Lipoprotéine lipase - Lipoprotein lipase
| Lipoprotéine lipase | |||||||||
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| Identifiants | |||||||||
| CE n° | 3.1.1.34 | ||||||||
| N ° CAS. | 9004-02-8 | ||||||||
| Bases de données | |||||||||
| IntEnz | Vue IntEnz | ||||||||
| BRENDA | Entrée BRENDA | ||||||||
| ExPASy | Vue NiceZyme | ||||||||
| KEGG | Entrée KEGG | ||||||||
| MétaCycle | voie métabolique | ||||||||
| PRIAM | profil | ||||||||
| Structures de l' APB | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| Ontologie des gènes | AmiGO / QuickGO | ||||||||
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Lipoprotéine lipase ( LPL ) ( EC 3.1.1.34 ) est membre de la lipase famille de gènes, qui comprend la lipase pancréatique , la lipase hépatique et lipase endothéliale . Il est soluble dans l'eau enzyme qui hydrolyse les triglycérides dans les lipoprotéines , tels que ceux trouvés dans les chylomicrons et les lipoprotéines de très basse densité (VLDL) , en deux sans acides gras et une monoacylglycérol molécule. Il est également impliqué dans la promotion de l'absorption cellulaire des restes de chylomicrons , des lipoprotéines riches en cholestérol et des acides gras libres. LPL nécessite ApoC-II comme cofacteur.
La LPL est fixée à la surface luminale des cellules endothéliales dans les capillaires par la protéine glycosylphosphatidylinositol HDL-binding protein 1 (GPIHBP1) et par les peptidoglycanes sulfatés à l'héparane. Il est le plus largement distribué dans les tissus adipeux, cardiaques et musculaires squelettiques , ainsi que dans les glandes mammaires en lactation.
Synthèse
En bref, la LPL est sécrétée par les cellules cardiaques, musculaires et parenchymateuses adipeuses sous forme d' homodimère glycosylé , après quoi elle est transloquée à travers la matrice extracellulaire et à travers les cellules endothéliales jusqu'à la lumière capillaire. Après traduction, la protéine nouvellement synthétisée est glycosylée dans le réticulum endoplasmique . Les sites de glycosylation de la LPL sont Asn-43, Asn-257 et Asn-359. Les glucosidases éliminent ensuite les résidus de glucose terminaux; on croyait autrefois que ce rognage du glucose était responsable du changement de conformation nécessaire à la LPL pour former des homodimères et devenir catalytiquement active. Dans l'appareil de Golgi , les oligosaccharides sont encore modifiés pour donner soit deux chaînes complexes, soit deux chaînes complexes et une chaîne à haute teneur en mannose. Dans la protéine finale, les glucides représentent environ 12 % de la masse moléculaire (55-58 kDa).
L'homodimérisation est nécessaire avant que la LPL puisse être sécrétée par les cellules. Après la sécrétion, la LPL est transportée à travers les cellules endothéliales et présentée dans la lumière capillaire par la protéine de liaison aux lipoprotéines de haute densité 1 ancrée dans le glycosylphosphatidylinositol .
Structure
Des structures cristallines de LPL complexées avec GPIHBP1 ont été rapportées. La LPL est composée de deux régions distinctes : le plus grand domaine N-terminal qui contient le site actif lipolytique et le plus petit domaine C-terminal . Ces deux régions sont attachées par un linker peptidique. Le domaine N-terminal a un repliement hydrolase /β , qui est une structure globulaire contenant un feuillet β central entouré d' hélices . Le domaine C-terminal est un sandwich formé de deux couches de feuille β et ressemble à un cylindre allongé.
Mécanisme
Le site actif de la LPL est composé de la triade conservée Ser-132, Asp-156 et His-241. D'autres régions importantes du domaine N-terminal pour la catalyse comprennent un trou oxyanion (Trp-55, Leu-133), une région de couvercle (résidus 216-239), ainsi qu'une boucle 5 (résidus 54-64). Le site de liaison d'ApoC-II est actuellement inconnu, mais il est prédit que des résidus sur les domaines N- et C-terminaux sont nécessaires pour que cette interaction se produise. Le domaine C-terminal semble conférer la spécificité de substrat de la LPL ; il a une plus grande affinité pour les grandes lipoprotéines riches en triacylglycérides que pour les lipoprotéines riches en cholestérol. Le domaine C-terminal est également important pour la liaison aux récepteurs des LDL . Les domaines N- et C-terminaux contiennent tous deux des sites de liaison à l' héparine distaux des sites de liaison aux lipides ; La LPL sert donc de pont entre la surface cellulaire et les lipoprotéines. Il est important de noter que la liaison de la LPL à la surface cellulaire ou aux récepteurs ne dépend pas de son activité catalytique.
L'homodimère non covalent LPL a un arrangement tête-bêche des monomères. La triade Ser/Asp/His se trouve dans une rainure hydrophobe qui est bloquée contre le solvant par le couvercle. Lors de la liaison à l'ApoC-II et au lipide dans la lipoprotéine, le domaine C-terminal présente le substrat lipidique à la région du couvercle. Le lipide interagit à la fois avec la région du couvercle et le sillon hydrophobe au niveau du site actif ; cela provoque le déplacement du couvercle, donnant accès au site actif. La boucle 5 se replie dans le noyau protéique, amenant l'un des électrophiles du trou oxyanionique en position pour la lipolyse. Le squelette glycérol du lipide est alors capable d'entrer dans le site actif et est hydrolysé.
Deux molécules d'ApoC-II peuvent se fixer sur chaque dimère de LPL.> On estime que jusqu'à quarante dimères de LPL peuvent agir simultanément sur une seule lipoprotéine. En ce qui concerne la cinétique, on pense que la libération du produit en circulation est l' étape limitant la vitesse de la réaction.
Fonction
Le gène LPL code pour la lipoprotéine lipase, qui est exprimée dans le cœur, les muscles et le tissu adipeux. La LPL fonctionne comme un homodimère et a la double fonction de triglycéride hydrolase et de ligand/facteur de pontage pour l'absorption des lipoprotéines médiée par les récepteurs. Par catalyse, le VLDL est converti en IDL puis en LDL. Les mutations sévères qui provoquent un déficit en LPL entraînent une hyperlipoprotéinémie de type I, tandis que des mutations moins extrêmes de la LPL sont liées à de nombreux troubles du métabolisme des lipoprotéines.
Régulation
La LPL est contrôlée transcriptionnellement et post-transcriptionnellement. L' horloge circadienne peut être importante dans le contrôle des niveaux d'ARNm de Lpl dans les tissus périphériques.
Les isozymes LPL sont régulés différemment selon le tissu. Par exemple, l' insuline est connue pour activer la LPL dans les adipocytes et son placement dans l'endothélium capillaire. En revanche, il a été démontré que l'insuline diminue l'expression de la LPL musculaire. La LPL musculaire et myocardique est plutôt activée par le glucagon et l'adrénaline. Cela permet d'expliquer pourquoi pendant le jeûne, l'activité de la LPL augmente dans le tissu musculaire et diminue dans le tissu adipeux, alors qu'après un repas, c'est l'inverse qui se produit.
Conformément à cela, les macronutriments alimentaires affectent différemment l'activité LPL adipeuse et musculaire. Après 16 jours de régime riche en glucides ou en graisses, l'activité de la LPL a augmenté de manière significative dans les deux tissus 6 heures après un repas de l'une ou l'autre composition, mais il y a eu une augmentation significativement plus importante de la LPL dans le tissu adipeux en réponse au régime riche en glucides. par rapport au régime riche en graisses. Il n'y avait aucune différence entre les effets des deux régimes sur la sensibilité à l'insuline ou l'activité LPL à jeun dans l'un ou l'autre des tissus.
La concentration de LPL affichée à la surface des cellules endothéliales ne peut pas être régulée par les cellules endothéliales, car elles ne synthétisent ni ne dégradent la LPL. Au lieu de cela, cette régulation se produit en gérant le flux de LPL arrivant au site lipolytique et en régulant l'activité de LPL présente sur l'endothélium. Une protéine clé impliquée dans le contrôle de l'activité de la LPL est l' ANGPTL4 , qui sert d'inhibiteur local de la LPL. L'induction d' ANGPTL4 explique l'inhibition de l'activité de la LPL dans le tissu adipeux blanc pendant le jeûne. De plus en plus de preuves impliquent l' ANGPTL4 dans la régulation physiologique de l'activité de la LPL dans une variété de tissus.
Un modèle ANGPTL3-4-8 a été proposé pour expliquer les variations de l'activité de la LPL au cours du cycle nourri-jeûne. Plus précisément, l'alimentation induit l'ANGPTL8, activant la voie ANGPTL8-ANGPTL3, qui inhibe la LPL dans les muscles cardiaques et squelettiques, rendant ainsi les triglycérides circulants disponibles pour l'absorption par le tissu adipeux blanc, dans lequel l'activité de la LPL est élevée en raison de la diminution de l'ANGPTL4 ; l'inverse est vrai pendant le jeûne, qui supprime l'ANGPTL8 mais induit l'ANGPTL4, dirigeant ainsi les triglycérides vers les muscles. Le modèle propose un cadre général pour la régulation du trafic des triglycérides.
Signification clinique
Un déficit en lipoprotéine lipase entraîne une hypertriglycéridémie (taux élevés de triglycérides dans le sang). Chez la souris, il a été démontré que la surexpression de la LPL provoque une résistance à l'insuline et favorise l'obésité.
Une réponse LPL élevée du tissu adipeux à un régime riche en glucides peut prédisposer à la prise de graisse. Une étude a rapporté que les sujets gagnaient plus de graisse corporelle au cours des quatre années suivantes si, après avoir suivi un régime riche en glucides et pris un repas riche en glucides, ils répondaient par une augmentation de l'activité LPL du tissu adipeux par adipocyte, ou une diminution de activité LPL musculaire par gramme de tissu.
L'expression de la LPL s'est avérée être un prédicteur pronostique dans la leucémie lymphoïde chronique . Dans ce trouble hématologique, la LPL semble fournir des acides gras comme source d'énergie aux cellules malignes. Ainsi, des niveaux élevés d'ARNm ou de protéine de LPL sont considérés comme des indicateurs de mauvais pronostic.
Interactions
Il a été démontré que la lipoprotéine lipase interagit avec LRP1 . C'est également un ligand des récepteurs α2M , GP330 et VLDL. La LPL s'est avérée être un ligand pour LRP2 , bien qu'avec une affinité plus faible que pour d'autres récepteurs ; cependant, la plupart de la dégradation des VLDL dépendantes de la LPL peut être attribuée à la voie LRP2. Dans chaque cas, la LPL sert de pont entre le récepteur et la lipoprotéine. Alors que la LPL est activée par ApoC-II, elle est inhibée par ApoCIII .
Dans d'autres organismes
Le gène LPL est hautement conservé chez les vertébrés. La lipoprotéine lipase est impliquée dans le transport des lipides dans le placenta des lézards vivants ( Pseudemoia entrecasteauxii ).
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Les références
Lectures complémentaires
- Zechner R (1997). « L'expression tissu-spécifique de la lipoprotéine lipase : implications pour l'énergie et le métabolisme des lipoprotéines ». Cour. Avis. Lipidol . 8 (2) : 77-88. doi : 10.1097/0041433-199704000-00005 . PMID 9183545 .
- Fisher RM, Humphries SE, Talmud PJ (1998). « Variation commune du gène de la lipoprotéine lipase : effets sur les lipides plasmatiques et risque d'athérosclérose ». Athérosclérose . 135 (2) : 145–59. doi : 10.1016/S0021-9150(97)00199-8 . PMID 9430364 .
- Beisigel U (1998). "Métabolisme des lipoprotéines" . EUR. Coeur J . 19 Suppl A : A20-3. doi : 10.1093/eurheartj/19.Abstract_Supplement.1 . PMID 9519338 .
- Pentikäinen MO, Oksjoki R, Oörni K, Kovanen PT (2002). « Lipoprotéine lipase dans la paroi artérielle : lier les LDL à la matrice extracellulaire artérielle et bien plus encore » . Artériosclér. Thromb. Vasc. Biol . 22 (2) : 211–7. doi : 10.1161/hq0102.101551 . PMID 11834518 .
- Lichtenstein L, Berbée JF, van Dijk SJ, van Dijk KW, Bensadoun A, Kema IP, Voshol PJ, Müller M, Rensen PC, Kersten S (novembre 2007). "Angptl4 régule positivement la synthèse du cholestérol dans le foie via l'inhibition de l'absorption hépatique de cholestérol LPL- et HL-dépendante" . Artériosclér. Thromb. Vasc. Biol . 27 (11) : 2420–7. doi : 10.1161/ATVBAHA.107.151894 . PMID 17761937 .
- Lichtenstein L, Mattijssen F, de Wit NJ, Georgiadi A, Hooiveld GJ, van der Meer R, He Y, Qi L, Köster A, Tamsma JT, Tan NS, Müller M, Kersten S (décembre 2010). "Angptl4 protège contre les effets pro-inflammatoires sévères des graisses saturées en inhibant l'absorption des acides gras dans les macrophages des ganglions lymphatiques mésentériques" . Cellule Metab . 12 (6) : 580-92. doi : 10.1016/j.cmet.2010.11.002 . PMC 3387545 . PMID 21109191 .
Liens externes
- Entrée GeneReviews/NCBI/NIH/UW sur le déficit familial en lipoprotéines lipases
- Thérapie génique pour le déficit en lipoprotéine lipase
- Lipoprotéine + lipase à la National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH) des États-Unis
