KLF4 - KLF4
Le facteur 4 de type Kruppel ( KLF4 ; facteur de type Krüppel enrichi en intestin ou GKLF ) est un membre de la famille KLF des facteurs de transcription à doigt de zinc , qui appartient à la famille relativement grande des facteurs de transcription de type SP1 . KLF4 est impliqué dans la régulation de la prolifération , de la différenciation , de l' apoptose et de la reprogrammation des cellules somatiques . Les preuves suggèrent également que KLF4 est un suppresseur de tumeur dans certains cancers , y compris le cancer colorectal . Il a trois doigts de zinc C2H2 à son extrémité carboxyle qui sont étroitement liés à un autre KLF, KLF2 . Il a deux séquences de localisation nucléaire qui lui signalent de se localiser dans le noyau. Dans les cellules souches embryonnaires (CSE), KLF4 s'est avéré être un bon indicateur de la capacité de type tige. Il est suggéré que la même chose est vraie dans les cellules souches mésenchymateuses (CSM).
Chez l'homme, la protéine est de 513 acides aminés, avec un poids moléculaire prédit d'environ 55 kDa, et est codée par le gène KLF4 . Le gène KLF4 est conservé chez le chimpanzé, le singe rhésus , le chien, la vache, la souris, le rat, le poulet, le poisson zèbre et la grenouille. KLF4 a été identifié pour la première fois en 1996.
Interactions
KLF4 peut activer la transcription en interagissant via son extrémité N-terminale avec des co-activateurs transcriptionnels spécifiques, tels que la famille de coactivateurs p300-CBP . La répression transcriptionnelle par KLF4 est réalisée par KLF4 en compétition avec un activateur de liaison à une séquence d'ADN cible (9-12). Il a été démontré que KLF4 interagit avec la protéine de liaison CREB .
Il a été constaté que le facteur de transcription Klf4 présent au niveau du promoteur d'une sous-unité enzymatique de la télomérase ( TERT ), où il formait un complexe avec la -caténine . Klf4 était nécessaire pour l'accumulation de -caténine au niveau du promoteur Tert mais était incapable de stimuler l'expression de Tert en l'absence de β-caténine.
Fonction
KLF4 a des fonctions diverses et a attiré l'attention ces dernières années car certaines de ses fonctions sont apparemment contradictoires, mais principalement depuis la découverte de son rôle intégral en tant que l'un des quatre facteurs clés essentiels pour induire des cellules souches pluripotentes. KLF4 est fortement exprimé dans les cellules qui ne se divisent pas et sa surexpression induit l'arrêt du cycle cellulaire. KLF4 est particulièrement important pour empêcher la division cellulaire lorsque l'ADN est endommagé. KLF4 est également important dans la régulation du nombre de centrosomes et de chromosomes (stabilité génétique) et dans la promotion de la survie cellulaire. Cependant, certaines études ont révélé que, dans certaines conditions, KLF4 peut passer de la survie pro-cellulaire à la mort pro-cellulaire.
KLF4 est exprimé dans les cellules qui ne se divisent pas et sont différenciées de manière terminale dans l' épithélium intestinal , où KLF4 est important dans la régulation de l'homéostasie de l'épithélium intestinal (différenciation cellulaire terminale et localisation appropriée des différents types de cellules de l'épithélium intestinal). Dans l'épithélium intestinal, KLF4 est un régulateur important des gènes de la voie de signalisation Wnt des gènes régulant la différenciation.
KLF4 est exprimé dans une variété de tissus et d'organes tels que : la cornée où il est requis pour la fonction de barrière épithéliale et est un régulateur des gènes requis pour l'homéostasie cornéenne ; la peau où elle est nécessaire au développement de la fonction barrière de perméabilité cutanée ; les tissus osseux et dentaires où il régule le développement squelettique normal ; cellule épithéliale de l'appareil reproducteur mâle et femelle de la souris où, chez les mâles, elle est importante pour une spermatogenèse appropriée ; les cellules endotheliales vasculaires où il est essentiel de prévenir les fuites vasculaires en réponse à des stimuli inflammatoires ; les globules blancs où il médie les réponses inflammatoires, la différenciation et la prolifération cellulaires; les reins où il est impliqué dans la différenciation des cellules souches embryonnaires et des cellules souches pluripotentes induites (iPS) en lignée rénale in vitro et sa dérégulation a été liée à certaines pathologies rénales.
Rôles dans les maladies
Plusieurs sources de données ont montré que le rôle de KLF4 dans la maladie dépend du contexte où, dans certaines conditions, il peut jouer un rôle et dans différentes conditions, il peut assumer un rôle complètement opposé.
KLF4 est un facteur anti-tumorigène et son expression est souvent perdu dans divers types de cancers humains, tels que le cancer colorectal , le cancer gastrique , le carcinome épidermoïde de l' œsophage, cancer de l' intestin, le cancer de la prostate , le cancer de la vessie et le cancer du poumon .
Cependant, dans certains types de cancer, KLF4 peut agir comme un promoteur tumoral où une expression accrue de KLF4 a été rapportée, comme dans le carcinome épidermoïde oral et dans le carcinome canalaire primitif du sein. De plus, la surexpression de KLF4 dans la peau a entraîné une hyperplasie et une dysplasie , qui ont conduit au développement d'un carcinome épidermoïde. Une découverte similaire dans l'épithélium œsophagien a été observée, où la surexpression de KLF4 a entraîné une augmentation de l'inflammation qui a finalement conduit au développement d'un cancer des cellules squameuses de l'œsophage chez la souris.
Le rôle de KLF4 dans la transition épithéliale-mésenchymateuse (EMT) est également controversé. Il a été démontré qu'il stimule l'EMT dans certains systèmes en favorisant/maintenant le caractère souche des cellules cancéreuses, comme c'est le cas dans le cancer du pancréas, le cancer de la tête et du cou, le cancer de l' endomètre , le cancer du nasopharynx , le cancer de la prostate et le cancer du poumon non à petits. Dans des conditions d'EMT induite par le TGFβ, il a été démontré que KLF4 supprime l'EMT dans les mêmes systèmes où il a été démontré qu'il favorisait l'EMT, tels que le cancer de la prostate et le cancer du pancréas. De plus, il a été démontré que KLF4 supprime l'EMT dans le cancer de l'épiderme, le cancer du sein, le cancer du poumon, les cellules de carcinome du nasopharynx résistant au cisplatine et dans les cellules de carcinome hépatocellulaire.
KLF4 joue un rôle important dans plusieurs maladies vasculaires où il a été démontré qu'il régule l'inflammation vasculaire en contrôlant la polarisation des macrophages et la formation de plaques dans l' athérosclérose . Il régule à la hausse l' apolipoprotéine E , qui est un facteur anti-athéroscléreux. Il est également impliqué dans la régulation de l' angiogenèse . Il peut supprimer l'angiogenèse en régulant l' activité de NOTCH1 , tandis que dans le système nerveux central, sa surexpression entraîne une dysplasie vasculaire.
KLF4 peut favoriser l'inflammation en médiant la voie inflammatoire dépendante de NF-κB comme dans les macrophages, l'épithélium œsophagien et dans la colite aiguë induite chimiquement chez la souris. Cependant, KLF4 peut également supprimer l'activation de la signalisation inflammatoire comme dans les cellules endothéliales en réponse à des stimuli pro-inflammatoires.
KLF4 est essentiel pour la réponse cellulaire aux dommages de l'ADN. Il est nécessaire pour empêcher l'entrée du cycle cellulaire dans la mitose après des dommages à l'ADN induits par l'irradiation γ, pour favoriser les mécanismes de réparation de l'ADN (20) et pour empêcher la cellule irradiée de subir une mort cellulaire programmée (apoptose) (23, 25, 26). Dans une étude, l'importance in vivo de KLF4 en réponse aux dommages à l'ADN induits par l'irradiation γ a été révélée où la suppression de KLF4 spécifiquement de l'épithélium intestinal chez la souris conduit à l'incapacité de l'épithélium intestinal à se régénérer et entraîne une mortalité accrue de ces souris. .
Importance dans les cellules souches
Takahashi et Yamanaka ont été les premiers à identifier KLF4 comme l'un des quatre facteurs ( oc-3/4 + sox2 + Klf4 + c-Myc ) nécessaires pour induire des fibroblastes embryonnaires et adultes de souris en cellules souches pluripotentes (iPS). Cela s'est également avéré vrai pour les fibroblastes humains adultes . Depuis 2006 jusqu'à aujourd'hui, les travaux sur la recherche cliniquement pertinente sur les cellules souches et l'induction de cellules souches ont considérablement augmenté (plus de 10 000 articles de recherche, contre environ 60 entre les années 1900 à 2005). Les études fonctionnelles in vivo sur le rôle de KLF4 dans les cellules souches sont rares. Récemment, un groupe a étudié le rôle de KLF4 dans une population particulière de cellules souches intestinales, les cellules souches Bmi1+. Cette population de cellules souches intestinales : se divisent normalement lentement, sont connues pour être résistantes aux radiolésions et sont responsables de la régénération de l'épithélium intestinal après une radiolésion. L'étude a montré que dans l'intestin, à la suite de dommages à l'ADN induits par l'irradiation γ, le KLF4 peut réguler la régénération épithéliale en modulant le sort des cellules souches Bmi1+(( BMI1 )) elles-mêmes, et par conséquent le développement de la lignée dérivée des cellules souches intestinales Bmi1++. .
Voir également
Remarques
Les références
Lectures complémentaires
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Liens externes
- KLF4+protéine,+humain à la National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH) des États-Unis
- Résultats d'expression des puces à ADN KLF4 et littérature
Cet article incorpore du texte de la National Library of Medicine des États-Unis , qui est dans le domaine public .