Leucodystrophie métachromatique - Metachromatic leukodystrophy

Leucodystrophie métachromatique
Autres noms MLD, déficit en arylsulfatase A, déficit en ARSA
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Sulfatide
Spécialité Endocrinologie , neurologie Modifiez ceci sur Wikidata
Symptômes Déclin neurologique progressif
Complications Démence, convulsions, perte de motricité
Début habituel Infantile tardif (1-2 ans), juvénile (3-20 ans) ou adulte (environ 40 ans)
Durée Infantile tardif (3-10 ans), juvénile et adulte (varie)
Les types Infantile tardif, juvénile ou adulte
Causes Maladie de surcharge lysosomale
Méthode de diagnostic Enzymatique et génétique
Traitement GCSH (pré-symptomatique), Thérapie génique (fin infantile), Palliatif
Pronostic fatal
La fréquence 1 naissance sur 40 000

La leucodystrophie métachromatique (MLD) est une maladie de surcharge lysosomale qui est couramment répertoriée dans la famille des leucodystrophies ainsi que parmi les sphingolipidoses car elle affecte le métabolisme des sphingolipides . Les leucodystrophies affectent la croissance et/ou le développement de la myéline , l'enveloppe graisseuse qui agit comme un isolant autour des fibres nerveuses dans les systèmes nerveux central et périphérique . La MLD implique une accumulation de sulfate de cérébroside . La leucodystrophie métachromatique, comme la plupart des déficiences enzymatiques, a un mode de transmission autosomique récessif .

Signes et symptômes

Comme beaucoup d'autres troubles génétiques qui affectent le métabolisme des lipides, il existe plusieurs formes de MLD, qui sont infantiles tardives , juvéniles et adultes.

  • Dans la forme infantile tardive , qui est la forme la plus courante de MLD (50 à 60 %), les enfants atteints commencent à avoir des difficultés à marcher après la première année de vie, généralement entre 15 et 24 mois. Les symptômes comprennent une fonte et une faiblesse musculaires , une rigidité musculaire , des retards de développement, une perte progressive de la vision menant à la cécité, des convulsions , des troubles de la déglutition, une paralysie et une démence . Les enfants peuvent devenir comateux . Sans traitement, la plupart des enfants atteints de cette forme de MLD meurent avant l'âge de 5 ans, souvent beaucoup plus tôt.
  • Les enfants atteints de la forme juvénile de la MLD (apparition entre 3 et 10 ans) commencent généralement par des performances scolaires réduites, une détérioration mentale et une démence, puis développent des symptômes similaires à la forme infantile tardive mais avec une progression plus lente. L'âge du décès est variable, mais normalement dans les 10 à 15 ans suivant l'apparition des symptômes. Certains patients peuvent vivre plusieurs décennies après leur apparition. Une tendance récente est d'essayer de distinguer les formes précoces (3-7 ans) et tardives de la maladie. En général, les premiers symptômes des jeunes enfants présentent des déclins de la motricité, tandis que les jeunes tardifs présentent d'abord des déclins cognitifs.
  • La forme adulte commence généralement après l'âge de 16 ans, souvent avec un début dans la 4e ou la 5e décennie de la vie et se présente comme un trouble psychiatrique ou une démence progressive. La MLD de l'adulte progresse généralement plus lentement que les formes infantiles et juvéniles tardives, avec une évolution prolongée d'une décennie ou plus.

Les soins palliatifs peuvent soulager de nombreux symptômes et améliorent généralement la qualité de vie et la longévité.

Les porteurs ont de faibles niveaux d'enzymes par rapport à leur population familiale (les niveaux "normaux" varient d'une famille à l'autre), mais même de faibles niveaux d'enzymes sont suffisants pour traiter le sulfatide du corps.

Causes

Diagramme montrant la voie interrompue

La MLD est directement causée par une déficience de l'enzyme arylsulfatase A (ARSA) et se caractérise par une activité enzymatique dans les leucocytes inférieure à 10 % des témoins normaux. Cependant, le dosage de l'activité enzymatique ARSA seul n'est pas suffisant pour le diagnostic ; La pseudo-déficience en ARSA, caractérisée par une activité enzymatique de 5 à 20 % des témoins normaux, ne provoque pas de MLD. Sans cette enzyme, les sulfatides s'accumulent dans de nombreux tissus du corps, détruisant éventuellement la gaine de myéline du système nerveux. La gaine de myéline est une enveloppe graisseuse qui protège les fibres nerveuses. Sans elle, les nerfs du cerveau (système nerveux central – SNC) et les nerfs périphériques (système nerveux périphérique – SNP) qui contrôlent, entre autres, les muscles liés à la mobilité, cessent de fonctionner correctement.

L'arylsulfatase A est activée par la saposine B (Sap B), un cofacteur protéique non enzymatique. Lorsque le niveau d'enzyme arylsulfatase A est normal mais que les sulfatides sont encore élevés - ce qui signifie qu'ils ne sont pas décomposés car l'enzyme n'est pas activée - la maladie qui en résulte est un déficit en saposine B, qui se présente comme une MLD. La carence en saposine B est très rare, beaucoup plus rare que la MLD traditionnelle. L'enzyme présente n'est pas "activée" à un niveau d'efficacité normal et ne peut pas décomposer les sulfatides, ce qui entraîne tous les mêmes symptômes et progression de la MLD.

Une étude de 2011 a soutenu que le sulfatide n'est pas complètement responsable de la MLD car il n'est pas toxique. Il a été suggéré que le lysosulfatide, sulfatide dont le groupe acyle a été supprimé, joue un rôle en raison de ses propriétés cytotoxiques in vitro.

La génétique

Autorécessif.svg

La MLD a un mode de transmission autosomique récessif . Les probabilités de succession par naissance sont les suivantes :

  • Si les deux parents sont porteurs :
    • 25% (1 sur 4) enfants auront la maladie
    • 50 % (2 sur 4) des enfants seront porteurs, mais non affectés
    • 25% (1 sur 4) enfants seront exempts de MLD - enfant non affecté qui n'est pas porteur
  • Si un parent est affecté et que l'autre est indemne de MLD :
    • 0% (0) enfants auront le trouble - un seul parent est affecté, l'autre parent donne toujours un gène normal
    • 100 % (4 sur 4) des enfants seront porteurs (mais non affectés)
  • Si un parent est porteur et l'autre est indemne de MLD :
    • 50 % (2 sur 4) des enfants seront porteurs (mais non affectés)
    • 50 % (2 sur 4) des enfants seront exempts de MLD - enfant non affecté qui n'est pas porteur

En plus de ces fréquences, il existe une « pseudo » carence qui affecte 7 à 15 % de la population. Les personnes atteintes de la pseudo-déficience n'ont aucun problème de MLD à moins qu'elles n'aient également un statut affecté. Avec les tests de diagnostic actuels, la pseudo-déficience est signalée comme de faibles niveaux d'enzymes, mais le sulfatide est traité normalement, de sorte que les symptômes de la MLD n'existent pas. Ce phénomène fait des ravages dans les approches traditionnelles du dépistage néonatal, de sorte que de nouvelles méthodes de dépistage sont en cours de développement.

Diagnostic

L'examen clinique et l'IRM sont souvent les premières étapes d'un diagnostic de MLD. L'IRM peut être révélatrice d'une MLD mais n'est pas adéquate comme test de confirmation. Un test sanguin de niveau d'enzyme ARSA-A avec un test de confirmation urinaire au sulfatide est le meilleur test biochimique pour la MLD. Le sulfatide urinaire de confirmation est important pour faire la distinction entre les résultats sanguins MLD et pseudo-MLD. Le séquençage génomique peut également confirmer la MLD, cependant, il y a probablement plus de mutations que les plus de 200 déjà connues pour causer la MLD qui ne sont pas encore attribuées à la MLD qui causent la MLD, donc dans ces cas, un test biochimique est toujours justifié.

Dépistage néonatal

La Fondation MLD a officiellement lancé une initiative de dépistage néonatal à la fin de 2017. Le développement de l'écran a commencé au début des années 2010 au laboratoire de biochimie Gelb de l'Université de Washington. Une étude pilote anonymisée lancée en avril 2016 dans l'État de Washington. Des résultats positifs ont conduit à l'inclusion de MLD dans le projet de recherche sur les bébés identifiés par ScreenPlus dans l'État de New York, dont le lancement est actuellement prévu au premier trimestre 2021.

Traitement

Il n'existe actuellement aucun traitement approuvé pour la MLD chez les patients infantiles tardifs symptomatiques ou pour l'apparition des symptômes juvéniles et adultes avec des symptômes avancés. Ces patients reçoivent généralement un traitement clinique axé sur la gestion de la douleur et des symptômes. Les patients atteints de MLD infantile tardive présymptomatique, ainsi que ceux atteints de MLD juvénile ou adulte qui sont soit présymptomatiques, soit présentant des symptômes légers, peuvent envisager une greffe de moelle osseuse (y compris une greffe de cellules souches ) , ce qui peut ralentir la progression de la maladie dans le système nerveux central. Cependant, les résultats dans le système nerveux périphérique ont été moins spectaculaires et les résultats à long terme de ces thérapies ont été mitigés.

Atidarsagene autotemcel

Une thérapie génique appelée atidarsagene autotemcel a été approuvée à des fins médicales dans l'Union européenne en décembre 2020 et est vendue sous le nom commercial Libmeldy. L'indication est pour une utilisation chez les enfants atteints de formes infantiles tardives ou juvéniles précoces de MLD qui ont été identifiés comme porteurs du gène défectueux mais n'ont pas encore développé de symptômes. Il est également indiqué chez les enfants qui ont été diagnostiqués avec la forme juvénile précoce qui ont commencé à développer des symptômes mais qui ont encore la capacité de marcher de manière autonome et avant le début du déclin cognitif.

Aux États-Unis, une demande d' investigation de nouveau médicament pour l'atidarsagene autotemcel a été acceptée par la Food and Drug Administration fin 2020.

Orientations de recherche

Plusieurs options thérapeutiques sont actuellement à l'étude à l'aide d'essais cliniques, principalement chez des patients infantiles tardifs. Ces thérapies comprennent la thérapie génique , la thérapie de remplacement enzymatique (ERT), la thérapie de réduction de substrat (SRT) et potentiellement la thérapie d'amélioration enzymatique (EET). En plus des essais cliniques, plusieurs autres projets de recherche préclinique en thérapie génique sont en cours.

Épidémiologie

On estime que l' incidence de la leucodystrophie métachromatique survient chez 1 personne sur 40 000 à 1 sur 160 000 personnes dans le monde. Il y a une incidence beaucoup plus élevée dans certaines populations génétiquement isolées, comme 1 sur 75 chez les Habbanites (un petit groupe de Juifs qui ont immigré en Israël du sud de l'Arabie), 1 sur 2 500 dans la partie ouest de la nation Navajo et 1 sur 8 000 parmi les groupes arabes en Israël.

En tant que maladie autosomique récessive, 1 sur 40 000 équivaut à une fréquence de porteur de 1 sur 100 dans la population générale.

Il y a environ 3 600 naissances de MLD par an, dont 1 900 vivants aux États-Unis, 3 100 en Europe et 49 000 vivants dans le monde avec MLD.

La MLD est considérée comme une maladie rare aux États-Unis et dans d'autres pays.

Recherche

Thérapies de greffe de moelle osseuse et de cellules souches

Thérapie génique

(à jour en avril 2021)

Deux approches différentes de la thérapie génique sont actuellement à l'étude pour la MLD.

  • Thérapie génique avec une greffe de cellules souches autologues - Des chercheurs italiens de l' Institut Téléthon de San Raffaele ont testé une nouvelle approche combinant la thérapie génique avec une greffe de cellules souches autologues.
    • La thérapie génique pour les patients infantiles et juvéniles précoces a été approuvée par la Commission européenne en décembre 2020 après avoir reçu un examen favorable du CHMP de l' Agence européenne des médicaments en octobre 2020. Le produit est commercialisé dans l'UE sous le nom de Libmeldy. Libmeldy est un médicament de thérapie génique, pour lequel les cellules souches et progénitrices hématopoïétiques CD34+ sont prélevées soit dans la moelle osseuse du patient, soit dans le sang périphérique mobilisé. Ces cellules sont transduites ex vivo en utilisant un vecteur lentiviral codant pour le gène de l'arylsulfatase A humaine pour insérer un gène fonctionnel pour produire l'enzyme ARSA. Lorsque les cellules modifiées sont repiquées chez le patient en une seule perfusion, il a été démontré que les cellules produisent l'enzyme ARSA manquante. Les enfants à l'âge de cinq ans étaient tous en bon état et allaient à la maternelle alors qu'à cet âge normalement, les enfants atteints de la maladie ne peuvent même pas parler. Des informations supplémentaires sont disponibles sur la page Thérapie génique de la Fondation MLD et sur le site Clinical Trials.gov .
    • En novembre 2020, Orchard Therapeutics a reconnu les discussions de l'IND avec la FDA dans le cadre de leurs efforts pour obtenir l'approbation de la FDA aux États-Unis.
    • Un procès pour mineurs tardifs a été lancé en février 2020.
    • Orchard Therapeutics a acquis la propriété intellectuelle de thérapie génique de GSK en avril 2018.
    • Le recrutement pour l'essai clinique de phase I/II a officiellement commencé le 24 mars 2010, après approbation des autorités italiennes. Le recrutement de la cohorte initiale de 8 patients s'est achevé à la mi-mars 2013. L'essai devait tester l'efficacité et l'innocuité d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) autologue (utilisant les propres cellules du patient ) après modification génétique pour délivrer un traitement super-thérapeutique ( surexprimant) l'enzyme ARSA au système nerveux par la voie des cellules sanguines. L'utilisation des propres cellules souches du patient avec une correction génétique devrait réduire ou éliminer les complications de la maladie du greffon contre l'hôte et fournir une solution à long terme pour une expression correcte de l'ARSA chez les patients atteints de MLD. Des tests sur banc et sur des animaux ont montré des résultats positifs. Les chercheurs ont publié les résultats sur 2 ans pour les trois premiers patients en juillet 2013. Les résultats ont été décrits comme prometteurs.
    • L'essai clinique de phase I/II est terminé. Aucun patient supplémentaire n'est recruté pendant que les données sont analysées et que les travaux progressent pour améliorer la fabricabilité et la répétabilité de la technologie, tandis que l'extension à d'autres zones géographiques pour augmenter l'accès est envisagée.
    • Le recrutement a été achevé pour la cohorte de 20 patients en avril 2015, qui comprend une expansion en décembre 2014 pour ajouter 6 patients supplémentaires.
    • Les critères d'inclusion sont les nourrissons tardifs pré-symptomatiques et les jeunes pré-symptomatiques et précoces. Voir les détails sur les critères d'inclusion et le protocole de l'essai ici .
    • L'essai s'est déroulé dans un seul centre de l'Institut San Raffaele de Milan, en Italie. Tous les frais devaient être payés par les chercheurs. Il s'agissait d'une étude de 3 ans. En mars 2013, le dernier des 8 patients de l'essai primaire a commencé le traitement. L'essai a eu plusieurs patients d'accès compassionnel et a finalement été étendu à 20 patients
    • Fin 2013, GSK a exercé son option sur la technologie de thérapie génique de San Rafaelle et travaille avec les Investigateurs de Milan pour préparer la prochaine phase d'étude.
  • Thérapie génique intracérébrale – Un essai clinique de phase I/II a commencé à recruter à Paris fin mars 2013 pour un essai clinique de thérapie génique intracérébrale où des "vecteurs" spéciaux porteurs de matériel génétiquement modifié sont directement injectés dans une douzaine de sites du cerveau. L'espoir est que les cellules corrigées et l'enzyme qu'elles produisent se diffuseront ensuite dans les zones environnantes du cerveau. Des travaux approfondis en laboratoire et quelques études ALD encourageantes ont fourni la base de cet essai. Cet essai a été par la suite terminé avant d'être terminé.

Thérapie enzymatique substitutive (ERT)

(à jour en février 2021)

  • Takeda a acquis l'ERT MLD de Shire début 2018 et continue de développer et d'étudier son ERT intrathécal SHP 611 (anciennement HGT-1110) [Enzyme Replacement Therapy].
  • Essai clinique
    • Un troisième essai mondial étudiant la forme infantile tardive de la MLD chez 42 patients âgés de 6 à 72 mois a été lancé en avril 2019 et a été entièrement recruté en janvier 2021. C'est la première fois que des sites d'étude ERT sont ouverts aux États-Unis.
    • Les informations sur les essais cliniques et les critères d'inclusion sont disponibles sur la page ERT de la Fondation MLD et sur le site Clinical Trials.gov .

Thérapie de réduction de substrat

  • Biomarin South (anciennement Zacharon avant d'être racheté par Biomarin en janvier 2013) de San Diego avait lancé un programme de découverte de médicaments pour MLD. Ce programme est basé sur l'utilisation de tests qui mesurent l'accumulation de sulfatide dans les fibroblastes cultivés comme moyen de découvrir et de développer des médicaments à petites molécules pour la MLD. (Cette approche diffère des autres approches qui ont mesuré l'activité enzymatique pour découvrir des médicaments efficaces.) Depuis juillet 2011, Zacharon a commencé à adapter les tests qu'il a développés pour d'autres maladies de surcharge lysosomale afin qu'ils puissent être utilisés pour découvrir et développer des médicaments pour la MLD. (actuel mars 2013)
  • Le Cooper Health System (New Jersey) a parrainé un essai clinique en cours pour déterminer l'innocuité et l'efficacité d'un antagoniste de la vitamine K (warfarine) dans le traitement de la leucodystrophie métachromatique (MLD) en 2009. Aucun résultat n'a été publié. (actuel mars 2013)

Études d'histoire naturelle

  • Une étude d'histoire naturelle (NHS) a été lancée à Washington, DC en janvier 2014 pour étudier 30 patients avec des centres d'étude supplémentaires ouverts aux États-Unis, en Europe, en Amérique du Sud, en Asie du Sud-Est et en Amérique du Sud. En raison de difficultés de recrutement, cette étude a été annulée.
  • Une étude d'histoire naturelle est en cours à Pittsburgh, PA depuis novembre 2012.

Voir également

Les références

Liens externes

Classification
Ressources externes