Syndrome de Kearns-Sayre - Kearns–Sayre syndrome

Syndrome de Kearns-Sayre
Autres noms Trouble oculo-craniosomatique ou trouble neuromusculaire oculo-cranionomatique avec fibres rouges déchiquetées
Spécialité Ophtalmologie Modifiez ceci sur Wikidata

Le syndrome de Kearns-Sayre ( KSS), trouble oculo-craniosomatique ou trouble neuromusculaire oculo-cranionomatique avec fibres rouges déchiquetées , est une myopathie mitochondriale d'apparition typique avant l'âge de 20 ans. Le KSS est une variante syndromique plus sévère de l'ophtalmoplégie externe progressive chronique (en abrégé CPEO), un syndrome caractérisé par une atteinte isolée des muscles contrôlant le mouvement de la paupière (levator palpebrae, orbicularis oculi) et de l'œil (muscles extra-oculaires). Il en résulte respectivement un ptosis et une ophtalmoplégie . Le KSS implique une combinaison du CPEO déjà décrit ainsi qu'une rétinopathie pigmentaire dans les deux yeux et des anomalies de la conduction cardiaque . D'autres symptômes peuvent inclure une ataxie cérébelleuse , une faiblesse musculaire proximale, une surdité , un diabète sucré , un déficit en hormone de croissance , une hypoparathyroïdie et d'autres endocrinopathies . Dans ces deux maladies, l'atteinte musculaire peut débuter unilatéralement mais évolue toujours vers un déficit bilatéral et l'évolution est progressive. Cette discussion est limitée spécifiquement à la variante plus sévère et systémiquement impliquée.

Signes et symptômes

Les personnes atteintes de KSS se présentent initialement de manière similaire à celles présentant une CPEO typique. Le début se situe dans les première et deuxième décennies de la vie.

Le premier symptôme de cette maladie est un ptosis unilatéral , ou difficulté à ouvrir les paupières, qui évolue progressivement vers un ptosis bilatéral. Au fur et à mesure que le ptosis s'aggrave, l'individu étend généralement son cou, élevant son menton pour tenter d'empêcher les paupières d'obstruer l'axe visuel. Parallèlement au développement insidieux du ptosis, les mouvements oculaires finissent par devenir limités, obligeant une personne à se fier davantage à tourner la tête d'un côté à l'autre ou de haut en bas pour voir les objets dans le champ visuel périphérique .

Rétinopathie pigmentaire

Rétinite pigmentaire, stade intermédiaire

Le KSS entraîne une pigmentation de la rétine , principalement dans le fond postérieur . L'apparence est décrite comme une apparence "sel et poivre". Il y a une dépigmentation diffuse de l' épithélium pigmentaire rétinien avec le plus grand effet se produisant au niveau de la macula . Ceci contraste avec la rétinite pigmentaire où la pigmentation est périphérique. L'apparence de la rétine dans le KSS est similaire à celle observée dans la dystrophie myotonique de type 1 (en abrégé DM1). Une cécité nocturne modeste peut être observée chez les patients atteints de KSS. La perte d'acuité visuelle est généralement légère et ne survient que chez 40 à 50 % des patients.

Anomalies de la conduction cardiaque

Celles-ci surviennent le plus souvent des années après le développement du ptosis et de l'ophtalmoplégie. Le bloc auriculo-ventriculaire (en abrégé « AV ») est le déficit de conduction cardiaque le plus courant. Cela évolue souvent vers un bloc auriculo-ventriculaire du troisième degré , qui est un blocage complet de la conduction électrique de l'oreillette au ventricule. Les symptômes du bloc cardiaque comprennent la syncope , l' intolérance à l'exercice et la bradycardie .

Carence cérébrale en folate

Les patients de Kearns-Sayre présentent systématiquement un déficit cérébral en folate , un syndrome dans lequel les taux de 5-MTHF sont diminués dans le liquide céphalo-rachidien bien qu'ils soient normaux dans le sérum. Le traitement à l'acide folinique peut dans certains cas soulager les symptômes associés et corriger partiellement les anomalies cérébrales associées, en particulier s'il est commencé tôt au cours de la maladie. La cause proposée du déficit cérébral en folates dans le syndrome de Kearns-Sayre est la défaillance des mécanismes du plexus choroïde responsables du passage des folates du sérum au liquide céphalo-rachidien.

Cause et prévalence

Comme cela est caractérisé dans la publication originale de Kearns en 1965 et dans des publications ultérieures, les caractéristiques incohérentes du KSS qui peuvent survenir sont une faiblesse des muscles du visage, du pharynx, du tronc et des extrémités, une perte auditive , une petite taille, des changements électroencéphalographiques, une ataxie cérébelleuse et des niveaux élevés de cérébrospinal. protéine fluide .

Le syndrome de Kearns-Sayre survient spontanément dans la majorité des cas. Dans certains cas, il a été démontré qu'il est héréditaire par transmission mitochondriale, autosomique dominante ou autosomique récessive. Il n'y a pas de prédilection pour la race ou le sexe, et il n'y a pas de facteurs de risque connus. En 1992, il n'y avait que 226 cas signalés dans la littérature publiée. Bien que le NIH et d'autres études estiment que l'occurrence dans la population est de 1 à 3 et certaines jusqu'à 9 sur 100 000 individus, mais l'échec à être référé à des centres spécialisés et à reconnaître les symptômes de la maladie est courant.

La génétique

Le KSS est le résultat de délétions dans l'ADN mitochondrial (ADNmt) qui provoquent une constellation particulière de signes et de symptômes médicaux . L'ADNmt est transmis exclusivement par l'ovule de la mère. L'ADN mitochondrial est composé de 37 gènes trouvés dans le seul chromosome circulaire mesurant 16 569 paires de bases de long. Parmi ceux-ci, 13 gènes codent pour les protéines de la chaîne de transport d'électrons (en abrégé "ETC"), 22 codent pour l' ARN de transfert (ARNt) et deux codent pour les grandes et petites sous-unités qui forment l'ARN ribosomique (ARNr). Les 13 protéines impliquées dans l'ETC de la mitochondrie sont nécessaires à la phosphorylation oxydative . Des mutations de ces protéines entraînent une altération de la production d'énergie par les mitochondries. Ce déficit énergétique cellulaire se manifeste le plus facilement dans les tissus qui dépendent fortement du métabolisme aérobie tels que le cerveau, les muscles squelettiques et cardiaques, les organes sensoriels et les reins. C'est un facteur impliqué dans la présentation des maladies mitochondriales.
Il existe d'autres facteurs impliqués dans la manifestation d'une maladie mitochondriale en plus de la taille et de la localisation d'une mutation. Les mitochondries se répliquent au cours de chaque division cellulaire pendant la gestation et tout au long de la vie. Étant donné que la mutation dans la maladie mitochondriale survient le plus souvent au début de la gestation dans ces maladies, seules les mitochondries de la lignée mutée sont défectueuses. Il en résulte une répartition inégale des mitochondries dysfonctionnelles au sein de chaque cellule et entre les différents tissus du corps. Ceci décrit le terme hétéroplasmique qui est caractéristique des maladies mitochondriales dont le KSS. La distribution de l'ADNmt muté dans chaque cellule, tissu et organe dépend du moment et de l'endroit où la mutation se produit. Cela peut expliquer pourquoi deux patients présentant une mutation identique dans l'ADNmt peuvent présenter des phénotypes entièrement différents et à leur tour des syndromes différents. Une publication en 1992 de Fischel-Ghodsian et al. identifié la même délétion de 4 977 pb dans l'ADNmt chez deux patients présentant deux maladies totalement différentes. L'un des patients avait un KSS caractéristique, tandis que l'autre patient avait une maladie très différente connue sous le nom de syndrome de Pearson et du pancréas . Pour compliquer les choses, dans certains cas, il a été démontré que le syndrome de Pearson évolue vers le KSS plus tard dans la vie.
Des études plus récentes ont conclu que les duplications d'ADNmt peuvent également jouer un rôle important dans la détermination du phénotype présent. Les duplications de l'ADNmt semblent être caractéristiques de tous les cas de KSS et de syndrome de Pearson, alors qu'elles sont absentes dans les CPEO.
Les suppressions d'ADNmt dans le KSS varient en taille (1,3 à 8 kb), ainsi qu'en position dans le génome mitochondrial . La délétion la plus courante est de 4,9 Ko et s'étend de la position 8469 à la position 13147 sur le génome . Cette suppression est présente chez environ ⅓ des personnes atteintes de KSS{{}}

Diagnostic

Un exemple de fibres rouges en lambeaux

Un neuro-ophtalmologiste est généralement impliqué dans le diagnostic et la gestion du KSS. Une personne doit être suspectée d'avoir un KSS sur la base des résultats de l'examen clinique. Suspicion pour Myopathies devrait être augmentée chez les patients dont ophtalmoplégie ne correspond pas à un ensemble particulier de paralysies des nerfs crâniens ( oculomotor de paralysie du nerf , quatrième paralysie nerveuse , sixième nerf de paralysie ). Initialement, des études d'imagerie sont souvent effectuées pour écarter des pathologies plus courantes. Le diagnostic peut être confirmé par une biopsie musculaire et peut être complété par une détermination par PCR des mutations de l'ADNmt.

Résultats de la biopsie

Il n'est pas nécessaire de biopsier un muscle oculaire pour mettre en évidence des anomalies histopathologiques. La coupe transversale des fibres musculaires colorées avec la coloration trichrome de Gömöri est visualisée en utilisant la microscopie optique . Dans les fibres musculaires contenant des taux élevés de mitochondries mutées, il existe une concentration plus élevée de mitochondries. Cela donne à ces fibres une couleur rouge plus foncée, ce qui fait que l'aspect général de la biopsie est décrit comme des " fibres rouges en lambeaux " . du tissu musculaire (c'est-à-dire les activités enzymatiques de la chaîne de transport d'électrons), et par l'analyse de l'ADN mitochondrial musculaire. »

Études de laboratoire

Les taux sanguins de lactate et de pyruvate sont généralement élevés en raison d'un métabolisme anaérobie accru et d'une diminution du rapport ATP : ADP . L'analyse du LCR montre un taux de protéines élevé, généralement > 100 mg/dl, ainsi qu'un taux de lactate élevé.

La gestion

Il n'existe actuellement aucun traitement curatif pour le KSS. Parce qu'il s'agit d'une maladie rare, il n'y a que des rapports de cas de traitements avec très peu de données pour étayer leur efficacité. Plusieurs découvertes prometteuses ont été signalées qui peuvent soutenir la découverte de nouveaux traitements avec des recherches plus poussées. Les cellules satellites sont responsables de la régénération des fibres musculaires. Il a été noté que l'ADNmt mutant est rare ou indétectable dans les cellules satellites cultivées à partir de patients atteints de KSS. Shoubridge et al. (1997) ont posé la question de savoir si l'ADNmt de type sauvage pouvait être restauré dans le tissu musculaire en encourageant la régénération musculaire. Dans l'étude susmentionnée, des fibres musculaires en régénération ont été échantillonnées sur le site de biopsie d'origine et il a été constaté qu'elles étaient essentiellement homoplasmiques pour l'ADNmt de type sauvage. Peut-être qu'avec les futures techniques de promotion de la régénération des cellules musculaires et de la prolifération des cellules satellites, l'état fonctionnel des patients atteints de KSS pourrait être considérablement amélioré.
Une étude a décrit un patient atteint de KSS qui avait des taux sériques réduits de coenzyme Q10 . L'administration de 60 à 120 mg de coenzyme Q10 pendant 3 mois a entraîné une normalisation des taux de lactate et de pyruvate , une amélioration du bloc AV du premier degré précédemment diagnostiqué et une amélioration des mouvements oculaires.
Un ECG de dépistage est recommandé chez tous les patients présentant une CPEO. Dans le KSS, l'implantation d'un stimulateur cardiaque est conseillée après le développement d'une maladie de conduction importante, même chez les patients asymptomatiques.
Le dépistage des troubles endocriniens doit être effectué, y compris la mesure des taux de glucose sérique , des tests de la fonction thyroïdienne , des taux de calcium et de magnésium et des taux d' électrolytes sériques . L'hyperaldostéronisme est observé chez 3% des patients atteints de KSS.

Histoire

La triade CPEO, rétinopathie pigmentaire bilatérale et anomalies de la conduction cardiaque a été décrite pour la première fois dans un rapport de cas de deux patients en 1958 par Thomas P. Kearns (1922-2011), MD., et George Pomeroy Sayre (1911-1992), MD . Un deuxième cas a été publié en 1960 par Jager et ses co-auteurs rapportant ces symptômes chez un garçon de 13 ans. Des cas antérieurs de patients atteints de CPEO décédés subitement avaient été publiés, parfois documentés comme d'une dysrythmie cardiaque. D'autres cas avaient noté une pigmentation particulière de la rétine, mais aucune de ces publications n'avait documenté ces trois pathologies survenant ensemble comme un syndrome génétique. Kearns a publié un cas déterminant en 1965 décrivant 9 cas sans rapport avec cette triade. En 1988, le premier lien a été établi entre le KSS et les délétions à grande échelle de l'ADN mitochondrial musculaire (en abrégé mtDNA). Depuis cette découverte, de nombreuses délétions dans l'ADN mitochondrial ont été liées au développement du KSS.

Les références

Liens externes

Classification
Ressources externes