Kétoconazole - Ketoconazole
 (2 R ,4 S )-(+)-kétoconazole (en haut)
(2 S ,4 R )-(−)-kétoconazole (en bas) | |
| Donnée clinique | |
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| Prononciation | / ˌ k i t oʊ k oʊ n ə ˌ z oʊ l , - z ɒ l / |
| Appellations commerciales | Nizoral, autres |
| Autres noms | R-41400 ; KW-1414 |
| AHFS / Drugs.com | Monographie |
| MedlinePlus | a682816 |
| Données de licence | |
Catégorie grossesse |
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| Voies d' administration |
Par voie orale ( comprimés ), topique ( crème , shampooing , solution ) |
| code ATC | |
| Statut légal | |
| Statut légal | |
| Données pharmacocinétiques | |
| Biodisponibilité | Par voie orale : 37-97% |
| Liaison protéique | 84 à 99% |
| Métabolisme | Foie étendu (principalement oxydation, O- désalkylation) |
| Métabolites | N- désacétyl kétoconazole |
| Demi-vie d' élimination | Biphasique |
| Excrétion | Biliaire (majeure) et rein |
| Identifiants | |
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| Numero CAS | |
| CID PubChem | |
| IUPHAR/BPS | |
| Banque de médicaments | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| Ligand PDB | |
| Tableau de bord CompTox ( EPA ) | |
| Carte d'information de l'ECHA |
100.059.680 
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| Données chimiques et physiques | |
| Formule | C 26 H 28 Cl 2 N 4 O 4 |
| Masse molaire | 531,43 g·mol -1 |
| Modèle 3D ( JSmol ) | |
| Chiralité | Melange racemique |
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  (qu'est-ce que c'est ?) (vérifier)
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Le kétoconazole , vendu entre autres sous le nom de marque Nizoral , est un médicament antiandrogène et antifongique utilisé pour traiter un certain nombre d' infections fongiques . Appliqué sur la peau, il est utilisé pour les infections cutanées fongiques telles que la teigne , la candidose cutanée , le pityriasis versicolor , les pellicules et la dermatite séborrhéique . Pris par voie orale, il s'agit d'une option moins appréciée et recommandée uniquement pour les infections graves lorsque d'autres agents ne peuvent pas être utilisés. D'autres utilisations incluent le traitement de la croissance excessive des cheveux et du syndrome de Cushing .
Les effets secondaires courants lorsqu'ils sont appliqués sur la peau comprennent des rougeurs. Les effets secondaires courants lorsqu'ils sont pris par voie orale comprennent des nausées , des maux de tête et des problèmes de foie . Les problèmes de foie peuvent entraîner la mort ou la nécessité d'une transplantation hépatique . D'autres effets secondaires graves lorsqu'ils sont pris par voie orale comprennent l'allongement de l'intervalle QT , l'insuffisance corticosurrénale et l' anaphylaxie . C'est un imidazole qui agit en affectant la production d' ergostérol nécessaire à la membrane cellulaire fongique , ralentissant ainsi la croissance.
Le kétoconazole a été breveté en 1977 et a été utilisé à des fins médicales en 1981. Il est disponible sous forme de médicament générique et les formulations appliquées sur la peau sont en vente libre au Royaume-Uni . En 2018, c'était le 186e médicament le plus prescrit aux États-Unis, avec plus de 3 millions d'ordonnances. La formulation qui est prise par voie orale a été retirée dans l'Union européenne et en Australie en 2013 et en Chine en 2015. De plus, son utilisation a été restreinte aux États-Unis et au Canada en 2013.
Utilisations médicales
Antifongique topique
Le kétoconazole administré par voie topique est généralement prescrit pour les infections fongiques de la peau et des muqueuses, telles que le pied d'athlète , la teigne , la candidose (infection à levures ou muguet), la démangeaison et la teigne versicolor . Le kétoconazole topique est également utilisé comme traitement des pellicules (dermatite séborrhéique du cuir chevelu) et de la dermatite séborrhéique sur d'autres zones du corps, agissant peut-être dans ces conditions en supprimant les niveaux du champignon Malassezia furfur sur la peau.
Antifongique systémique
Le kétoconazole a une activité contre de nombreux types de champignons pouvant provoquer des maladies chez l'homme, tels que Candida , Histoplasma , Coccidioides et Blastomyces (bien qu'il ne soit pas actif contre Aspergillus ), la chromomycose et la paracoccidioïdomycose . Fabriqué pour la première fois en 1977, le kétoconazole a été le premier médicament antifongique azolé actif par voie orale . Cependant, le kétoconazole a été largement remplacé en tant que médicament antifongique systémique de première intention par d'autres agents antifongiques azolés, tels que l' itraconazole , en raison de la plus grande toxicité du kétoconazole, de son absorption plus faible et de son spectre d'activité plus limité.
Le kétoconazole est utilisé par voie orale à des doses de 200 à 400 mg par jour dans le traitement des mycoses superficielles et profondes.
Utilisations hors AMM
Perte de cheveux
Le shampooing au kétoconazole associé à un inhibiteur oral de la 5α-réductase tel que le finastéride ou le dutastéride a été utilisé hors AMM pour traiter l'alopécie androgénique . Il a été supposé que les propriétés antifongiques du kétoconazole réduisent la microflore du cuir chevelu et, par conséquent, peuvent réduire l'inflammation folliculaire qui contribue à l'alopécie.
Des études cliniques limitées suggèrent que le shampooing au kétoconazole utilisé seul ou en combinaison avec d'autres traitements peut être utile pour réduire la perte de cheveux dans certains cas.
Hormonal
Les effets secondaires du kétoconazole sont parfois exploités dans le traitement d'affections non fongiques. Alors que le kétoconazole bloque la synthèse du stérol ergostérol chez les champignons, chez l'homme, à des doses élevées (>800 mg/jour), il inhibe puissamment l'activité de plusieurs enzymes nécessaires à la conversion du cholestérol en hormones stéroïdes telles que la testostérone et le cortisol . Plus précisément, il a été démontré que le kétoconazole inhibe l' enzyme de clivage de la chaîne latérale du cholestérol , qui convertit le cholestérol en prégnénolone , la 17α-hydroxylase et la 17,20-lyase , qui convertissent la prégnénolone en androgènes , et la 11β-hydoxylase , qui convertit le 11-désoxycortisol en cortisol . Toutes ces enzymes sont des enzymes du cytochrome p450 mitochondrial . Sur la base de ces effets antiandrogènes et antiglucocorticoïdes , le kétoconazole a été utilisé avec un certain succès comme traitement de deuxième intention pour certaines formes de cancer avancé de la prostate et pour la suppression de la synthèse des glucocorticoïdes dans le traitement du syndrome de Cushing . Cependant, dans le traitement du cancer de la prostate, l'administration concomitante de glucocorticoïdes est nécessaire pour prévenir l'insuffisance surrénale . Le kétoconazole a en outre été utilisé, à des doses plus faibles, pour traiter l' hirsutisme et, en association avec un analogue de la GnRH , la puberté précoce limitée aux hommes . En tout état de cause, le risque d' hépatotoxicité avec le kétoconazole limite son utilisation dans toutes ces indications, notamment dans celles qui sont bénignes comme l'hirsutisme.
Le kétoconazole a été utilisé pour prévenir la poussée de testostérone au début du traitement par agoniste de la GnRH chez les hommes atteints d'un cancer de la prostate.
Contre-indications
Le kétoconazole oral a diverses contre - indications , telles que l'utilisation concomitante avec certains autres médicaments en raison d' interactions médicamenteuses connues . Les autres contre-indications du kétoconazole oral comprennent les maladies du foie , l'insuffisance surrénale et l' hypersensibilité connue au kétoconazole oral.
Effets secondaires
Gastro-intestinal
Des vomissements, de la diarrhée, des nausées, de la constipation, des douleurs abdominales, des douleurs abdominales hautes, une bouche sèche, une dysgueusie , une dyspepsie , des flatulences , une décoloration de la langue peuvent survenir.
Endocrine
Le médicament peut provoquer une insuffisance surrénale, de sorte que le niveau des hormones corticosurrénales doit être surveillé pendant la prise. Le kétoconazole oral à une dose de 400 à 2 000 mg/jour a entraîné un taux de gynécomastie de 21 %.
Le foie
En juillet 2013, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a émis un avertissement selon lequel la prise de kétoconazole par voie orale peut provoquer de graves lésions du foie et des problèmes de glande surrénale : insuffisance surrénale et aggravation d'autres affections liées aux glandes. Il recommande que les comprimés oraux ne soient pas un traitement de première intention pour toute infection fongique. Il ne doit être utilisé pour le traitement de certaines infections fongiques, appelées mycoses endémiques, que lorsque les thérapies antifongiques alternatives ne sont pas disponibles ou tolérées. En tant que contre-indication, il ne doit pas être utilisé chez les personnes atteintes d'une maladie hépatique aiguë ou chronique.
Hypersensibilité
Une anaphylaxie après la première dose peut survenir. D'autres cas d'hypersensibilité incluent l' urticaire .
Formules topiques
Les formulations topiques n'ont pas été associées à des dommages au foie, à des problèmes surrénales ou à des interactions médicamenteuses. Ces formulations comprennent des crèmes, des shampooings, des mousses et des gels appliqués sur la peau, contrairement aux comprimés de kétoconazole, qui sont pris par voie orale.
Grossesse
Le kétoconazole est classé dans la catégorie de grossesse C aux États-Unis. La recherche chez l'animal a montré qu'il provoque une tératogenèse lorsqu'il est administré à fortes doses. Un essai ultérieur en Europe n'a pas montré de risque pour les nourrissons de mères recevant du kétoconazole.
Surdosage
En cas de surdosage de kétoconazole oral, le traitement doit être de soutien et basé sur les symptômes . Du charbon activé peut être administré dans la première heure suivant un surdosage de kétoconazole oral.
Interactions
L'utilisation concomitante des médicaments suivants est contre-indiquée avec les comprimés de kétoconazole :
- méthadone , disopyramide , dronédarone
- irinotécan , lurasidone , colchicine
- alprazolam , midazolam oral , triazolam oral
- félodipine , ranolazine , tolvaptan , éplérénone
- Inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase : lovastatine , simvastatine
- alcaloïdes de l'ergot de seigle : ergotamine , dihydroergotamine , ergométrine , méthylergométrine
- Autres : cisapride , nisoldipine , dofétilide , pimozide
Et n'est pas recommandé :
- carbamazépine , phénytoïne
- suppresseurs d'acide gastrique : antiacides , antimuscariniques , bloqueurs de l' histamine H 2 , inhibiteurs de la pompe à protons
- sucralfate
- rifampine , rifabutine , isoniazide
- éfavirenz , névirapine
Le ritonavir est connu pour augmenter l'activité du kétoconazole, il est donc recommandé de réduire la posologie.
Il existe également une liste de médicaments qui diminuent significativement l'exposition systémique au kétoconazole et de médicaments dont l'exposition systémique est augmentée par le kétoconazole.
Pharmacologie
Pharmacodynamique
Activité antifongique
En tant qu'antifongique, le kétoconazole est structurellement similaire à l' imidazole et interfère avec la synthèse fongique de l' ergostérol , un constituant des membranes cellulaires fongiques , ainsi que de certaines enzymes . Comme avec tous les agents antifongiques azolés, le kétoconazole agit principalement en inhibant l' enzyme cytochrome P450 14α-déméthylase (CYP51A1). Cette enzyme participe à la voie de biosynthèse des stérols qui mène du lanostérol à l' ergostérol . Des doses plus faibles de fluconazole et d' itraconazole sont nécessaires pour tuer les champignons par rapport au kétoconazole, car ils se sont avérés avoir une plus grande affinité pour les membranes cellulaires fongiques.
Une résistance au kétoconazole a été observée dans un certain nombre d'isolats fongiques cliniques, y compris Candida albicans . Expérimentalement, la résistance survient généralement à la suite de mutations dans la voie de biosynthèse des stérols. Les défauts de l'enzyme stérol 5-6 désaturase réduisent les effets toxiques de l'inhibition par l'azole de l'étape de déméthylation 14-alpha. Les gènes de multirésistance (MDR) peuvent également jouer un rôle dans la réduction des niveaux cellulaires du médicament. Comme les antifongiques azolés agissent tous au même point dans la voie des stérols, les isolats résistants présentent normalement une résistance croisée à tous les membres de la famille des azoles.
Activité antihormonale
En tant qu'antiandrogène , le kétoconazole agit selon au moins deux mécanismes d'action. Premièrement, et plus particulièrement, des doses orales élevées de kétoconazole (par exemple 40 mg trois fois par jour) bloquent la biosynthèse des androgènes testiculaires et surrénales, entraînant une réduction des taux de testostérone circulants. Il produit cet effet par inhibition de la 17α-hydroxylase et de la 17,20-lyase , qui sont impliquées dans la synthèse et la dégradation des stéroïdes, dont les précurseurs de la testostérone . En raison de son efficacité à réduire les taux systémiques d'androgènes, le kétoconazole a été utilisé avec un certain succès comme traitement du cancer de la prostate androgène-dépendant. Deuxièmement, le kétoconazole est un antagoniste des récepteurs androgènes , en compétition avec des androgènes tels que la testostérone et la dihydrotestostérone (DHT) pour se lier au récepteur androgène . Cet effet est cependant considéré comme assez faible, même avec des doses orales élevées de kétoconazole.
Le kétoconazole, avec le miconazole , s'est avéré agir comme un antagoniste du récepteur des glucocorticoïdes .
Le kétoconazole est un mélange racémique constitué d' énantiomères cis -(2 S ,4 R )-(-) et cis -(2 R ,4 S )-(+). L' isomère cis -(2 S ,4 R ) était plus puissant pour inhiber la progestérone 17α,20-lyase que son énantiomère ( CI 50 valeurs de 0,05 et 2,38 μ M, respectivement) et pour inhiber la 11β-hydroxylase (CI 50 valeurs de 0,152 et 0,608 μ M, respectivement). Les deux isomères étaient des inhibiteurs relativement faibles de l' aromatase placentaire humaine .
Le kétoconazole oral a été utilisé en clinique comme inhibiteur de la stéroïdogenèse chez les hommes, les femmes et les enfants à des doses de 200 à 1 200 mg/jour. De nombreuses petites études ont étudié les effets du kétoconazole oral sur les niveaux d'hormones chez l'homme. Il a été trouvé chez les hommes une diminution significative des taux de testostérone et d'estradiol et une augmentation significative des taux d' hormone lutéinisante , de progestérone et de 17α-hydroxyprogestérone , tandis que les taux d' androstènedione , d' hormone folliculostimulante et de prolactine n'étaient pas affectés. Le rapport de la testostérone à l'estradiol est également diminué pendant le traitement par kétoconazole par voie orale chez les hommes. La suppression des taux de testostérone par le kétoconazole est généralement partielle et s'est souvent révélée transitoire. De meilleurs effets sur la suppression des taux de testostérone ont été observés chez les hommes lorsque le kétoconazole est associé à un agoniste de la GnRH pour supprimer l' axe hypothalamo-hypophyso-gonadique , ce qui empêche la régulation positive compensatrice de la sécrétion d' hormone lutéinisante et l'activation conséquente de la production de testostérone gonadique. Chez les femmes préménopausées atteintes du syndrome des ovaires polykystiques , le kétoconazole diminue significativement les taux d'androstènedione et de testostérone et augmente significativement les taux de 17α-hydroxyprogestérone et d'estradiol. Des études chez des femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein ont montré que le kétoconazole diminue significativement les taux d'androstènedione, diminue légèrement les taux d' estradiol et n'affecte pas les taux d' estrone . Cela indique une inhibition minimale de l'aromatase par le kétoconazole in vivo chez l'homme. Le kétoconazole s'est également avéré diminuer les niveaux de corticostéroïdes endogènes , tels que le cortisol , la corticostérone et l' aldostérone , ainsi que la vitamine D .
Il a été constaté que le kétoconazole déplace la dihydrotestostérone et l' estradiol de la globuline liant les hormones sexuelles in vitro , mais cela ne s'est pas avéré pertinent in vivo .
D'autres activités
Le kétoconazole s'est avéré inhiber l'activité du canal cationique TRPM5. Une trop grande quantité de kétoconazole peut provoquer des lésions cérébrales.
Pharmacocinétique
Lorsqu'il est administré par voie orale, le kétoconazole est mieux absorbé à des niveaux très acides , de sorte que les antiacides ou d'autres causes de diminution des niveaux d'acide gastrique réduiront l'absorption du médicament. L'absorption peut être augmentée en le prenant avec une boisson acide, comme le cola . Le kétoconazole est très lipophile et a tendance à s'accumuler dans les tissus adipeux.
Chimie
Le kétoconazole est un imidazole synthétique . C'est un composé non stéroïdien . C'est un mélange racémique de deux énantiomères , le lévocétoconazole ((2 S ,4 R )-(−)-kétoconazole) et le dextrokétoconazole ((2 R ,4 S )-(+)-ketoconazole). Le lévocétoconazole est en cours de développement pour une utilisation clinique potentielle en tant qu'inhibiteur de la stéroïdogenèse avec une meilleure tolérance et moins de toxicité que le kétoconazole. Outre le kétoconazole et le lévocétoconazole, d'autres inhibiteurs de la stéroïdogenèse comprennent le composé non stéroïdien aminoglutéthimide et le composé stéroïdien acétate d'abiratérone .
Histoire
Le kétoconazole a été découvert en 1976 chez Janssen Pharmaceutica . Il a été breveté en 1977, puis introduit aux États-Unis en juillet 1981. Après son introduction, le kétoconazole a été le seul antifongique systémique disponible pendant près d'une décennie. Le kétoconazole a été introduit comme médicament prototype du groupe des antifongiques imidazole. Le kétoconazole oral a été remplacé par l' itraconazole oral pour de nombreuses mycoses .
En raison de l'incidence d' une toxicité hépatique grave , l'utilisation du kétoconazole par voie orale a été suspendue en France en juillet 2011 à la suite d'un examen. Cet événement a également déclenché une évaluation du kétoconazole oral dans le reste de l' Union européenne . En 2013, le kétoconazole oral a été retiré en Europe et en Australie , et des restrictions strictes ont été imposées sur l'utilisation du kétoconazole oral aux États-Unis et au Canada . Le kétoconazole oral n'est désormais indiqué dans ces pays que lorsque l'indication est une infection systémique grave ou potentiellement mortelle et que des alternatives ne sont pas disponibles. Cependant, le kétoconazole topique, qui ne se distribue pas de manière systémique, est toujours sûr et largement utilisé.
Ketoconazole HRA a été approuvé pour une utilisation dans l'Union européenne pour le traitement du syndrome de Cushing en novembre 2013.
Depuis mars 2019, le lévokétoconazole par voie orale (nom de code de développement COR-003, nom de marque provisoire Recorlev) fait l'objet d'essais cliniques de phase III pour le traitement du syndrome de Cushing . Le lévokétoconazole oral peut présenter un risque de toxicité hépatique plus faible que le kétoconazole oral.
Société et culture
Noms génériques
Le kétoconazole est le nom générique du médicament et ses DCI , USAN , BAN et JAN .
Les noms de marques
Le kétoconazole a été commercialisé sous un grand nombre de noms de marque.
Disponibilité
Le kétoconazole est largement disponible dans le monde entier.
En 2013, le comité des médicaments à usage humain (CHMP) de l' Agence européenne des médicaments a recommandé d'interdire l'utilisation du kétoconazole oral à usage systémique chez l'homme dans l'ensemble de l'Union européenne, après avoir conclu que le risque d'atteinte hépatique grave du kétoconazole systémique l'emporte sur ses avantages.
Usage vétérinaire
Le kétoconazole est parfois prescrit comme antifongique par les vétérinaires pour une utilisation chez les animaux de compagnie, souvent sous forme de comprimés non aromatisés qui peuvent devoir être coupés à une taille plus petite pour un dosage correct.
Les références
Liens externes
- "Kétoconazole" . Portail d'information sur les médicaments . Bibliothèque nationale de médecine des États-Unis.