Méthotrexate - Methotrexate

Méthotrexate
Méthotrexate squelettique.svg
Modèle boule-et-bâton de méthotrexate.png
Donnée clinique
Prononciation / ˌ m ɛ θ ə t r ɛ k ˌ s t , ˌ m i -, - θ - / ( écouter )A propos de ce son
Appellations commerciales Trexall, Rheumatrex, Otrexup, autres
Autres noms MTX, améthoptérine
AHFS / Drugs.com Monographie
MedlinePlus a682019
Données de licence

Catégorie grossesse
Voies d'
administration
Par voie orale , intraveineuse (IV), intramusculaire (IM), injection sous-cutanée (SC), intrathécale
code ATC
Statut légal
Statut légal
Données pharmacocinétiques
Biodisponibilité 60% aux doses plus faibles, moins aux doses plus élevées.
Liaison protéique 35 à 50 % (médicament parent), 91 à 93 % (7-hydroxyméthotrexate)
Métabolisme Hépatique et intracellulaire
Demi-vie d' élimination 3 à 10 heures (doses plus faibles), 8 à 15 heures (doses plus élevées)
Excrétion Urine (80 à 100 %), matières fécales (petites quantités)
Identifiants
  • acide (2 S )-2-[(4-{[(2,4-Diaminoptéridin-6-yl)méthyl](méthyl)amino}benzoyl)amino]pentanedioïque
Numero CAS
CID PubChem
IUPHAR/BPS
Banque de médicaments
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
Ligand PDB
Tableau de bord CompTox ( EPA )
Carte d'information de l'ECHA 1000.376 Modifiez ceci sur Wikidata
Données chimiques et physiques
Formule C 20 H 22 N 8 O 5
Masse molaire 454,447  g·mol -1
Modèle 3D ( JSmol )
  • O=C([C@H](CCC(O)=O)NC(C1=CC=C(N(CC2=CN=C(N=C(N)N=C3N)C3=N2)C)C =C1)=O)O
  • InChI=1S/C20H22N8O5/c1-28(9-11-8-23-17-15(24-11)16(21)26-20(22)27-17)12-4-2-10(3- 5-12)18(31)25-13(19(32)33)6-7-14(29)30/h2-5,8,13H,6-7,9H2,1H3,(H,25,31 )(H,29,30)(H,32,33)(H4,21,22,23,26,27)/t13-/m0/s1 ChèqueOui
  • Clé : FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N ChèqueOui
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Le méthotrexate ( MTX ), anciennement connu sous le nom d' améthoptérine , est un agent de chimiothérapie et un suppresseur du système immunitaire . Il est utilisé pour traiter le cancer , les maladies auto-immunes , la grossesse extra-utérine et pour les avortements médicamenteux . Les types de cancer pour lesquels il est utilisé comprennent le cancer du sein , la leucémie , le cancer du poumon , le lymphome , la maladie trophoblastique gestationnelle et l' ostéosarcome . Les types de maladies auto-immunes pour lesquelles il est utilisé comprennent le psoriasis , la polyarthrite rhumatoïde et la maladie de Crohn . Il peut être administré par voie orale ou par injection.

Les effets secondaires courants comprennent des nausées, une sensation de fatigue, de la fièvre, un risque accru d'infection, un faible nombre de globules blancs et une dégradation de la peau à l'intérieur de la bouche . D'autres effets secondaires peuvent inclure une maladie du foie , une maladie pulmonaire , un lymphome et des éruptions cutanées sévères. Les personnes sous traitement à long terme doivent être régulièrement contrôlées pour les effets secondaires. Il n'est pas sûr pendant l' allaitement . Chez les personnes souffrant de problèmes rénaux , des doses plus faibles peuvent être nécessaires. Il agit en bloquant l'utilisation de l'acide folique par l'organisme .

Le méthotrexate a été fabriqué pour la première fois en 1947 et était initialement utilisé pour traiter le cancer, car il était moins toxique que les traitements actuels de l'époque. En 1956, il a fourni les premiers remèdes d'un cancer métastatique. Il figure sur la liste des médicaments essentiels de l'Organisation mondiale de la santé, les médicaments les plus sûrs et les plus efficaces nécessaires dans un système de santé . Le méthotrexate est disponible sous forme de médicament générique . En 2018, c'était le 123e médicament le plus prescrit aux États-Unis, avec plus de 5  millions d'ordonnances.

Utilisations médicales

Chimiothérapie

Le méthotrexate a été développé à l'origine et continue d'être utilisé pour la chimiothérapie , seul ou en association avec d'autres agents. Il est efficace pour le traitement d'un certain nombre de cancers, notamment du sein, de la tête et du cou, la leucémie, le lymphome, le poumon, l'ostéosarcome, la vessie et les néoplasmes trophoblastiques .

Troubles auto-immuns

Il est utilisé comme traitement de fond pour certaines maladies auto-immunes, notamment la polyarthrite rhumatoïde, la dermatomyosite juvénile , le psoriasis , le rhumatisme psoriasique , le lupus , la sarcoïdose , la maladie de Crohn , l' eczéma et de nombreuses formes de vascularite . Bien qu'à l'origine conçu comme un médicament de chimiothérapie (en utilisant des doses élevées), le méthotrexate à faible dose est un médicament généralement sûr et bien toléré dans le traitement de certaines maladies auto-immunes. En raison de son efficacité, le méthotrexate à faible dose est le traitement de première intention pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde. Les doses hebdomadaires sont bénéfiques pour un traitement d'une durée de 12 à 52 semaines, bien que les taux d'abandon s'élèvent jusqu'à 16 % en raison d'effets indésirables. Bien que le méthotrexate pour les maladies auto-immunes soit pris à des doses plus faibles que pour le cancer, les effets secondaires tels que la perte de cheveux, les nausées, les maux de tête et la pigmentation de la peau sont encore fréquents. L'utilisation de faibles doses de méthotrexate avec des AINS tels que l' aspirine ou des analgésiques tels que le paracétamol est relativement sûre chez les personnes traitées pour la polyarthrite rhumatoïde, si une surveillance adéquate est effectuée.

Toutes les personnes atteintes de polyarthrite rhumatoïde ne répondent pas favorablement au traitement par méthotrexate, mais plusieurs études et revues ont montré que la majorité des personnes recevant du méthotrexate jusqu'à un an avaient moins de douleur, fonctionnaient mieux, avaient moins d'articulations enflées et sensibles et avaient moins d'activité de la maladie dans l'ensemble tels que rapportés par eux-mêmes et leurs médecins. Les radiographies ont également montré que la progression de la maladie ralentissait ou s'arrêtait chez de nombreuses personnes recevant du méthotrexate, la progression étant complètement stoppée chez environ 30% des personnes recevant le médicament. Les personnes atteintes de polyarthrite rhumatoïde traitées par méthotrexate présentent un risque plus faible d'événements cardiovasculaires tels que les infarctus du myocarde (crise cardiaque) et les accidents vasculaires cérébraux .

Les résultats d'une revue systématique explorant l'efficacité comparative des traitements de la polyarthrite rhumatoïde précoce peuvent être améliorés avec un traitement combiné du facteur de nécrose tumorale (TNF) ou de produits biologiques non TNF avec le méthotrexate seul.

De même, une étude de 2016 a révélé que l'utilisation du méthotrexate, en association avec des agents anti-TNF , s'est avérée efficace pour le traitement de la colite ulcéreuse .

Le méthotrexate a également été utilisé pour la sclérose en plaques et est utilisé occasionnellement dans le lupus érythémateux disséminé , avec des preuves provisoires à l'appui d'une telle utilisation.

Pendant la grossesse

Le méthotrexate est un abortif et est couramment utilisé pour interrompre les grossesses pendant les premiers stades, généralement en association avec le misoprostol . Il est également utilisé pour traiter les grossesses extra-utérines , à condition que la trompe de Fallope ne se soit pas rompue. Le méthotrexate avec dilatation et curetage est utilisé pour traiter la grossesse molaire .

Administration

Le méthotrexate peut être administré par voie orale ou par injection ( intramusculaire , intraveineuse , sous - cutanée ou intrathécale ). Les doses sont généralement prises chaque semaine, et non quotidiennement, pour limiter la toxicité. Une surveillance de routine de la formule sanguine complète , des tests de la fonction hépatique et de la créatinine sont recommandées. Des mesures de la créatinine sont recommandées au moins tous les deux mois.

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents incluent : hépatotoxicité (atteinte hépatique), stomatite ulcéreuse , leucopénie et donc prédisposition aux infections, nausées, douleurs abdominales, fatigue, fièvre, vertiges, pneumopathie aiguë , rarement fibrose pulmonaire et insuffisance rénale . Le méthotrexate est tératogène et il est donc déconseillé au futur père de le prendre avant ou à la mère de le prendre avant ou pendant la grossesse ( catégorie de grossesse X ) et pendant une période après la naissance.

Des réactions du système nerveux central au méthotrexate ont été rapportées, en particulier lorsqu'il est administré par voie intrathécale (directement dans le liquide céphalo-rachidien ), qui incluent des myélopathies et des leucoencéphalopathies . Il a une variété d'effets secondaires cutanés, en particulier lorsqu'il est administré à fortes doses.

Un autre effet indésirable possible peu compris mais grave du méthotrexate est les dommages neurologiques et la perte de mémoire. La neurotoxicité peut résulter du fait que le médicament traverse la barrière hémato-encéphalique et endommage les neurones du cortex cérébral. Les personnes atteintes de cancer qui reçoivent le médicament surnomment souvent ces effets « chimio cerveau » ou « chimio brouillard ».

Interactions médicamenteuses

Les pénicillines peuvent diminuer l'élimination du méthotrexate, augmentant ainsi le risque de toxicité. Bien qu'ils puissent être utilisés ensemble, une surveillance accrue est recommandée. Les aminosides , la néomycine et la paromomycine , se sont avérés réduire l'absorption gastro-intestinale (GI) du méthotrexate. Le probénécide inhibe l'excrétion du méthotrexate, ce qui augmente le risque de toxicité du méthotrexate. De même, les rétinoïdes et le triméthoprime sont connus pour interagir avec le méthotrexate pour produire respectivement une hépatotoxicité et une hématotoxicité additives. D'autres immunosuppresseurs comme les cyclosporines peuvent potentialiser les effets hématologiques du méthotrexate, pouvant ainsi conduire à une toxicité. Les AINS ont également été trouvés pour interagir mortellement avec le méthotrexate dans de nombreux rapports de cas. Le protoxyde d'azote potentialisant la toxicité hématologique du méthotrexate a également été documenté. Il a été constaté que les inhibiteurs de la pompe à protons tels que l' oméprazole et l' anticonvulsivant valproate augmentent les concentrations plasmatiques de méthotrexate , tout comme les agents néphrotoxiques tels que le cisplatine , la colestyramine , un médicament gastro- intestinal , et le dantrolène .

Mécanisme d'action

Les structures chimiques de l'acide folique et du méthotrexate mettant en évidence les différences entre ces deux substances (amidation de la pyrimidone et méthylation de l'amine secondaire)
Le coenzyme acide folique (en haut) et le médicament anticancéreux méthotrexate (en bas) ont une structure très similaire. En conséquence, le méthotrexate est un inhibiteur compétitif de nombreuses enzymes qui utilisent des folates.
Méthotrexate (vert) complexé dans le site actif de DHFR (bleu)

Le méthotrexate est un antimétabolite de type antifolate . On pense qu'il affecte le cancer et la polyarthrite rhumatoïde par deux voies différentes. Pour le cancer, le méthotrexate inhibe de manière compétitive la dihydrofolate réductase (DHFR), une enzyme qui participe à la synthèse du tétrahydrofolate . L'affinité du méthotrexate pour la DHFR est environ 1000 fois celle du folate. La DHFR catalyse la conversion du dihydrofolate en tétrahydrofolate actif . L'acide folique est nécessaire à la synthèse de novo du nucléoside thymidine , nécessaire à la synthèse de l'ADN . De plus, le folate est essentiel pour la biosynthèse des bases de purine et de pyrimidine , de sorte que la synthèse sera inhibée. Le méthotrexate inhibe donc la synthèse d' ADN , d' ARN , de thymidylates et de protéines .

Pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, l'inhibition de la DHFR n'est pas considérée comme le mécanisme principal, mais plusieurs mécanismes semblent plutôt être impliqués, notamment l'inhibition d'enzymes impliquées dans le métabolisme des purines , conduisant à l'accumulation d' adénosine ; l'inhibition de l' activation des cellules T et la suppression de l' expression des molécules d'adhésion intercellulaire par les cellules T ; régulation négative sélective des cellules B ; augmentation de la sensibilité CD95 des cellules T activées; et l'inhibition de l'activité de la méthyltransférase, conduisant à la désactivation de l'activité enzymatique pertinente pour la fonction du système immunitaire. Un autre mécanisme du MTX est l'inhibition de la liaison de l' interleukine 1-bêta à son récepteur de surface cellulaire.

Histoire

L'image montre une bouteille ouverte de méthotrexate, l'un des premiers médicaments chimiothérapeutiques utilisés au début des années 1950

En 1947, une équipe de chercheurs dirigée par Sidney Farber a montré que l' aminoptérine , un analogue chimique de l'acide folique développé par Yellapragada Subbarao de Lederle, pouvait induire une rémission chez les enfants atteints de leucémie lymphoblastique aiguë . Le développement d'analogues de l'acide folique avait été motivé par la découverte que l'administration d'acide folique aggravait la leucémie, et qu'un régime pauvre en acide folique pouvait, à l'inverse, produire une amélioration ; le mécanisme d'action derrière ces effets était encore inconnu à l'époque. D'autres analogues de l'acide folique étaient en cours de développement et, en 1950, le méthotrexate (alors connu sous le nom d'améthoptérine) était proposé comme traitement de la leucémie. Des études animales publiées en 1956 ont montré que l' index thérapeutique du méthotrexate était meilleur que celui de l'aminoptérine, et l'utilisation clinique de l'aminoptérine a donc été abandonnée au profit du méthotrexate.

En 1951, Jane C. Wright a démontré l'utilisation du méthotrexate dans les tumeurs solides , montrant une rémission dans le cancer du sein. Le groupe de Wright a été le premier à démontrer l'utilisation du médicament dans les tumeurs solides, par opposition aux leucémies, qui sont un cancer de la moelle . Min Chiu Li et ses collaborateurs ont ensuite démontré une rémission complète chez les femmes atteintes de choriocarcinome et de chorioadénome en 1956, et en 1960 Wright et al. produit des rémissions dans le mycosis fongoïde .

Recherche

En 2018, une version photoactivée du méthotrexate ( phototrexate ) a été développée et proposée pour être utile dans la chimiothérapie localisée et ciblée du psoriasis et du cancer.

Les références

Liens externes