Leptine - Leptin

LEP
Leptine.png
Structures disponibles
APD Recherche orthologue : PDBe RCSB
Identifiants
Alias LEP , LEPD, OB, OBS, leptine
Identifiants externes OMIM : 164160 MGI : 104663 HomoloGene : 193 GeneCards : LEP
Orthologues
Espèce Humain Souris
Entrez
Ensemble
UniProt
RefSeq (ARNm)

NM_000230

NM_008493

RefSeq (protéine)

NP_000221

NP_032519

Localisation (UCSC) Chr 7 : 128,24 – 128,26 Mo Chr 6 : 29.06 – 29.07 Mo
Recherche PubMed
Wikidata
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Leptine
PDB 1ax8 EBI.jpg
Structure de la protéine obèse leptine-E100.
Identifiants
symbole Leptine
Pfam PF02024
Clan Pfam CL0053
InterPro IPR000065
SCOP2 1ax8 / SCOPe / SUPFAM

La leptine (du grec λεπτός leptos , « mince ») est une hormone principalement fabriquée par les cellules adipeuses et les entérocytes de l'intestin grêle qui aide à réguler l'équilibre énergétique en inhibant la faim , ce qui à son tour diminue le stockage des graisses dans les adipocytes . La leptine agit sur les récepteurs cellulaires dans les noyaux arqué et ventromédian , ainsi que sur d'autres parties de l' hypothalamus et des neurones dopaminergiques de l' aire tegmentale ventrale , médiant ainsi l' alimentation .

Bien que la régulation des réserves de graisse soit considérée comme la fonction principale de la leptine, elle joue également un rôle dans d'autres processus physiologiques, comme en témoignent ses nombreux sites de synthèse autres que les cellules graisseuses, et les nombreux types de cellules au-delà des cellules hypothalamiques qui ont des récepteurs de la leptine. . Bon nombre de ces fonctions supplémentaires ne sont pas encore complètement définies.

Dans l' obésité , une diminution de la sensibilité à la leptine se produit (semblable à la résistance à l' insuline dans le diabète de type 2 ), entraînant une incapacité à détecter la satiété malgré des réserves d'énergie élevées et des niveaux élevés de leptine.

Effets

Deux souris blanches avec des oreilles de taille similaire, des yeux noirs et un nez rose : Le corps de la souris à gauche, cependant, est environ trois fois plus large que celui de la souris de taille normale à droite.
Une comparaison d'une souris incapable de produire de la leptine, entraînant une obésité , une faim constante et une léthargie (à gauche), et une souris active de poids normal (à droite)

La leptine, « l'hormone de la dépense énergétique », est principalement fabriquée par les cellules adipeuses et est donc étiquetée spécifique aux cellules adipeuses . Dans le contexte de ses effets , il est important de reconnaître que les mots descriptifs courts direct , central et primaire ne sont pas utilisés de manière interchangeable. En ce qui concerne l'hormone leptine, le terme central vs périphérique fait référence à la partie hypothalamique du cerveau par rapport au lieu d'action non hypothalamique de la leptine ; direct vs indirect indique s'il n'y a pas d'intermédiaire ou s'il y a un intermédiaire dans le mode d'action de la leptine ; et primaire vs secondaire est une description arbitraire d'une fonction particulière de la leptine.

Lieu de l'action
La leptine agit directement sur les récepteurs de la leptine dans la membrane cellulaire de différents types de cellules dans le corps humain en particulier, et chez les vertébrés en général. Le récepteur de la leptine se trouve sur un large éventail de types cellulaires. Il s'agit d'un récepteur de cytokines de type I à domaine transmembranaire unique , une classe spéciale de récepteurs de cytokines . De plus, la leptine interagit avec d'autres hormones et régulateurs d'énergie, médiant indirectement les effets de : insuline , glucagon , facteur de croissance analogue à l'insuline , hormone de croissance , glucocorticoïdes , cytokines et métabolites .
Mode d'action
Le lieu d'action central ( effet ) de la leptine , une hormone spécifique des cellules adipeuses, est l' hypothalamus , une partie du cerveau , qui fait partie du système nerveux central. Les cibles non hypothalamiques de la leptine sont appelées cibles périphériques . Il existe une importance relative différente des interactions de la leptine centrale et périphérique sous différents états physiologiques et des variations entre les espèces.
Fonction
La fonction principale de l'hormone leptine est la régulation de la masse du tissu adipeux par le biais d'effets médiés par l'hypothalamus central sur la faim , l' utilisation de l' énergie alimentaire , l'exercice physique et l'équilibre énergétique . En dehors du cerveau, en périphérie du corps, les fonctions secondaires de la leptine sont : la modulation de la dépense énergétique, la modulation entre métabolisme fœtal et maternel, et celle d'un facteur permissif à la puberté, activateur des cellules immunitaires, activateur des cellules bêta des îlots, et de la croissance. facteur.

Système nerveux central

Chez les vertébrés, le système nerveux se compose de deux parties principales, le système nerveux central (SNC) et le système nerveux périphérique (SNP). L'effet principal des leptines se situe dans l' hypothalamus , une partie du système nerveux central. Les récepteurs de la leptine sont exprimés non seulement dans l'hypothalamus mais aussi dans d'autres régions du cerveau, en particulier dans l' hippocampe . Ainsi, certains récepteurs de la leptine dans le cerveau sont classés comme centraux (hypothalamiques) et certains comme périphériques (non hypothalamiques).

Comme on le sait scientifiquement à ce jour, les effets généraux de la leptine sur le système nerveux central sont les suivants :

  • Il a été démontré que la carence en leptine altère les protéines cérébrales et les fonctions neuronales des souris obèses qui peuvent être restaurées par injection de leptine.
  • La signalisation des récepteurs de la leptine dans l'hippocampe améliore l'apprentissage et la mémoire. Il a été démontré que le traitement à la leptine améliore l'apprentissage et la mémoire chez les modèles animaux.
  • Chez l'homme, la faible concentration de leptine plasmatique a été associée à des changements cognitifs associés à l'anorexie, à la dépression et à la maladie d'Alzheimer.
  • Des études sur des modèles murins transgéniques de la maladie d'Alzheimer ont montré que l'administration chronique de leptine peut améliorer la pathologie cérébrale et améliorer les performances cognitives, en réduisant la b-amyloïde et la Tau hyperphosphorylée, deux caractéristiques de la pathologie d'Alzheimer.

En général, on pense que la leptine pénètre dans le cerveau au niveau du plexus choroïde , où l'expression intense d'une forme de molécule réceptrice de la leptine pourrait agir comme un mécanisme de transport.

L'augmentation des niveaux de mélatonine provoque une régulation négative de la leptine, cependant, la mélatonine semble également augmenter les niveaux de leptine en présence d' insuline , provoquant ainsi une diminution de l'appétit pendant le sommeil. La privation partielle de sommeil a également été associée à une diminution des niveaux de leptine.

Les souris atteintes de diabète de type 1 traitées avec de la leptine ou de la leptine plus de l'insuline, par rapport à l'insuline seule, avaient de meilleurs profils métaboliques : la glycémie n'a pas tellement fluctué ; les niveaux de cholestérol ont diminué; moins de graisse corporelle formée.

Hypothalamus

La leptine agit sur les récepteurs de l' hypothalamus latéral pour inhiber la faim et sur l'hypothalamus médial pour stimuler la satiété.

  • Dans l'hypothalamus latéral, la leptine inhibe la faim en
    • contrecarrer les effets du neuropeptide Y , un puissant promoteur de la faim sécrété par les cellules de l'intestin et de l'hypothalamus
    • contrecarrer les effets de l' anandamide , un autre puissant promoteur de la faim qui se lie aux mêmes récepteurs que le THC
  • Dans l'hypothalamus médial, la leptine stimule la satiété en
    • favorisant la synthèse de l' α-MSH , un coupe-faim

Ainsi, une lésion de l'hypothalamus latéral provoque une anorexie (par manque de signaux de faim) et une lésion de l'hypothalamus médial provoque une faim excessive (par manque de signaux de satiété). Cette inhibition de l'appétit est à long terme, contrairement à l'inhibition rapide de la faim par la cholécystokinine (CCK) et à la suppression plus lente de la faim entre les repas médiée par PYY3-36 . L'absence de leptine (ou de son récepteur) entraîne une faim incontrôlée et l'obésité qui en résulte. Jeûner ou suivre un régime hypocalorique réduit les niveaux de leptine. Les niveaux de leptine changent plus lorsque la prise alimentaire diminue que lorsqu'elle augmente. La dynamique de la leptine due à un changement aigu de l'équilibre énergétique peut être liée à l'appétit et, éventuellement, à l'apport alimentaire plutôt qu'aux réserves de graisse.

  • Il contrôle la prise alimentaire et la dépense énergétique en agissant sur les récepteurs de l' hypothalamus médio-basal .

La leptine se lie aux neurones du neuropeptide Y (NPY) dans le noyau arqué de manière à diminuer l'activité de ces neurones. La leptine signale à l'hypothalamus qui produit une sensation de satiété. De plus, les signaux de leptine peuvent permettre aux gens de résister plus facilement à la tentation des aliments riches en calories.

L'activation du récepteur de la leptine inhibe le neuropeptide Y et le peptide lié à l'agouti (AgRP) et active l'hormone -melanocyte -stimulating (α-MSH). Les neurones NPY sont un élément clé dans la régulation de la faim ; de petites doses de NPY injectées dans le cerveau des animaux de laboratoire stimulent l'alimentation, tandis que la destruction sélective des neurones NPY chez les souris les rend anorexiques. Inversement, l'α-MSH est un important médiateur de la satiété, et les différences dans le gène du récepteur α-MSH sont liées à l'obésité chez l'homme.

La leptine interagit avec six types de récepteurs (Ob-Ra-Ob-Rf ​​ou LepRa-LepRf), qui à leur tour sont codés par un seul gène, LEPR . Ob-Rb est la seule isoforme de récepteur capable de transmettre un signal intracellulaire via les voies de transduction du signal JAK-STAT et MAPK , et est présente dans les noyaux hypothalamiques .

Une fois que la leptine s'est liée au récepteur Ob-Rb, elle active la stat3, qui est phosphorylée et se déplace vers le noyau pour modifier l'expression des gènes, l'un des principaux effets étant la régulation négative de l'expression des endocannabinoïdes , responsable de l'augmentation faim. En réponse à la leptine, il a été démontré que les neurones récepteurs se remodèlent, modifiant le nombre et les types de synapses qui s'activent sur eux.

Système circulatoire

Le rôle de la leptine/des récepteurs de la leptine dans la modulation de l' activité des lymphocytes T et du système immunitaire inné a été démontré lors d'expérimentations sur des souris. Il module la réponse immunitaire à l'athérosclérose, dont l'obésité est un facteur prédisposant et exerce un facteur atténuant.

La leptine exogène peut favoriser l' angiogenèse en augmentant les niveaux de facteur de croissance endothélial vasculaire .

L'hyperleptinémie produite par perfusion ou transfert de gènes adénoviraux diminue la pression artérielle chez le rat.

Il a été démontré que les microinjections de leptine dans le noyau du tractus solitaire (STN) provoquent des réponses sympathoexcitatrices et potentialisent les réponses cardiovasculaires à l'activation du chimioréflexe.

Poumon fœtal

Dans le poumon fœtal , la leptine est induite dans les fibroblastes interstitiels alvéolaires ("lipofibroblastes") par l'action de la PTHrP sécrétée par l'épithélium alvéolaire formateur ( endoderme ) sous étirement modéré. La leptine du mésenchyme agit à son tour sur l'épithélium au niveau du récepteur de la leptine porté dans les pneumocytes alvéolaires de type II et induit l'expression de surfactant, qui est l'une des fonctions principales de ces pneumocytes de type II.

Système reproducteur

Cycle ovulatoire

Chez la souris, et dans une moindre mesure chez l'homme, la leptine est nécessaire à la fertilité mâle et femelle . Les cycles ovulatoires chez les femelles sont liés au bilan énergétique (positif ou négatif selon que la femelle perd ou prend du poids) et au flux énergétique (combien d'énergie est consommée et dépensée) bien plus qu'au statut énergétique (taux de graisse). Lorsque le bilan énergétique est très négatif (ce qui signifie que la femme est affamée) ou que le flux d'énergie est très élevé (ce qui signifie que la femme fait de l'exercice à des niveaux extrêmes, mais consomme toujours suffisamment de calories), le cycle ovarien s'arrête et les femmes cessent d'avoir leurs règles. Ce n'est que si une femme a un pourcentage de graisse corporelle extrêmement faible que le statut énergétique affecte la menstruation. Les niveaux de leptine en dehors d'une plage idéale peuvent avoir un effet négatif sur la qualité des œufs et les résultats lors de la fécondation in vitro . La leptine est impliquée dans la reproduction en stimulant l' hormone de libération des gonadotrophines de l' hypothalamus .

Grossesse

Le placenta produit de la leptine. Les niveaux de leptine augmentent pendant la grossesse et chutent après l'accouchement. La leptine est également exprimée dans les membranes fœtales et le tissu utérin. Les contractions utérines sont inhibées par la leptine. La leptine joue un rôle dans l' hyperemesis gravidarum (graves nausées matinales de la grossesse), dans le syndrome des ovaires polykystiques et la leptine hypothalamique est impliquée dans la croissance osseuse chez la souris.

Lactation

De la leptine immunoréactive a été trouvée dans le lait maternel humain; et la leptine du lait maternel a été trouvée dans le sang des nourrissons allaités.

La puberté

La leptine et la kisspeptine contrôlent l'apparition de la puberté. Des niveaux élevés de leptine, comme cela est généralement observé chez les femmes obèses, peuvent déclencher une cascade neuroendocrinienne entraînant une ménarche précoce. Cela peut éventuellement conduire à une taille plus courte car la sécrétion d' œstrogènes commence pendant la ménarche et provoque la fermeture précoce des épiphyses .

OS

Le rôle de la leptine dans la régulation de la masse osseuse a été identifié en 2000. La leptine peut affecter le métabolisme osseux via une signalisation directe du cerveau. La leptine diminue l'os spongieux , mais augmente l'os cortical . Cette « dichotomie cortico-spongieuse » peut représenter un mécanisme d'agrandissement de la taille des os, et donc de la résistance osseuse, pour faire face à l'augmentation du poids corporel.

Le métabolisme osseux peut être régulé par l'écoulement sympathique central, car les voies sympathiques innervent le tissu osseux. Un certain nombre de molécules de signalisation cérébrale ( neuropeptides et neurotransmetteurs ) ont été trouvées dans les os, notamment l' adrénaline , la noradrénaline , la sérotonine , le peptide lié au gène de la calcitonine , le peptide intestinal vasoactif et le neuropeptide Y . La leptine se lie à ses récepteurs dans l'hypothalamus, où elle agit par l'intermédiaire du système nerveux sympathique pour réguler le métabolisme osseux. La leptine pourrait également agir directement sur le métabolisme osseux via un équilibre entre l'apport énergétique et la voie IGF-I. Il existe un potentiel pour le traitement des maladies de la formation osseuse - telles qu'une altération de la cicatrisation des fractures - avec la leptine.

Système immunitaire

Les facteurs qui affectent de manière aiguë les niveaux de leptine sont également des facteurs qui influencent d'autres marqueurs de l'inflammation, par exemple la testostérone, le sommeil, le stress émotionnel, la restriction calorique et les niveaux de graisse corporelle. Bien qu'il soit bien établi que la leptine est impliquée dans la régulation de la réponse inflammatoire , il a été en outre théorisé que le rôle de la leptine en tant que marqueur inflammatoire est de répondre spécifiquement aux cytokines inflammatoires dérivées des tissus adipeux .

En termes de structure et de fonction, la leptine ressemble à l' IL-6 et fait partie de la superfamille des cytokines . La leptine circulante semble affecter l' axe HPA , suggérant un rôle de la leptine dans la réponse au stress. Des concentrations élevées de leptine sont associées à un nombre élevé de globules blancs chez les hommes et les femmes.

Semblable à ce qui est observé dans l'inflammation chronique, des taux de leptine chroniquement élevés sont associés à l'obésité, à la suralimentation et aux maladies liées à l'inflammation, notamment l' hypertension , le syndrome métabolique et les maladies cardiovasculaires . Alors que la leptine est associée à la masse grasse corporelle, à la taille des cellules graisseuses individuelles et à l'acte de trop manger, il est intéressant de noter qu'elle n'est pas affectée par l'exercice (à titre de comparaison, l' IL-6 est libérée en réponse aux contractions musculaires ). Ainsi, on suppose que la leptine répond spécifiquement à l'inflammation d'origine adipeuse. La leptine est un facteur pro-angiogénique, pro-inflammatoire et mitogène, dont les actions sont renforcées par la diaphonie avec les cytokines de la famille IL-1 dans le cancer.

Prises en tant que telles, les augmentations des niveaux de leptine (en réponse à l'apport calorique) fonctionnent comme un mécanisme de réponse pro-inflammatoire aiguë pour prévenir le stress cellulaire excessif induit par la suralimentation. Lorsqu'un apport calorique élevé surcharge la capacité des cellules adipeuses à grossir ou à augmenter en nombre en fonction de l'apport calorique, la réponse au stress qui s'ensuit entraîne une inflammation au niveau cellulaire et un stockage ectopique des graisses, c'est-à-dire le stockage malsain de la graisse corporelle dans les organes internes. , les artères et/ou les muscles. L'augmentation de l'insuline en réponse à la charge calorique provoque une élévation dose-dépendante de la leptine, effet potentialisé par des taux élevés de cortisol. (Cette relation insuline-leptine est notamment similaire à l'effet de l'insuline sur l'augmentation de l'expression et de la sécrétion du gène IL-6 par les préadipocytes d'une manière dépendante du temps et de la dose.) De plus, il a été observé que les concentrations plasmatiques de leptine augmentent progressivement lorsque l' acipimox est administré pour prévenir la lipolyse , les régimes hypocaloriques concomitants et la perte de poids nonobstant. De telles découvertes semblent démontrer que des charges caloriques élevées dépassant les capacités de stockage des cellules adipeuses entraînent des réponses au stress qui induisent une augmentation de la leptine, qui agit alors comme un palliatif à l'inflammation dérivée des tissus adipeux, signalant l'arrêt de la prise alimentaire afin de prévenir les adiposités. -Inflammation dérivée d'atteindre des niveaux élevés. Cette réponse peut alors protéger contre le processus nocif de stockage ectopique des graisses, ce qui explique peut-être le lien entre les niveaux chroniquement élevés de leptine et le stockage ectopique des graisses chez les personnes obèses.

La leptine augmente la production de leucocytes via des actions sur la niche hématopoïétique, une voie qui est plus active chez les souris et les humains sédentaires que chez les individus physiquement actifs.

Emplacement du gène et structure de l'hormone

Le gène Ob(Lep) (Ob pour obèse, Lep pour leptine) est localisé sur le chromosome 7 chez l'homme. La leptine humaine est une protéine de 16 kDa de 167 acides aminés.

Mutation

Une leptine mutante humaine a été décrite pour la première fois en 1997, puis six mutations supplémentaires ont été décrites. Toutes les personnes touchées étaient originaires des pays de l'Est ; et tous avaient des variantes de leptine non détectées par la technique immunoréactive standard, de sorte que les niveaux de leptine étaient faibles ou indétectables. La huitième mutation la plus récemment décrite signalée en janvier 2015, chez un enfant de parents turcs, est unique en ce qu'elle est détectée par la technique immunoréactive standard, où les taux de leptine sont élevés ; mais la leptine n'active pas le récepteur de la leptine, donc le patient a un déficit fonctionnel en leptine. Ces huit mutations provoquent toutes une obésité extrême dans la petite enfance, avec hyperphagie .

Absurdité

Une mutation non-sens dans le gène de la leptine qui entraîne un codon stop et un manque de production de leptine a été observée pour la première fois chez la souris. Dans le gène de la souris, l'arginine-105 est codée par CGA et ne nécessite qu'un seul changement de nucléotide pour créer le codon d'arrêt TGA. L'acide aminé correspondant chez l'homme est codé par la séquence CGG et nécessiterait la modification de deux nucléotides pour produire un codon stop, ce qui est beaucoup moins susceptible de se produire.

Décalage du cadre

Une mutation récessive de décalage du cadre de lecture entraînant une réduction de la leptine a été observée chez deux enfants consanguins atteints d'obésité juvénile. Une étude de 2001 portant sur 13 personnes présentant une mutation hétérozygote de décalage du cadre de lecture connue sous le nom de delta-G133 a révélé qu'elles avaient des taux de leptine sanguins inférieurs à ceux des témoins. Il y avait un taux accru d'obésité chez ces personnes, 76 % ayant un IMC supérieur à 30, contre 26 % dans le groupe témoin.

Polymorphismes

Une revue Human Genome Equivalent (HuGE) en 2004 a examiné des études sur le lien entre les mutations génétiques affectant la régulation de la leptine et l'obésité. Ils ont examiné un polymorphisme commun dans le gène de la leptine (A19G; fréquence 0,46), trois mutations dans le récepteur de la leptine gène (Q223R, K109R et K656N) et deux mutations dans le PPARG gène (P12a et C161T). Ils n'ont trouvé aucune association entre l'un des polymorphismes et l'obésité.

Une étude de 2006 a trouvé un lien entre le génotype LEP-2548 G/A commun et l'obésité morbide chez les aborigènes taïwanais , mais une méta-analyse de 2014 n'a pas établi , cependant, ce polymorphisme a été associé à une prise de poids chez les patients prenant des antipsychotiques.

Le polymorphisme LEP-2548 G/A a été associé à un risque accru de cancer de la prostate, de diabète gestationnel et d'ostéoporose.

D'autres polymorphismes rares ont été trouvés mais leur association avec l'obésité n'est pas cohérente.

Transversion

Un seul cas de mutation transversion homozygote du gène codant pour la leptine a été rapporté en janvier 2015. Il conduit à un déficit fonctionnel en leptine avec des niveaux élevés de leptine dans la circulation. La transversion de (c.298G → T) a changé l'acide aspartique en tyrosine à la position 100 (p.D100Y). La leptine mutante n'a pu ni se lier ni activer le récepteur de la leptine in vitro , ni chez les souris déficientes en leptine in vivo . Il a été trouvé chez un garçon de deux ans présentant une obésité extrême avec des infections récurrentes de l'oreille et des poumons. Le traitement à la métréleptine a entraîné « un changement rapide du comportement alimentaire, une réduction de l'apport énergétique quotidien et une perte de poids substantielle ».

Sites de synthèse

La leptine est produite principalement dans les adipocytes du tissu adipeux blanc . Il est également produit par le tissu adipeux brun , le placenta (syncytiotrophoblastes), les ovaires , les muscles squelettiques , l' estomac (la partie inférieure des glandes fundiques ), les cellules épithéliales mammaires , la moelle osseuse , les cellules principales gastriques et les cellules P/D1 .

Taux sanguins

La leptine circule dans le sang sous forme libre et liée à des protéines.

Variation physiologique

Les niveaux de leptine varient de façon exponentielle, et non linéaire, avec la masse grasse. Les niveaux de leptine dans le sang sont plus élevés entre minuit et tôt le matin, supprimant peut-être l'appétit pendant la nuit. Le rythme diurne des taux sanguins de leptine peut être modifié par l'heure des repas.

Dans des conditions particulières

Chez l'homme, de nombreux cas sont observés où la leptine se dissocie du rôle strict de communication de l'état nutritionnel entre le corps et le cerveau et n'est plus en corrélation avec les niveaux de graisse corporelle :

  • La leptine joue un rôle essentiel dans la réponse adaptative à la famine.
  • Le niveau de leptine est diminué après un jeûne de courte durée (24 à 72 heures), même lorsque des modifications de la masse grasse ne sont pas observées.
  • Le niveau sérique de leptine est réduit par la privation de sommeil .
  • Les taux de leptine sont paradoxalement augmentés dans l' obésité .
  • Le niveau de leptine est augmenté par le stress émotionnel .
  • Niveau leptine est chronique réduit par l' exercice physique de formation .
  • Le niveau de leptine est diminué par l'augmentation des niveaux de testostérone et augmenté par l'augmentation des niveaux d' œstrogènes .
  • Le niveau de leptine est augmenté par l' insuline .
  • La libération de leptine est augmentée par la dexaméthasone .
  • Chez les patients obèses souffrant d' apnée obstructive du sommeil , le taux de leptine est augmenté, mais diminué après l'administration d' une pression positive continue dans les voies aériennes . Chez les personnes non obèses, cependant, un sommeil réparateur (c'est-à-dire 8 à 12 heures de sommeil ininterrompu) peut augmenter la leptine à des niveaux normaux.

En mutation

Toutes les mutations connues de la leptine, sauf une, sont associées à des taux sanguins de leptine immunoréactifs faibles à indétectables. L'exception est une leptine mutante signalée en janvier 2015 qui n'est pas fonctionnelle, mais qui est détectée avec des méthodes immunoréactives standard. Il a été trouvé dans un massivement obèse 2+Garçon de 12 ans qui avait des taux élevés de leptine circulante qui n'avaient aucun effet sur les récepteurs de la leptine, il était donc fonctionnellement déficient en leptine.

Rôle dans la maladie

Obésité

Leptine et Ghréline sur le contrôle du métabolisme

Bien que la leptine réduise l'appétit en tant que signal circulant, les personnes obèses présentent généralement une concentration circulante de leptine plus élevée que les personnes de poids normal en raison de leur pourcentage de graisse corporelle plus élevé . Ces personnes présentent une résistance à la leptine, similaire à la résistance à l'insuline dans le diabète de type 2 , avec des niveaux élevés qui ne parviennent pas à contrôler la faim et à moduler leur poids. Un certain nombre d'explications ont été proposées pour expliquer cela. Les modifications de la signalisation des récepteurs de la leptine, en particulier dans le noyau arqué , contribuent de manière importante à la résistance à la leptine . Cependant, une déficience ou des modifications majeures du récepteur de la leptine lui-même ne sont pas considérées comme une cause majeure. Les triglycérides traversant la barrière hémato-encéphalique (BHE) peuvent induire une résistance à la leptine et à l'insuline dans l'hypothalamus. Les triglycérides peuvent également altérer le transport de la leptine à travers la BHE.

Des études sur les niveaux de leptine dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) fournissent des preuves de la réduction de la leptine traversant la BHE et atteignant des cibles pertinentes pour l'obésité, telles que l'hypothalamus, chez les personnes obèses. Chez l'homme, il a été observé que le ratio de leptine dans le LCR par rapport au sang est plus faible chez les personnes obèses que chez les personnes de poids normal. La raison en est peut-être des niveaux élevés de triglycérides affectant le transport de la leptine à travers la BHE ou en raison de la saturation du transporteur de la leptine. Bien que des déficits dans le transfert de la leptine du plasma vers le LCR soient observés chez les personnes obèses, on constate toujours qu'elles ont 30 % plus de leptine dans leur LCR que les individus maigres. Ces niveaux plus élevés de LCR ne parviennent pas à prévenir leur obésité. Étant donné que la quantité et la qualité des récepteurs de la leptine dans l'hypothalamus semblent être normales chez la majorité des humains obèses (à en juger par les études sur l'ARNm de la leptine), il est probable que la résistance à la leptine chez ces individus soit due à un déficit post-récepteur de la leptine. , similaire au défaut post-récepteur de l'insuline observé dans le diabète de type 2.

Lorsque la leptine se lie au récepteur de la leptine, elle active un certain nombre de voies. La résistance à la leptine peut être causée par des défauts dans une ou plusieurs parties de ce processus, en particulier la voie JAK / STAT . Les souris avec une mutation dans le gène du récepteur de la leptine qui empêche l'activation de STAT3 sont obèses et présentent une hyperphagie. La voie PI3K pourrait également être impliquée dans la résistance à la leptine, comme cela a été démontré chez la souris par le blocage artificiel de la signalisation PI3K. La voie PI3K est également activée par le récepteur de l'insuline et est donc un domaine important où la leptine et l'insuline agissent ensemble dans le cadre de l'homéostasie énergétique. La voie insuline-pI3K peut rendre les neurones POMC insensibles à la leptine par hyperpolarisation .

La leptine est connue pour interagir avec l' amyline , une hormone impliquée dans la vidange gastrique et créant une sensation de satiété. Lorsque la leptine et l'amyline ont été administrées à des rats obèses résistants à la leptine, une perte de poids soutenue a été observée. En raison de sa capacité apparente à inverser la résistance à la leptine, l'amyline a été suggérée comme traitement possible de l'obésité.

Il a été suggéré que le rôle principal de la leptine est d'agir comme un signal de famine lorsque les niveaux sont bas, pour aider à maintenir les réserves de graisse pour la survie pendant les périodes de famine, plutôt qu'un signal de satiété pour éviter de trop manger. Les niveaux de leptine signalent quand un animal a suffisamment d'énergie stockée pour la dépenser dans des activités autres que l'acquisition de nourriture. Cela signifierait que la résistance à la leptine chez les personnes obèses est une partie normale de la physiologie des mammifères et pourrait éventuellement conférer un avantage de survie. La résistance à la leptine (en combinaison avec la résistance à l'insuline et le gain de poids) est observée chez les rats après qu'ils aient un accès illimité à des aliments savoureux et riches en énergie. Cet effet est inversé lorsque les animaux sont remis à un régime pauvre en énergie. Cela peut également avoir un avantage évolutif : permettre à l'énergie d'être stockée efficacement lorsque la nourriture est abondante serait avantageux dans les populations où la nourriture peut souvent être rare.

Un régime à la mode , l' alimentation Rosedale est basé sur des idées sur la façon dont la leptine pourrait affecter le poids. Il est basé sur une science erronée et commercialisé avec des allégations non prouvées de bienfaits pour la santé.

Rôle dans l'arthrose avec obésité

Obésité et arthrose

L'arthrose et l'obésité sont étroitement liées. L'obésité est l'un des facteurs évitables les plus importants pour le développement de l'arthrose.

A l'origine, la relation entre arthrose et obésité était considérée comme exclusivement biomécanique, selon laquelle l'excès de poids entraînait une usure plus rapide de l'articulation. Cependant, on reconnaît aujourd'hui qu'il y a aussi une composante métabolique qui explique pourquoi l'obésité est un facteur de risque d'arthrose, non seulement pour les articulations portantes (par exemple, les genoux), mais aussi pour les articulations qui ne portent pas de poids (par exemple , les mains). Par conséquent, il a été démontré que la diminution de la graisse corporelle diminue davantage l'arthrose que la perte de poids en soi. Cette composante métabolique est liée à la libération de facteurs systémiques, de nature pro-inflammatoire, par les tissus adipeux, qui sont fréquemment associés de manière critique au développement de l'arthrose.

Ainsi, la production dérégulée d'adipokines et de médiateurs inflammatoires, l'hyperlipidémie et l'augmentation du stress oxydatif systémique sont des conditions fréquemment associées à l'obésité qui peuvent favoriser la dégénérescence articulaire. En outre, de nombreux facteurs de régulation ont été impliqués dans le développement, le maintien et la fonction, à la fois des tissus adipeux, ainsi que du cartilage et d'autres tissus articulaires. Des altérations de ces facteurs peuvent être le lien supplémentaire entre l'obésité et l'arthrose.

Leptine et arthrose

Les adipocytes interagissent avec d'autres cellules en produisant et en sécrétant une variété de molécules de signalisation, y compris les protéines de signalisation cellulaire connues sous le nom d'adipokines. Certaines adipokines peuvent être considérées comme des hormones, car elles régulent à distance les fonctions des organes, et plusieurs d'entre elles ont été spécifiquement impliquées dans la physiopathologie des maladies articulaires. En particulier, il y en a une, la leptine, qui a fait l'objet de recherches ces dernières années.

Les niveaux de leptine circulant sont positivement corrélés avec l'indice de masse corporelle (IMC), plus précisément avec la masse grasse, et les personnes obèses ont des niveaux de leptine plus élevés dans leur circulation sanguine, par rapport aux personnes non obèses. Chez les personnes obèses, l'augmentation des taux de leptine circulante induit des réponses indésirables, c'est-à-dire qu'une réduction de la prise alimentaire ou une perte de poids corporel ne se produit pas car il existe une résistance à la leptine (réf 9). En plus de la fonction de régulation de l'homéostasie énergétique, la leptine joue un rôle dans d'autres fonctions physiologiques telles que la communication neuroendocrinienne, la reproduction, l'angiogenèse et la formation osseuse. Plus récemment, la leptine a été reconnue comme un facteur cytokinique ainsi qu'avec des actions pléiotropes également dans la réponse immunitaire et l'inflammation. Par exemple, la leptine peut être trouvée dans le liquide synovial en corrélation avec l'indice de masse corporelle, et les récepteurs de la leptine sont exprimés dans le cartilage, où la leptine médie et module de nombreuses réponses inflammatoires qui peuvent endommager le cartilage et d'autres tissus articulaires. La leptine a ainsi émergé comme un candidat pour lier l'obésité et l'arthrose et sert d'objectif apparent en tant que traitement nutritionnel de l'arthrose.

Comme dans le plasma, les taux de leptine dans le liquide synovial sont positivement corrélés avec l'IMC. La leptine du liquide synovial est synthétisée au moins partiellement dans l'articulation et peut provenir en partie de la circulation. Il a été démontré que la leptine est produite par les chondrocytes, ainsi que par d'autres tissus des articulations, notamment le tissu synovial, les ostéophytes, le ménisque et les os. Un coussinet adipeux infrapatellaire situé de manière extrasynoviale dans l'articulation du genou est également adjacent à la membrane synoviale et au cartilage, et a récemment été très apprécié comme une source importante de leptine, ainsi que d'autres adipokines et médiateurs qui contribuent à la pathogenèse de l'arthrose

Le risque de souffrir d'arthrose peut être diminué avec une perte de poids. Cette réduction du risque est liée en partie à la diminution de la charge sur l'articulation, mais aussi à la diminution de la masse graisseuse, du tissu adipeux central et de l'inflammation de bas niveau associée à l'obésité et aux facteurs systémiques.

Ces preuves croissantes indiquent que la leptine est un facteur de dégradation du cartilage dans la pathogenèse de l'arthrose et un biomarqueur potentiel dans la progression de la maladie, ce qui suggère que la leptine, ainsi que les mécanismes de régulation et de signalisation, peuvent être une nouvelle cible prometteuse dans le traitement de l'arthrose, en particulier chez les patients obèses.

Les personnes obèses sont prédisposées à développer une arthrose, non seulement en raison de l'excès de charge mécanique, mais aussi en raison de l'excès d'expression de facteurs solubles, à savoir la leptine et les cytokines pro-inflammatoires, qui contribuent à l'inflammation des articulations et à la destruction du cartilage. A ce titre, les personnes obèses sont dans un état altéré, en raison d'une insuffisance métabolique, qui nécessite un traitement nutritionnel spécifique capable de normaliser la production de leptine et de réduire l'inflammation systématique de bas niveau, afin de réduire l'impact néfaste de ces médiateurs systématiques sur la santé des articulations.

Il existe des suppléments nutritionnels et des agents pharmacologiques capables de diriger ces facteurs et d'améliorer les deux conditions.

Usage thérapeutique

Leptine

La leptine a été approuvée aux États-Unis en 2014 pour une utilisation dans le déficit congénital en leptine et la lipodystrophie généralisée .

Métréleptine analogique

Un analogue de la leptine métréleptine humaine (noms commerciaux Myalept, Myalepta) a été approuvé pour la première fois au Japon en 2013, et aux États-Unis en février 2014 et en Europe en 2018. Aux États-Unis, il est indiqué comme traitement des complications de la carence en leptine, et pour le diabète et l' hypertriglycéridémie associés à la lipodystrophie généralisée congénitale ou acquise . En Europe, sur la base de l' EMA , la métréleptine doit être utilisée en complément d'un régime alimentaire pour traiter la lipodystrophie, lorsque les patients présentent une perte de tissu adipeux sous la peau et une accumulation de graisse ailleurs dans le corps, comme dans le foie et les muscles. Le médicament est utilisé chez les adultes et les enfants de plus de 2 ans atteints de lipodystrophie généralisée ( syndrome de Berardinelli-Seip et syndrome de Lawrence ) ; et chez les adultes et les enfants de plus de 12 ans atteints de lipodystrophie partielle (y compris le syndrome de Barraquer-Simons ), lorsque les traitements standard ont échoué.

Le National Health Service en Angleterre commandera un traitement à la métréleptine pour toutes les personnes présentant un déficit congénital en leptine, quel que soit leur âge, à compter du 1er avril 2019.

Histoire

La leptine a été découverte par Jeffrey Friedman en 1994 après plusieurs décennies de recherches menées par d'autres institutions depuis 1950 sur des modèles de souris obèses.

Identification du gène codant

En 1949, une colonie de souris non obèses étudiée au Jackson Laboratory a produit une souche de progéniture obèse, suggérant qu'une mutation s'était produite dans une hormone régulant la faim et la dépense énergétique. Les souris homozygotes pour la mutation dite ob (ob/ob) mangeaient voracement et étaient massivement obèses. Dans les années 1960, une deuxième mutation causant l'obésité et un phénotype similaire a été identifiée par Douglas Coleman , également au Jackson Laboratory, et a été nommée diabète (db), car ob/ob et db/db étaient obèses. En 1990, Rudolph Leibel et Jeffrey M. Friedman ont rapporté la cartographie du gène db .

Conformément à l'hypothèse de Coleman et Leibel, plusieurs études ultérieures des laboratoires de Leibel et Friedman et d'autres groupes ont confirmé que le gène ob codait une nouvelle hormone qui circulait dans le sang et qui pouvait supprimer la prise alimentaire et le poids corporel chez les souris ob et de type sauvage, mais pas chez les souris souris db.

En 1994, le laboratoire de Friedman a signalé l'identification du gène. En 1995, le laboratoire de Jose F. Caro a fourni la preuve que les mutations du gène ob de la souris ne se sont pas produites chez l'homme. De plus, étant donné que l'expression du gène ob était augmentée, et non diminuée, dans l'obésité humaine, cela suggérait que la résistance à la leptine était une possibilité. Sur la suggestion de Roger Guillemin , Friedman nomma cette nouvelle hormone « leptine » du grec lepto signifiant mince. La leptine a été la première hormone dérivée des cellules adipeuses ( adipokine ) à être découverte.

Des études ultérieures en 1995 ont confirmé que le gène db code pour le récepteur de la leptine et qu'il est exprimé dans l' hypothalamus , une région du cerveau connue pour réguler la sensation de faim et le poids corporel.

Reconnaissance des avancées scientifiques

Coleman et Friedman ont reçu de nombreux prix reconnaissant leur rôle dans la découverte de la leptine, dont le Gairdner Foundation International Award (2005), le Shaw Prize (2009), le Lasker Award , le BBVA Foundation Frontiers of Knowledge Award et le King Faisal International Prize , Leibel n'a pas reçu le même niveau de reconnaissance de la découverte car il a été omis en tant que co-auteur d'un article scientifique publié par Friedman qui a rapporté la découverte du gène. Les diverses théories entourant l'omission par Friedman de Leibel et d'autres en tant que co-auteurs de cet article ont été présentées dans un certain nombre de publications, dont le livre d' Ellen Ruppel Shell en 2002 The Hungry Gene .

La découverte de la leptine est également documentée dans une série de livres dont Fat: Fighting the Obesity Epidemic de Robert Pool, The Hungry Gene d'Ellen Ruppel Shell et Rethinking Thin: The New Science of Weight Loss and the Myths and Realities of Dieting de Gina Kolata . Fat: Fighting the Obesity Epidemic and Rethinking Thin: The New Science of Weight Loss and the Myths and Realities of Dieting examine les travaux du laboratoire Friedman qui ont conduit au clonage du gène ob, tandis que The Hungry Gene attire l'attention sur les contributions de Leibel.

Voir également

Les références

Liens externes