MSH6 - MSH6

MSH6
Protéine MSH6 PDB 2gfu.png
Structures disponibles
APD Recherche orthologue : PDBe RCSB
Identifiants
Alias MSH6 , homologue mutS 6, GTBP, GTMBP, HNPCC5, HSAP, p160, MMRCS3
Identifiants externes OMIM : 600678 MGI : 1343961 HomoloGene : 149 GeneCards : MSH6
Orthologues
Espèce Humain Souris
Entrez

2956

17688
Ensemble

ENSG00000116062

ENSMUSG00000005370
UniProt

P52701

P54276
RefSeq (ARNm)

NM_000179
NM_001281492
NM_001281493
NM_001281494

NM_010830
RefSeq (protéine)

NP_000170
NP_001268421
NP_001268422
NP_001268423

NP_034960
Localisation (UCSC) Chr 2: 47,7 – 47,81 Mo Chr 17 : 87.98 – 87.99 Mo
Recherche PubMed
Wikidata
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MSH6 ou mutS homologue 6 est un gène qui code pour la protéine de réparation des mésappariements d'ADN Msh6 dans la levure bourgeonnante Saccharomyces cerevisiae . C'est l'homologue de la « protéine de liaison G/T » humaine (GTBP) également appelée p160 ou hMSH6 (human MSH6). La protéine MSH6 est un membre de la famille de protéines Mutator S (MutS) qui sont impliquées dans la réparation des dommages à l'ADN.

Les défauts de hMSH6 sont associés à un cancer colorectal héréditaire atypique sans polypose ne répondant pas aux critères d'Amsterdam pour le HNPCC. Les mutations hMSH6 ont également été liées au cancer de l'endomètre et au développement de carcinomes de l'endomètre.

Découverte

MSH6 a été identifié pour la première fois chez la levure bourgeonnante S. cerevisiae en raison de son homologie avec MSH2. L'identification du gène GTBP humain et la disponibilité subséquente de la séquence d'acides aminés ont montré que la MSH6 de levure et la GTBP humaine étaient plus apparentées que tout autre homologue de MutS, avec une identité d'acides aminés de 26,6 %. Ainsi, GTBP a pris le nom de MSH6 humaine, ou hMSH6.

Structure

Dans le génome humain, hMSH6 est situé sur le chromosome 2. Il contient le motif de liaison nucléotidique Walker-A/B, qui est la séquence la plus conservée trouvée dans tous les homologues de MutS. Comme avec d'autres homologues de MutS, hMSH6 a une activité ATPase intrinsèque. Il fonctionne exclusivement lorsqu'il est lié à hMSH2 en tant qu'hétérodimère, bien que hMSH2 lui-même puisse fonctionner en tant qu'homomultimère ou en tant qu'hétérodimère avec hMSH3.

Fonction

Importance de la réparation des mésappariements

Les discordances se produisent généralement à la suite d'erreurs de réplication de l'ADN, de recombinaison génétique ou d'autres facteurs chimiques et physiques. Reconnaître ces discordances et les réparer est extrêmement important pour les cellules, car le fait de ne pas le faire entraîne une instabilité des microsatellites, un taux de mutation spontanée élevé (phénotype mutateur) et une sensibilité au HNPCC. hMSH6 se combine avec hMSH2 pour former le complexe protéique actif, hMutS alpha, également appelé hMSH2-hMSH6.

Reconnaissance des discordances

La reconnaissance des mésappariements par ce complexe est régulée par la transformation de l'ADP en ATP, ce qui prouve que le complexe hMutS alpha fonctionne comme un commutateur moléculaire. Dans l'ADN normal, l'adénine (A) se lie à la thymine (T) et la cytosine (C) se lie à la guanine (G). Parfois, il y aura une discordance où T se liera à G, ce qui est appelé une discordance G/T. Lorsqu'une inadéquation G/T est reconnue, le complexe hMutS alpha se lie et échange l'ADP contre l'ATP. L'échange ADP-->ATP provoque un changement de conformation pour convertir hMutS alpha en une pince coulissante qui peut diffuser le long du squelette de l'ADN. L'ATP induit une libération du complexe de l'ADN et permet au hMutS alpha de se dissocier le long de l'ADN comme une pince coulissante. Cette transformation aide à déclencher des événements en aval pour réparer l'ADN endommagé.

Cancer

Bien que les mutations de hMSH2 provoquent un fort phénotype de mutateur général, les mutations de hMSH6 ne provoquent qu'un phénotype de mutateur modeste. Au niveau du gène, il a été constaté que les mutations provoquaient principalement des mutations de substitution d'une seule base, ce qui suggère que le rôle de hMSH6 est principalement de corriger les mutations de substitution d'une seule base et, dans une moindre mesure, les mutations d'insertion/délétion d'une seule base.

Des mutations dans le gène hMSH6 rendent la protéine non fonctionnelle ou seulement partiellement active, réduisant ainsi sa capacité à réparer les erreurs dans l'ADN. La perte de la fonction MSH6 entraîne une instabilité au niveau des répétitions mononucléotidiques. Le HNPCC est le plus souvent causé par des mutations dans hMSH2 et hMLH1, mais les mutations dans hMSH6 sont liées à une forme atypique de HNPCC. La pénétrance du cancer colorectal semble être plus faible dans ces mutations, ce qui signifie qu'une faible proportion de porteurs de la mutation hMSH6 présente la maladie. Le cancer de l'endomètre, en revanche, semble être une manifestation clinique plus importante pour les femmes porteuses de mutations. L'apparition du cancer de l'endomètre et également du cancer du côlon dans les familles avec des mutations hMSH6 est d'environ 50 ans. Ceci est retardé par rapport à l'apparition à l'âge de 44 ans des tumeurs liées à hMSH2.

Contrôle épigénétique de MSH6 dans le cancer

Deux microARN, miR21 et miR-155 , ciblent les gènes de réparation des mésappariements d'ADN (MMR) hMSH6 et h MSH2 , pour entraîner une expression réduite de leurs protéines. Si l'un ou l'autre de ces deux microARN est surexprimé, les protéines hMSH2 et hMSH6 sont sous-exprimées, ce qui entraîne une réduction de la réparation des mésappariements de l'ADN et une augmentation de l'instabilité des microsatellites .

L'un de ces microARN, miR21 , est régulé par l' état de méthylation épigénétique des îlots CpG dans l'une ou l'autre de ses deux régions promotrices . L'hypométhylation de sa région promotrice est associée à une expression accrue d'un miARN. Une expression élevée d'un microARN provoque la répression de ses gènes cibles (voir microARN silencing of genes ). Dans 66% à 90% des cancers du côlon, miR-21 était surexprimé, et généralement le niveau mesuré de hMSH2 a diminué (et hMSH6 est instable sans hMSH2).

L'autre microARN, miR-155 , est régulée à la fois par épigénétiques méthylation des îlots CpG dans la région promotrice et par épigénétique acétylation des histones H2A et H3 au niveau du promoteur miR-155 (où acétylation augmente la transcription). Mesuré par deux méthodes différentes, le miR-155 était surexprimé dans les cancers colorectaux sporadiques de 22 % ou de 50 %. Lorsque miR-155 était élevé, hMSH2 était sous-exprimé dans 44 % à 67 % des mêmes tissus (et hMSH6 est probablement aussi sous-exprimé, et également instable en l'absence de hMSH2).

Interactions

Il a été démontré que MSH6 interagit avec MSH2 , PCNA et BRCA1 .

Voir également

Les références

Lectures complémentaires

Liens externes