Principales protéines urinaires - Major urinary proteins
Protéines urinaires principales ( SPMI ), également connu sous le nom alpha 2 u-globulines , sont une sous - famille des protéines qui se trouvent en abondance dans l' urine et d' autres sécrétions de nombreux animaux. Les mups fournissent une petite gamme d'informations d'identification sur l'animal donneur, lorsqu'elles sont détectées par l' organe voméronasal de l'animal receveur. Elles appartiennent à une famille plus large de protéines appelées lipocalines . Les Mups sont codés par un groupe de gènes , situés les uns à côté des autres sur un seul tronçon d'ADN, dont le nombre varie considérablement d'une espèce à l'autre : d'au moins 21 gènes fonctionnels chez la souris à aucun chez l'homme. Les protéines Mup forment une forme de gant caractéristique, englobant une poche de liaison au ligand qui contient de petits produits chimiques organiques spécifiques.
Les protéines urinaires ont été signalées pour la première fois chez les rongeurs en 1932, lors d'études menées par Thomas Addis sur la cause de la protéinurie . Ce sont de puissants allergènes humains et sont en grande partie responsables d'un certain nombre d' allergies animales , notamment aux chats, aux chevaux et aux rongeurs. Leur fonction endogène au sein d'un animal est inconnue mais peut impliquer la régulation des dépenses énergétiques. Cependant, en tant que protéines sécrétées, elles jouent de multiples rôles dans la communication chimique entre les animaux, fonctionnant comme des transporteurs de phéromones et des stabilisateurs chez les rongeurs et les porcs. Les mups peuvent également agir comme des phéromones protéiques elles-mêmes. Il a été démontré qu'ils favorisent l' agressivité chez les souris mâles, et une protéine Mup spécifique trouvée dans l'urine de souris mâles est sexuellement attrayante pour les souris femelles. Les Mups peuvent également fonctionner comme des signaux entre différentes espèces : les souris affichent une réponse de peur instinctive lors de la détection de Mups dérivés de prédateurs tels que les chats et les rats.
Découverte
Les humains en bonne santé excrètent une urine en grande partie exempte de protéines. Par conséquent, depuis 1827, les médecins et les scientifiques se sont intéressés à la protéinurie , l'excès de protéines dans l'urine humaine, en tant qu'indicateur de maladie rénale . Pour mieux comprendre l' étiologie de la protéinurie, certains scientifiques ont tenté d'étudier le phénomène chez des animaux de laboratoire . Entre 1932 et 1933, un certain nombre de scientifiques, dont Thomas Addis , ont rapporté indépendamment la découverte surprenante que certains rongeurs en bonne santé ont des protéines dans leur urine. Cependant, ce n'est que dans les années 1960 que les principales protéines urinaires de souris et de rats ont été décrites en détail pour la première fois. Il a été constaté que les protéines sont principalement fabriquées dans le foie des mâles et sécrétées par les reins dans l'urine en grandes quantités (milligrammes par jour).
Depuis qu'elles ont été nommées, les protéines se sont avérées être exprimées de manière différentielle dans d'autres glandes qui sécrètent des produits directement dans l'environnement externe. Ceux-ci comprennent les glandes lacrymales , parotides , sous - maxillaires , sublinguales , préputiales et mammaires . Chez certaines espèces, comme les chats et les porcs, les Mups ne semblent pas du tout exprimées dans l'urine et se trouvent principalement dans la salive. Parfois, le terme Mups urinaires (uMups) est utilisé pour distinguer les Mups exprimés dans l'urine de ceux dans d'autres tissus.
Gènes Mup
Entre 1979 et 1981, il a été estimé que les Mups sont codés par une famille de gènes de 15 à 35 gènes et pseudogènes chez la souris et par environ 20 gènes chez le rat. En 2008, un nombre plus précis de gènes Mup dans une gamme d'espèces a été déterminé en analysant la séquence d'ADN de génomes entiers .
Rongeurs
Le génome de référence de la souris comporte au moins 21 gènes Mup distincts (avec des cadres de lecture ouverts ) et 21 autres pseudogènes Mup (avec des cadres de lecture perturbés par une mutation non - sens ou une duplication incomplète du gène ). Ils sont tous regroupés, disposés côte à côte à travers 1,92 mégabases de l' ADN sur le chromosome 4. Les 21 gènes fonctionnels ont été divisés en deux sous-classes basées sur la similarité de position et de la séquence: 6 périphérique de classe A Mups et 15 centrales de classe B Mups . Le groupe central de gènes Mup de classe B s'est formé à partir d'un certain nombre de duplications séquentielles à partir de l'un des Mups de classe A. Comme tous les gènes de classe B sont presque identiques les uns aux autres, les chercheurs ont conclu que ces duplications se sont produites très récemment dans l'évolution de la souris. En effet, la structure répétitive de ces gènes centraux Mup signifie qu'ils sont susceptibles d'être instables et peuvent varier en nombre chez les souris sauvages. Les Mups de classe A sont plus différents les uns des autres et sont donc probablement des gènes plus stables et plus anciens, mais les différences fonctionnelles, le cas échéant, des classes sont inconnues. La similitude entre les gènes rend la région difficile à étudier en utilisant la technologie actuelle de séquençage de l'ADN . Par conséquent, le groupe de gènes Mup est l'une des rares parties de la séquence du génome entier de la souris avec des lacunes restantes, et d'autres gènes peuvent rester non découverts.
L'urine de rat contient également des protéines urinaires homologues ; bien qu'ils aient reçu à l'origine un nom différent, 2 u - globulines , ils sont depuis devenus connus sous le nom de rat Mups. Les rats ont 9 gènes Mup distincts et 13 autres pseudogènes regroupés sur 1,1 mégabase d'ADN sur le chromosome 5. Comme chez la souris, le groupe s'est formé par de multiples duplications. Cependant, cela s'est produit indépendamment des duplications chez la souris, ce qui signifie que les deux espèces de rongeurs ont développé leurs familles de gènes Mup séparément, mais en parallèle .
Non-rongeurs
La plupart des autres mammifères étudiés, y compris le cochon, la vache, le chat, le chien, le bushbaby, le macaque, le chimpanzé et l'orang-outan, ont un seul gène Mup. Certains, cependant, ont un nombre accru : les chevaux ont trois gènes Mup et les lémuriens souris grises en ont au moins deux. Les insectes, les poissons, les amphibiens, les oiseaux et les marsupiaux semblent avoir perturbé la synténie à la position chromosomique du groupe de gènes Mup, suggérant que la famille de gènes peut être spécifique aux mammifères placentaires. Les humains sont les seuls mammifères placentaires à ne pas avoir de gènes Mup actifs ; au lieu de cela, ils ont un seul pseudogène Mup contenant une mutation qui provoque un épissage erroné , le rendant dysfonctionnel.
Fonction
Protéines de transport
Les Mups font partie d'une grande famille de protéines de faible poids moléculaire (~19 kDa ) appelées lipocalines . Ils ont une structure caractéristique de huit feuilles bêta disposées dans un tonneau bêta anti-parallèle ouvert sur une face, avec des hélices alpha aux deux extrémités. Par conséquent, ils forment une forme de gant caractéristique, englobant une poche en forme de coupe qui lie de petits produits chimiques organiques avec une affinité élevée. Un certain nombre de ces ligands se lient aux souris Mups, notamment le 2-sec-butyl-4,5-dihydro thiazole (en abrégé SBT ou DHT), le 6-hydroxy-6-méthyl-3- heptanone (HMH) et le 2,3 dihydro -exo-brévicomine (DHB). Ce sont tous des produits chimiques spécifiques à l'urine qui se sont avérés agir comme des phéromones - des signaux moléculaires excrétés par un individu qui déclenchent une réponse comportementale innée chez un autre membre de la même espèce. Il a également été démontré que les souris Mups fonctionnent comme des stabilisateurs de phéromones, fournissant un mécanisme de libération lente qui étend la puissance des phéromones volatiles dans les marques d'odeur d'urine masculine . Compte tenu de la diversité des Mups chez les rongeurs, on pensait à l'origine que différentes Mups pouvaient avoir des poches de liaison de formes différentes et donc lier différentes phéromones. Cependant, des études détaillées ont révélé que la plupart des sites variables sont situés à la surface des protéines et semblent avoir peu d'effet sur la liaison du ligand.
Les rats Mups se lient à différents petits produits chimiques. Le ligand le plus courant est le 1-chloro décane , le 2-méthyl-N -phényl-2 propénamide , l' hexadécane et le 2,6,11-triméthyl décane étant moins importants. Rat Mups également se lier limonène -1,2-époxyde, ce qui entraîne une maladie du rein de l'hôte, hyaline -droplet néphropathie , qui progresse vers le cancer. D'autres espèces ne développent pas ce trouble parce que leurs Mups ne se lient pas à ce produit chimique particulier. En conséquence, lorsque des souris transgéniques ont été modifiées pour exprimer le rat Mup, leurs reins ont développé la maladie. La Mup trouvée chez les porcs, appelée lipocaline salivaire (SAL), est exprimée dans la glande salivaire des mâles où elle se lie étroitement à l' androsténone et à l' androsténol , deux phéromones qui amènent les porcs femelles à adopter une position d'accouplement .
Des études calorimétriques de titrage isotherme réalisées avec des Mups et des ligands associés (pyrazines, alcools, thiazolines, 6-hydroxy-6-méthyl-3-heptanone et N-phénylnapthylamine) ont révélé un phénomène de liaison inhabituel. Le site actif s'est avéré être hydraté de manière sous-optimale, ce qui entraîne une liaison au ligand entraînée par les forces de dispersion enthalpiques . Ceci est contraire à la plupart des autres protéines, qui présentent des forces de liaison induites par l' entropie provenant de la réorganisation des molécules d'eau . Ce processus inhabituel a été appelé l' effet hydrophobe non classique .
Phéromones
Des études ont cherché à trouver la fonction précise des Mups dans la communication des phéromones. Il a été démontré que les protéines Mup favorisent la puberté et accélèrent le cycle oestral chez les souris femelles, induisant les effets Vandenbergh et Whitten . Cependant, dans les deux cas, les Mups devaient être présentés à la femelle dissous dans l'urine mâle, indiquant que la protéine nécessite un certain contexte urinaire pour fonctionner. En 2007, les Mups que l'on trouve normalement dans l'urine de souris mâles ont été fabriquées dans des bactéries transgéniques et ont donc été créées sans les produits chimiques auxquels elles se lient normalement. Ces Mups se sont avérés suffisants pour favoriser un comportement agressif chez les mâles, même en l'absence d'urine. De plus, les Mups fabriqués dans des bactéries se sont avérés activer les neurones sensoriels olfactifs dans l'organe voméronasal (VNO), un sous-système du nez connu pour détecter les phéromones via des récepteurs sensoriels spécifiques , de souris et de rats. Ensemble, cela a démontré que les protéines Mup peuvent elles-mêmes agir comme des phéromones, indépendamment de leurs ligands.
Conformément à un rôle dans l'agressivité mâle-mâle, les souris mâles adultes sécrètent significativement plus de Mups dans leur urine que les femelles, les jeunes ou les souris mâles castrées . Le mécanisme précis à l'origine de cette différence entre les sexes est complexe, mais au moins trois hormones - la testostérone , l'hormone de croissance et la thyroxine - sont connues pour influencer positivement la production de Mups chez la souris. L' urine de souris sauvage contient des combinaisons variables de quatre à sept protéines Mup distinctes par souris. Certaines souches de souris de laboratoire consanguines , telles que BALB/c et C57BL/6 , ont également différentes protéines exprimées dans leur urine. Cependant, contrairement aux souris sauvages, différents individus de la même souche expriment le même schéma protéique, un artefact de plusieurs générations de consanguinité . Un Mup inhabituel est moins variable que les autres : il est constamment produit par une forte proportion de souris mâles sauvages et n'est presque jamais trouvé dans l'urine femelle. Lorsque ce Mup a été fabriqué dans des bactéries et utilisé dans des tests comportementaux, il s'est avéré qu'il attirait les souris femelles. D'autres Mups ont été testés mais n'avaient pas les mêmes qualités attrayantes, suggérant que le Mup spécifique au mâle agit comme une phéromone sexuelle. Les scientifiques ont nommé ce Mup darcin ( Mup20 , Q5FW60 ) comme une référence humoristique à Fitzwilliam Darcy , le héros romantique de Orgueil et Préjugés . Pris ensemble, les modèles complexes de Mups produits ont le potentiel de fournir une gamme d'informations sur l'animal donneur, telles que le sexe , la fertilité, la dominance sociale , l'âge, la diversité génétique ou la parenté . Les souris sauvages (contrairement aux souris de laboratoire qui sont génétiquement identiques et qui ont donc également des motifs identiques de Mup dans l'urine) ont des motifs individuels d'expression de Mup dans leur urine qui agissent comme un « code à barres » pour identifier de manière unique le propriétaire d'une marque olfactive.
Chez la souris domestique, le principal groupe de gènes MUP fournit un signal olfactif hautement polymorphe d'identité génétique. Les souris sauvages se reproduisant librement dans des enclos semi-naturels ont montré un évitement de la consanguinité . Cet évitement résultait d'un fort déficit d'accouplements réussis entre des souris partageant les deux haplotypes MUP (correspondance complète). Dans une autre étude, utilisant des souris à pattes blanches, il a été constaté que lorsque des souris dérivées de populations sauvages étaient consanguines, la survie était réduite lorsque ces souris étaient réintroduites dans un habitat naturel. Ces résultats suggèrent que la consanguinité réduit la forme physique et que la reconnaissance des signaux olfactifs a évolué chez la souris comme moyen d'éviter la dépression de consanguinité .
Kairomones
En plus de servir d'indices sociaux entre les membres d'une même espèce, les Mups peuvent agir comme des kairomones, des signaux chimiques qui transmettent des informations entre les espèces. Les souris ont instinctivement peur de l'odeur de leurs prédateurs naturels , notamment les chats et les rats. Cela se produit même chez les souris de laboratoire qui ont été isolées des prédateurs pendant des centaines de générations. Lorsque les signaux chimiques responsables de la réaction de peur ont été purifiés à partir de salive de chat et d'urine de rat, deux signaux protéiques homologues ont été identifiés : Fel d 4 ( Felis domesticus allergen 4 ; Q5VFH6 ), le produit du gène Mup de chat , et Rat n 1 ( Rattus norvegicus allergen 1; P02761 ), le produit du gène Mup13 du rat . Les souris ont peur de ces Mups même lorsqu'elles sont fabriquées à partir de bactéries, mais les animaux mutants qui sont incapables de détecter les Mups n'ont montré aucune peur des rats, démontrant leur importance dans l'initiation d'un comportement effrayant. On ne sait pas exactement comment les Mups de différentes espèces initient des comportements disparates, mais il a été démontré que les Mups de souris et les Mups prédateurs activent des modèles uniques de neurones sensoriels dans le nez des souris receveuses. Cela implique que la souris les perçoit différemment, via des circuits neuronaux distincts . Les récepteurs de phéromone responsables de la détection de Mup sont également inconnus, bien qu'ils soient considérés comme des membres de la classe des récepteurs V2R .
Allergènes
Avec d'autres membres de la famille des protéines lipocalines, les principales protéines urinaires peuvent être de puissants allergènes pour l'homme. La raison de ceci n'est pas connue ; cependant, le mimétisme moléculaire entre les Mups et les lipocalines humaines structurellement similaires a été proposé comme explication possible. Le produit protéique des gènes de souris Mup6 et Mup2 (précédemment confondus avec Mup17 en raison de la similitude entre les MUP de souris), connu sous le nom de Mus m 1, Ag1 ou MA1, représente une grande partie des propriétés allergènes de l'urine de souris. La protéine est extrêmement stable dans l'environnement ; Des études ont montré que 95% des maisons du centre-ville et 82% de tous les types de maisons aux États-Unis ont des niveaux détectables dans au moins une pièce. De même, le Rat n 1 est un allergène humain connu. Une étude américaine a révélé sa présence dans 33 % des maisons du centre-ville et 21 % des occupants étaient sensibilisés à l'allergène. L'exposition et la sensibilisation aux protéines Mup des rongeurs sont considérées comme un facteur de risque d' asthme infantile et sont l'une des principales causes d' allergie aux animaux de laboratoire (AAL), une maladie professionnelle des techniciens et des scientifiques en animaux de laboratoire . Une étude a révélé que les deux tiers des travailleurs de laboratoire qui avaient développé des réactions asthmatiques chez les animaux avaient des anticorps contre le rat n 1.
Les gènes Mup d'autres mammifères codent également pour des protéines allergènes, par exemple Fel d 4 est principalement produit dans la glande salivaire sous-maxillaire et se dépose sur les squames lorsque le chat se toilette. Une étude a révélé que 63% des personnes allergiques aux chats ont des anticorps contre la protéine. La plupart avaient des titres plus élevés d'anticorps contre Fel d 4 que contre Fel d 1 , un autre allergène félin important. De même, Equ c 1 ( Equus caballus allergen 1; Q95182 ) est le produit protéique d'un gène Mup de cheval qui se trouve dans le foie, les glandes salivaires sublinguales et sous-maxillaires. Il est responsable d'environ 80% de la réponse en anticorps chez les patients qui sont chroniquement exposés aux allergènes du cheval.
Métabolisme
Alors que la détection des Mups excrétées par d'autres animaux a été bien étudiée, le rôle fonctionnel chez l'animal producteur est moins clair. Cependant, en 2009, les Mups se sont avérées être associées à la régulation de la dépense énergétique chez la souris. Les scientifiques ont découvert que les souris diabétiques obèses génétiquement induites produisent trente fois moins d' ARN Mup que leurs frères et sœurs maigres. Lorsqu'ils ont délivré la protéine Mup directement dans la circulation sanguine de ces souris, ils ont observé une augmentation de la dépense énergétique, de l'activité physique et de la température corporelle et une diminution correspondante de l'intolérance au glucose et de la résistance à l'insuline . Ils proposent que les effets bénéfiques de Mups sur le métabolisme énergétique se produisent en améliorant la fonction mitochondriale dans le muscle squelettique. Une autre étude a révélé que les Mups étaient réduits chez les souris obèses induites par le régime alimentaire. Dans ce cas, la présence de Mups dans le sang des souris a restreint la production de glucose en inhibant directement l' expression des gènes dans le foie.
Voir également
- Acétate de cis-vaccényle , une phéromone d'agression des insectes
- Complexe majeur d' histocompatibilité , peptides également impliqués dans la reconnaissance individuelle chez la souris
- Protéines produites et sécrétées par le foie
Remarques
Les références
Liens externes
- Parfum d'un rongeur , les fichiers pourquoi - La science derrière les nouvelles
- Fear Signals from Predators sur YouTube , une vidéo décrivant la recherche qui a déterminé que les Mups étaient des kairomones