécrétoires et épithéliales et en régulant le volume cellulaire . Les canaux ioniques sont présents dans les membranes de toutes les cellules. Les canaux ioniques sont l'une des deux classes de protéines ionophores , l'autre étant les transporteurs d'ions .

L'étude des canaux ioniques implique souvent la biophysique , l' électrophysiologie et la pharmacologie , tout en utilisant des techniques telles que le voltage clamp , le patch clamp , l' immunohistochimie , la cristallographie aux rayons X , la fluoroscopie et la RT-PCR . Leur classification en tant que molécules est appelée channelomique .

Caractéristiques de base

Filtre de sélectivité ne laissant passer que les ions potassium à travers le canal potassique ( PDB : 1K4C ).

Les canaux ioniques présentent deux caractéristiques distinctives qui les différencient des autres types de protéines de transport d'ions :

  1. Le taux de transport des ions à travers le canal est très élevé (souvent 10 6 ions par seconde ou plus).
  2. Les ions traversent des canaux le long de leur gradient électrochimique , qui est fonction de la concentration ionique et du potentiel membranaire, "en descente", sans apport (ou aide) d'énergie métabolique (par exemple, ATP , mécanismes de co-transport ou mécanismes de transport actif ).

Les canaux ioniques sont situés à l'intérieur de la membrane de toutes les cellules excitables et de nombreux organites intracellulaires . Ils sont souvent décrits comme des tunnels étroits remplis d'eau qui ne laissent passer que des ions d'une certaine taille et/ou charge. Cette caractéristique est appelée perméabilité sélective . Le pore du canal archétypal n'a qu'un ou deux atomes de large à son point le plus étroit et est sélectif pour des espèces spécifiques d'ions, telles que le sodium ou le potassium . Cependant, certains canaux peuvent être perméables au passage de plus d'un type d'ions, partageant typiquement une charge commune : positive ( cations ) ou négative ( anions ). Les ions se déplacent souvent à travers les segments du pore du canal en file indienne presque aussi rapidement que les ions se déplacent dans la solution libre. Dans de nombreux canaux ioniques, le passage à travers le pore est régi par une "porte", qui peut être ouverte ou fermée en réponse à des signaux chimiques ou électriques, à la température ou à une force mécanique.

Les canaux ioniques sont des protéines membranaires intégrales , généralement formées d'assemblages de plusieurs protéines individuelles. De tels assemblages "multi- sous-unités " impliquent généralement un arrangement circulaire de protéines identiques ou homologues étroitement emballées autour d'un pore rempli d'eau à travers le plan de la membrane ou de la bicouche lipidique . Pour la plupart des canaux ioniques voltage-dépendants , la ou les sous-unités formant des pores sont appelées sous-unités , tandis que les sous-unités auxiliaires sont notées , , etc.

Rôle biologique

Parce que les canaux sous-tendent l' influx nerveux et parce que les canaux « activés par le transmetteur » assurent la conduction à travers les synapses , les canaux sont des composants particulièrement importants du système nerveux . En effet, de nombreuses toxines que les organismes ont développées pour fermer le système nerveux des prédateurs et des proies (par exemple, les venins produits par les araignées, les scorpions, les serpents, les poissons, les abeilles, les escargots de mer et autres) agissent en modulant la conductance des canaux ioniques et/ou cinétique. De plus, les canaux ioniques sont des composants clés dans une grande variété de processus biologiques qui impliquent des changements rapides dans les cellules, tels que la contraction cardiaque , squelettique et musculaire lisse , le transport épithélial de nutriments et d'ions, l' activation des cellules T et l' insuline des cellules bêta pancréatiques. Libération. Dans la recherche de nouveaux médicaments, les canaux ioniques sont une cible fréquente.

La diversité

Il existe plus de 300 types de canaux ioniques uniquement dans les cellules de l'oreille interne. Les canaux ioniques peuvent être classés par la nature de leur gating , les espèces d'ions passant par les portes, le nombre de portes (pores) et la localisation des protéines.

Une hétérogénéité supplémentaire des canaux ioniques apparaît lorsque des canaux avec différentes sous-unités constitutives donnent lieu à un type spécifique de courant. L'absence ou la mutation d'un ou de plusieurs types de sous-unités de canaux contributifs peut entraîner une perte de fonction et, potentiellement, être à l'origine de maladies neurologiques.

Classification par gate

Les canaux ioniques peuvent être classés par porte, c'est-à-dire ce qui ouvre et ferme les canaux. Par exemple, les canaux ioniques voltage-dépendants s'ouvrent ou se ferment en fonction du gradient de tension à travers la membrane plasmique, tandis que les canaux ioniques ligand-dépendants s'ouvrent ou se ferment en fonction de la liaison des ligands au canal.

Tension-dépendante

Les canaux ioniques voltage-dépendants s'ouvrent et se ferment en réponse au potentiel membranaire .

  • Canaux sodiques voltage-dépendants : Cette famille contient au moins 9 membres et est en grande partie responsable de la création et de la propagation du potentiel d'action . Les sous-unités formant des pores sont très grandes (jusqu'à 4 000 acides aminés ) et consistent en quatre domaines répétés homologues (I-IV) comprenant chacun six segments transmembranaires (S1-S6) pour un total de 24 segments transmembranaires. Les membres de cette famille s'assemblent également avec des sous-unités auxiliaires , chacune s'étendant une fois sur la membrane. Les deux sous - unités α et sont largement glycosylées .
  • Canaux calciques voltage-dépendants : Cette famille contient 10 membres, bien que ceux-ci soient connus pour se co-assembler avec les sous-unités 2 δ, et γ. Ces canaux jouent un rôle important dans le lien entre l'excitation musculaire et la contraction ainsi que l'excitation neuronale avec la libération du transmetteur. Les sous-unités ont une ressemblance structurelle globale avec celles des canaux sodiques et sont également grandes.
  • Canaux potassiques voltage-dépendants (K V ): Cette famille contient près de 40 membres, qui sont ensuite divisés en 12 sous-familles. Ces canaux sont connus principalement pour leur rôle dans la repolarisation de la membrane cellulaire suite aux potentiels d'action . Les sous-unités ont six segments transmembranaires, homologues à un seul domaine des canaux sodiques. En conséquence, ils s'assemblent en tétramères pour produire un canal fonctionnel.
  • Quelques canaux potentiels de récepteurs transitoires : Ce groupe de canaux, normalement appelés simplement canaux TRP, est nommé d'après leur rôle dans la phototransduction de la drosophile . Cette famille, contenant au moins 28 membres, est incroyablement diversifiée dans sa méthode d'activation. Certains canaux TRP semblent être constitutivement ouverts, tandis que d'autres sont déclenchés par la tension , le Ca 2+ intracellulaire , le pH, l'état redox, l'osmolarité et l'étirement mécanique . Ces canaux varient également en fonction du ou des ions qu'ils transmettent, certains étant sélectifs pour Ca 2+ tandis que d'autres sont moins sélectifs, jouant le rôle de canaux cationiques. Cette famille est subdivisée en 6 sous-familles basées sur l'homologie : les récepteurs classiques ( TRPC ), les récepteurs vanilloïdes ( TRPV ), la mélastatine ( TRPM ), les polycystines ( TRPP ), les mucolipines ( TRPML ) et la protéine transmembranaire ankyrine 1 ( TRPA ).
  • Canaux cycliques nucléotidiques activés par l'hyperpolarisation : L'ouverture de ces canaux est due à l' hyperpolarisation plutôt qu'à la dépolarisation requise pour les autres canaux cycliques nucléotidiques. Ces canaux sont également sensibles aux nucléotides cycliques cAMP et cGMP , qui modifient la sensibilité à la tension de l'ouverture du canal. Ces canaux sont perméables aux cations monovalents K + et Na + . Il y a 4 membres de cette famille, qui forment tous des tétramères de six sous-unités α transmembranaires. Comme ces canaux s'ouvrent dans des conditions d'hyperpolarisation, ils fonctionnent comme des canaux de stimulation cardiaque, en particulier le nœud SA .
  • Canaux à protons voltage-dépendants : Les canaux à protons voltage-dépendants s'ouvrent avec dépolarisation, mais d'une manière fortement sensible au pH. Le résultat est que ces canaux ne s'ouvrent que lorsque le gradient électrochimique est vers l'extérieur, de sorte que leur ouverture ne permettra que les protons de sortir des cellules. Leur fonction semble donc être l'extrusion d'acide à partir des cellules. Une autre fonction importante se produit dans les phagocytes (par exemple, les éosinophiles , les neutrophiles , les macrophages ) au cours de la «                                                                            . Lorsque des bactéries ou d'autres microbes sont engloutis par les phagocytes, l'enzyme NADPH oxydase s'assemble dans la membrane et commence à produire des espèces réactives de l'oxygène (ROS) qui aident à tuer les bactéries. La NADPH oxydase est électrogène, déplace les électrons à travers la membrane et les canaux de protons s'ouvrent pour permettre au flux de protons d'équilibrer électriquement le mouvement des électrons.

Ligand-dépendant (neurotransmetteur)

Également connu sous le nom de récepteurs ionotropes , ce groupe de canaux s'ouvre en réponse à des molécules de ligand spécifiques se liant au domaine extracellulaire de la protéine réceptrice. La liaison au ligand provoque un changement de conformation dans la structure de la protéine du canal qui conduit finalement à l'ouverture de la porte du canal et au flux d'ions subséquent à travers la membrane plasmique. Des exemples de tels canaux comprennent le cation perméable « nicotinique » récepteur d' acétylcholine , les récepteurs de glutamate-dépendants ionotropiques , les canaux ioniques de détection d' acide ( ASIC ), des récepteurs P2X ATP-dépendant , et l'anion perméable fermée de l' acide γ-aminobutyrique GABA A du récepteur .

Les canaux ioniques activés par les seconds messagers peuvent également être classés dans ce groupe, bien que les ligands et les seconds messagers soient par ailleurs distingués les uns des autres.

Lipides

Ce groupe de canaux s'ouvre en réponse à des molécules lipidiques spécifiques se liant au domaine transmembranaire du canal généralement près du feuillet interne de la membrane plasmique. Le phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate ( PIP 2 ) et l'acide phosphatidique ( PA ) sont les lipides les mieux caractérisés pour fermer ces canaux. De nombreux canaux potassiques de fuite sont bloqués par des lipides, notamment les canaux potassiques à redresseur entrant et les canaux potassiques à deux domaines poreux TREK-1 et TRAAK. La famille de canaux potassiques KCNQ est bloquée par PIP 2 . Le canal potassique activé par la tension (Kv) est régulé par PA. Son point médian d'activation se décale de +50 mV lors de l'hydrolyse du PA, près des potentiels membranaires au repos. Cela suggère que Kv pourrait être ouvert par hydrolyse des lipides indépendamment de la tension et peut qualifier ce canal de canal double lipide et voltage-dépendant.

Autre porte

Le déclenchement comprend également l'activation et l'inactivation par des seconds messagers de l'intérieur de la membrane cellulaire - plutôt que de l'extérieur de la cellule, comme dans le cas des ligands.

  • Quelques canaux potassiques :
    • Canaux potassiques rectificateurs vers l'intérieur : Ces canaux permettent aux ions potassium de s'écouler dans la cellule d'une manière « rectifiante vers l'intérieur » : le potassium s'écoule plus efficacement dans la cellule qu'en dehors. Cette famille est composée de 15 membres officiels et 1 membre non officiel et est subdivisée en 7 sous-familles basées sur l'homologie. Ces canaux sont affectés par les sous - unités ATP intracellulaires , PIP 2 et de la protéine G. Ils sont impliqués dans des processus physiologiques importants tels que l'activité du stimulateur cardiaque, la libération d'insuline et l'absorption de potassium dans les cellules gliales . Ils ne contiennent que deux segments transmembranaires, correspondant aux segments principaux formant des pores des canaux K V et K Ca. Leurs sous-unités forment des tétramères.
    • Canaux potassiques activés par le calcium : Cette famille de canaux est activée par le Ca 2+ intracellulaire et contient 8 membres.
    • Canaux potassiques à domaine poreux en tandem : Cette famille de 15 membres forme ce que l'on appelle les canaux de fuite , et ils présentent une rectification de Goldman-Hodgkin-Katz (ouverte) . Contrairement à leur nom commun de « canaux potassiques à deux domaines de pores », ces canaux n'ont qu'un seul pore mais deux domaines de pores par sous-unité.
  • Les canaux à deux pores comprennent les canaux cationiques déclenchés par un ligand et déclenchés par un voltage, ainsi nommés parce qu'ils contiennent deux sous-unités formant des pores. Comme leur nom l'indique, ils ont deux pores.
  • Les canaux photosensibles comme la channelrhodopsin sont directement ouverts par les photons .
  • Les canaux ioniques mécanosensibles s'ouvrent sous l'influence de l'étirement, de la pression, du cisaillement et du déplacement.
  • Canaux cycliques nucléotidiques : Cette superfamille de canaux contient deux familles : les canaux cycliques nucléotidiques (CNG) et les canaux cycliques nucléotidiques (HCN) activés par hyperpolarisation. Ce regroupement est fonctionnel plutôt qu'évolutif.
    • Chaînes de nucléotides cycliques-dépendants: Cette famille de chaînes se caractérise par l' activation soit intracellulaire de l' AMPc ou du GMPc . Ces canaux sont principalement perméables aux cations monovalents tels que K + et Na + . Ils sont également perméables au Ca 2+ , bien qu'il agisse pour les fermer. Il y a 6 membres de cette famille, qui est divisée en 2 sous-familles.
    • Canaux cycliques nucléotidiques activés par hyperpolarisation
  • Canaux dépendants de la température : les membres de la superfamille des canaux ioniques à potentiel de récepteur transitoire , tels que TRPV1 ou TRPM8 , sont ouverts par des températures chaudes ou froides.

Classification par type d'ions

Classification par localisation cellulaire

Les canaux ioniques sont également classés en fonction de leur localisation subcellulaire. La membrane plasmique représente environ 2% de la membrane totale de la cellule, tandis que les organites intracellulaires contiennent 98% de la membrane cellulaire. Les principaux compartiments intracellulaires sont le réticulum endoplasmique , l'appareil de Golgi et les mitochondries . Sur la base de la localisation, les canaux ioniques sont classés comme :

  • Canaux de la membrane plasmique
    • Exemples : canaux potassiques voltage-dépendants (Kv), canaux sodium (Nav), canaux calcium (Cav) et canaux chlorure (ClC)
  • Canaux intracellulaires, qui sont ensuite classés en différents organites
    • Canaux du réticulum endoplasmique : RyR, SERCA, ORAi
    • Canaux mitochondriaux : mPTP, KATP, BK, IK, CLIC5, Kv7.4 au niveau de la membrane interne et VDAC et CLIC4 comme canaux membranaires externes.

Autres classements

Certains canaux ioniques sont classés selon la durée de leur réponse aux stimuli :

  • Canaux potentiels des récepteurs transitoires : Ce groupe de canaux, normalement simplement appelés canaux TRP, est nommé d'après leur rôle dans la phototransduction visuelle de la drosophile . Cette famille, contenant au moins 28 membres, est diverse dans ses mécanismes d'activation. Certains canaux TRP restent constitutivement ouverts, tandis que d'autres sont contrôlés par la tension , le Ca 2+ intracellulaire , le pH , l' état redox , l' osmolarité et l'étirement mécanique . Ces canaux varient également en fonction du ou des ions qu'ils transmettent, certains étant sélectifs pour Ca 2+ tandis que d'autres sont des canaux cationiques moins sélectifs. Cette famille est subdivisée en 6 sous-familles basées sur l'homologie : les TRP canoniques ( TRPC ), les récepteurs vanilloïdes ( TRPV ), la mélastatine ( TRPM ), les polycystines ( TRPP ), les mucolipines ( TRPML ) et la protéine transmembranaire ankyrine 1 ( TRPA ).

Structure détaillée

Les canaux diffèrent par l'ion qu'ils laissent passer (par exemple, Na + , K + , Cl ), les manières dont ils peuvent être régulés, le nombre de sous-unités qui les composent et d'autres aspects de la structure. Les canaux appartenant à la plus grande classe, qui comprend les canaux voltage-dépendants qui sous-tendent l'influx nerveux, se composent de quatre sous-unités avec six hélices transmembranaires chacune. Lors de l'activation, ces hélices se déplacent et ouvrent le pore. Deux de ces six hélices sont séparées par une boucle qui tapisse le pore et est le principal déterminant de la sélectivité et de la conductance des ions dans cette classe de canaux et quelques autres. L'existence et le mécanisme de la sélectivité ionique ont été postulés pour la première fois à la fin des années 1960 par Bertil Hille et Clay Armstrong . L'idée de la sélectivité ionique pour les canaux potassiques était que les oxygènes carbonyle des squelettes protéiques du "filtre de sélectivité" (nommé par Bertil Hille ) pouvaient remplacer efficacement les molécules d'eau qui protègent normalement les ions potassium, mais que les ions sodium étaient plus petits et ne pouvaient être complètement déshydraté pour permettre un tel blindage, et ne pourrait donc pas passer à travers. Ce mécanisme a finalement été confirmé lorsque la première structure d'un canal ionique a été élucidée. Un canal potassique bactérien KcsA, composé uniquement du filtre de sélectivité, de la boucle "P" et de deux hélices transmembranaires a été utilisé comme modèle pour étudier la perméabilité et la sélectivité des canaux ioniques dans le laboratoire de Mackinnon. La détermination de la structure moléculaire de KcsA par Roderick MacKinnon en utilisant la cristallographie aux rayons X a remporté une part du prix Nobel de chimie 2003 .

En raison de leur petite taille et de la difficulté de cristalliser des protéines membranaires intégrales pour l'analyse aux rayons X, ce n'est que très récemment que les scientifiques ont pu examiner directement à quoi « ressemblent les canaux ». En particulier dans les cas où la cristallographie nécessitait de retirer les canaux de leurs membranes avec un détergent, de nombreux chercheurs considèrent les images obtenues comme provisoires. Un exemple est la structure cristalline tant attendue d'un canal potassique voltage-dépendant, qui a été signalée en mai 2003. Une ambiguïté inévitable à propos de ces structures est liée à la forte preuve que les canaux changent de conformation lorsqu'ils fonctionnent (ils s'ouvrent et se ferment, par exemple ), de sorte que la structure dans le cristal pourrait représenter n'importe lequel de ces états opérationnels. La plupart de ce que les chercheurs ont déduit du fonctionnement des canaux jusqu'à présent, ils l'ont établi par électrophysiologie , biochimie , comparaison de séquences de gènes et mutagenèse .

Les canaux peuvent avoir des domaines transmembranaires simples (CLIC) à multiples (canaux K, récepteurs P2X, canaux Na) qui s'étendent sur la membrane plasmique pour former des pores. Pore ​​peut déterminer la sélectivité du canal. La grille peut être formée à l'intérieur ou à l'extérieur de la région des pores.

Pharmacologie

Les substances chimiques peuvent moduler l'activité des canaux ioniques, par exemple en les bloquant ou en les activant.

Bloqueurs de canaux ioniques

Une variété de bloqueurs de canaux ioniques (molécules inorganiques et organiques) peut moduler l'activité et la conductance des canaux ioniques. Certains bloqueurs couramment utilisés comprennent :

Activateurs de canaux ioniques

Plusieurs composés sont connus pour favoriser l'ouverture ou l'activation de canaux ioniques spécifiques. Ceux-ci sont classés par le canal sur lequel ils agissent :

Maladies

Il existe un certain nombre de troubles qui perturbent le fonctionnement normal des canaux ioniques et ont des conséquences désastreuses pour l'organisme. Les troubles génétiques et auto-immuns des canaux ioniques et de leurs modificateurs sont appelés canalopathies . Voir Catégorie : Canalopathies pour une liste complète.

Histoire

Les propriétés fondamentales des courants véhiculés par les canaux ioniques ont été analysées par les biophysiciens britanniques Alan Hodgkin et Andrew Huxley dans le cadre de leurs recherches lauréates du prix Nobel sur le potentiel d'action , publiées en 1952. Ils se sont appuyés sur les travaux d'autres physiologistes, tels que Cole et les recherches de Baker sur les pores de membrane voltage-dépendants de 1941. L'existence de canaux ioniques a été confirmée dans les années 1970 par Bernard Katz et Ricardo Miledi à l' aide d'une analyse du bruit. Elle a ensuite été montrée plus directement avec une technique d'enregistrement électrique connue sous le nom de « patch clamp », qui a valu un prix Nobel à Erwin Neher et Bert Sakmann , les inventeurs de la technique. Des centaines, voire des milliers de chercheurs continuent de chercher à mieux comprendre le fonctionnement de ces protéines. Ces dernières années, le développement de dispositifs automatisés de patch clamp a permis d'augmenter considérablement le débit de criblage des canaux ioniques.

Le prix Nobel de chimie 2003 a été décerné à Roderick MacKinnon pour ses études sur les propriétés physico-chimiques de la structure et de la fonction des canaux ioniques, y compris les études de structure cristallographique aux rayons X.

Culture

Naissance d'une idée (2007) de Julian Voss-Andreae . La sculpture a été commandée par Roderick MacKinnon sur la base des coordonnées atomiques de la molécule qui ont été déterminées par le groupe de MacKinnon en 2001.

Roderick MacKinnon a commandé Birth of an Idea , une sculpture de 1,5 m de haut basée sur le canal potassique KcsA . L'œuvre d'art contient un objet en fil métallique représentant l'intérieur du canal avec un objet en verre soufflé représentant la cavité principale de la structure du canal.

Voir également

Les références

Liens externes