Isopénicilline N synthase - Isopenicillin N synthase
isopénicilline N synthase | |||||||||
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Identifiants | |||||||||
CE no. | 1.21.3.1 | ||||||||
N ° CAS. | 78642-31-6 | ||||||||
Bases de données | |||||||||
IntEnz | Vue IntEnz | ||||||||
BRENDA | Entrée BRENDA | ||||||||
ExPASy | Vue NiceZyme | ||||||||
KEGG | Entrée KEGG | ||||||||
MetaCyc | voie métabolique | ||||||||
PRIAM | profil | ||||||||
Structures PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
Ontologie des gènes | AmiGO / QuickGO | ||||||||
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L'isopénicilline N synthase ( IPNS ) est une protéine de fer non hémique appartenant à la famille des dioxygénases oxydoréductases dépendant de la 2-oxoglutarate (2OG) . Cette enzyme catalyse la formation d'isopénicilline N à partir de la δ- ( L -α-aminoadipoyl) - L- cystéinyl- D -valine ( LLD -ACV).
- N - [(5 S ) -5-amino-5-carboxypentanoyl] - L -cystéinyl- D -valine + O 2 isopénicilline N + 2 H 2 O
Cette réaction est une étape clé dans la biosynthèse des antibiotiques pénicilline et céphalosporine .
Les sites actifs de la plupart des isopénicilline N synthases contiennent un ion fer .
Cette enzyme est également appelée isopénicilline N synthétase .
Mécanisme
Un ion métallique Fe (II) dans le site actif de l'enzyme est coordonné par au moins deux résidus histidine , un résidu aspartate , un résidu glutamine et deux molécules d' eau en l'absence d'un substrat lié . Seuls deux résidus histidine et un résidu d'acide aspartique sont entièrement conservés. Par conséquent, il est hautement significatif que ces deux résidus histidine, His214 et His270, et un résidu d'acide aspartique, Asp216, soient précisément ceux essentiels à l'activité. Lorsque l'ACV se lie au site actif, Gln330 et une molécule d'eau sont remplacés par le thiolate d' ACV .
Le tripeptide linéaire δ- ( L -α-aminoadipoyl) - L -cystéinyl- D -valine ( LLD -ACV) doit d'abord être assemblé à partir de ses acides aminés composants par N- (5-amino-5-carboxypentanoyl) -L-cystéinyl -D-valine synthase (ACV synthase). Ceci permet la liaison du substrat ACV au groupe thiol déprotoné du résidu cystéine . Cette ligature du thiolate au centre du fer ancre l'ACV dans le site actif.
La ligature de l'ACV entraîne une diminution du potentiel redox FeII / FeIII , ce qui facilite la réduction du dioxygène en superoxyde. La formation d'une liaison RS-FeIII hautement covalente abaisse la barrière d'activation à la liaison au dioxygène, amorçant ainsi le cycle de réaction. Un transfert intramoléculaire d' atome d' hydrogène de C-3 du résidu cystéine (BDE = 93 kcal / mol) vers l'oxygène superoxo distal a lieu, reconvertissant ainsi le FeIII à l'état d'oxydation FeII. Un thioaldéhyde et un ligand hydropéroxy (OOH) sont produits dans ce procédé. Le ligand hydropéroxy déprotone l'amide qui ferme alors le cycle β-lactame par une attaque nucléophile au niveau du carbone thioaldéhyde.
Cela amène l'atome d'hydrogène en C-3 du résidu valine à se rapprocher du ligand oxo de fer (IV) qui est hautement électrophile. Un deuxième transfert d'hydrogène se produit, produisant très probablement un radical isopropyle qui ferme le cycle thiazolidine en attaquant l' atome de soufre thiolate .
Rôle dans la formation d'antibiotiques
Suivant la voie IPNS, d'autres enzymes sont responsables de l'épimérisation de l'isopénicilline N en pénicilline N, de la dérivation vers d'autres pénicillines et de l'expansion de l'anneau qui conduit finalement aux diverses céphalosporines.
Cela montre comment l'IPNS occupe un rôle précoce et clé dans la voie de biosynthèse de toutes les pénicillines et céphalosporines, qui sont différents types d' antibiotiques β-lactamines . Cette classe d' antibiotiques est la plus utilisée. Ils agissent en inhibant la synthèse de la couche de peptidoglycane des parois cellulaires bactériennes , ce qui est particulièrement important dans les organismes Gram-positifs.
Il existe plusieurs types de pénicillines qui peuvent être utilisées pour traiter différents types d' infections bactériennes . Ils ne fonctionneront pas pour les infections causées par des virus , comme le rhume ou la grippe .
Etudes structurelles
Fin 2007, 26 structures ont été résolues pour cette classe d'enzymes, avec les codes d'accession PDB 1ODM , 1UZW , 1W03 , 1W04 , 1W05 , 1W06 , 1W3V , 1W3X , 2BJS , 2BU9 , 2IVI , 2IVJ , 2JB4 , 1QJE , 1ODN , 1HB1 , 1HB2 , 1HB3 , 1HB4 , 1QIQ , 1QJF , 1BK0 , 1BLZ , 1OBN , 1OC1 , 1IPS
Références
Lectures complémentaires
- Miller FD, Chapman JL, Queener SW (1992). "Spécificité de substrat de l'isopénicilline N synthase". J. Med. Chem . 35 (10): 1897–914. doi : 10.1021 / jm00088a028 . PMID 1588566 .
- Andersson I, juge en chef Schofield, Baldwin JE (1995). "La structure cristalline de l'isopénicilline N synthase est la première d'une nouvelle famille structurelle d'enzymes". La nature . 375 (6533): 700–4. Bibcode : 1995Natur.375..700R . doi : 10.1038 / 375700a0 . PMID 7791906 . S2CID 22804064 .