Morphine - Morphine

Morphine
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Donnée clinique
Prononciation / M r f i n /
Appellations commerciales Statex, MSContin, Oramorph, Sevredol et autres
AHFS / Drugs.com Monographie

Catégorie grossesse
La dépendance
responsabilité
Haute

Responsabilité en matière de toxicomanie
Haute
Voies d'
administration
Inhalation ( tabagisme ), insufflation (reniflement), par voie orale (PO), rectale , sous - cutanée (SC), intramusculaire (IM), intraveineuse (IV), péridurale et intrathécale (IT)
Classe de médicament opioïde
code ATC
Statut légal
Statut légal
Données pharmacocinétiques
Biodisponibilité 20 à 40 % (par voie orale), 36 à 71 % (par voie rectale), 100 % (IV/IM)
Liaison protéique 30-40%
Métabolisme Hépatique 90%
Déclenchement de l'action 5 minutes (IV), 15 minutes (IM), 20 minutes (PO)
Demi-vie d' élimination 2-3 heures
Durée d'action 3 à 7 heures
Excrétion Rénal 90 %, biliaire 10 %
Identifiants
  • (4 R ,4a R ,7 S ,7a R ,12b S )-3-Méthyl-2,3,4,4a,7,7a-hexahydro-1 H -4,12-méthano[1]benzofuro[3, 2- e ]isoquinoléine-7,9-diol
Numero CAS
CID PubChem
IUPHAR/BPS
Banque de médicaments
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
Ligand PDB
Tableau de bord CompTox ( EPA )
Carte d'information de l'ECHA 100.000.291 Modifiez ceci sur Wikidata
Données chimiques et physiques
Formule C 17 H 19 N O 3
Masse molaire 285,343  g·mol -1
Modèle 3D ( JSmol )
solubilité dans l'eau HCl & sulf. : 60 mg/mL (20 °C)
  • CN1CC[C@]23C4=C5C=CC(O)=C4O[C@H]2[C@@H](O)C=C[C@H]3[C@H]1C5
  • InChI=1S/C17H19NO3/c1-18-7-6-17-10-3-5-13(20)16(17)21-15-12(19)4-2-9(14(15)17) 8-11(10)18/h2-5,10-11,13,16,19-20H,6-8H2,1H3/t10-,11+,13-,16-,17-/m0/s1 ChèqueOui
  • Clé : BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N ChèqueOui
  (Vérifier)

La morphine est un analgésique de la famille des opiacés qui se trouve naturellement sous une forme résineuse brun foncé, à partir de la plante de pavot ( Papaver somniferum ). Il peut être pris par voie orale ou injecté; il est aussi souvent fumé. Il agit directement sur le système nerveux central (SNC) pour augmenter les sensations de plaisir et de détente chaleureuse et pour réduire la douleur, et est souvent abusé à cette fin. Il peut être pris à la fois pour la douleur aiguë et la douleur chronique et est fréquemment utilisé pour la douleur causée par l'infarctus du myocarde , les calculs rénaux et pendant le travail . La morphine peut être administrée par voie orale, par injection dans un muscle , par injection sous la peau , par voie intraveineuse , injection dans l'espace autour de la moelle épinière , ou par voie rectale . Son effet maximal est atteint après environ 20 minutes lorsqu'il est administré par voie intraveineuse et 60 minutes lorsqu'il est administré par voie orale, tandis que la durée de son effet est de 3 à 7 heures. Des formulations à action prolongée de morphine sont disponibles sous les noms MS-Contin, Kadian et autres marques ainsi que sous forme générique.

Les effets secondaires potentiellement graves de la morphine comprennent une diminution de l'effort respiratoire, des vomissements , des nausées et une pression artérielle basse . La morphine crée une dépendance et est sujette à des abus . Si la dose est réduite après une utilisation à long terme, des symptômes de sevrage aux opioïdes peuvent survenir. Les effets secondaires courants de la morphine comprennent la somnolence, les vomissements et la constipation. La prudence est recommandée pour l'utilisation de la morphine pendant la grossesse ou l'allaitement , car elle peut affecter la santé du bébé.

La morphine a été isolée pour la première fois entre 1803 et 1805 par le pharmacien allemand Friedrich Sertürner . On pense généralement qu'il s'agit du premier isolement d'un ingrédient actif à partir d'une plante. Merck a commencé à la commercialiser en 1827. La morphine a été plus largement utilisée après l'invention de la seringue hypodermique en 1853-1855. Sertürner a à l'origine nommé la substance morphium , d'après le dieu grec des rêves, Morpheus , car il a tendance à provoquer le sommeil.

La principale source de morphine est l'isolement à partir de la paille de pavot du pavot à opium . En 2013, environ 523 tonnes de morphine ont été produites. Environ 45 tonnes ont été utilisées directement contre la douleur, une augmentation de plus de 400 % au cours des vingt dernières années. La plupart des utilisations à cette fin étaient dans le monde développé . Environ 70 pour cent de la morphine est utilisée pour fabriquer d'autres opioïdes tels que l' hydromorphone , l' oxymorphone et l' héroïne . Il s'agit d'un médicament de l' annexe II aux États-Unis , de classe A au Royaume-Uni et de l' annexe I au Canada . Il figure sur la liste des médicaments essentiels de l'Organisation mondiale de la santé . La morphine est vendue sous de nombreux noms commerciaux . En 2018, c'était le 132e médicament le plus prescrit aux États-Unis, avec plus de 5  millions d'ordonnances.

Utilisations médicales

La douleur

La morphine est principalement utilisée pour traiter les douleurs aiguës et chroniques sévères . Sa durée d'analgésie est d'environ trois à sept heures. Les effets secondaires des nausées et de la constipation sont rarement suffisamment graves pour justifier l'arrêt du traitement.

Il est utilisé pour les douleurs dues à l'infarctus du myocarde et pour les douleurs du travail. Cependant, on craint que la morphine puisse augmenter la mortalité en cas d' infarctus du myocarde sans sus-décalage du segment ST . La morphine est également traditionnellement utilisée dans le traitement de l'œdème pulmonaire aigu . Un examen de 2006, cependant, a trouvé peu de preuves à l'appui de cette pratique. Une revue Cochrane de 2016 a conclu que la morphine est efficace pour soulager la douleur cancéreuse.

Essoufflement

La morphine est bénéfique pour réduire le symptôme d' essoufflement dû à la fois à des causes cancéreuses et non cancéreuses. Dans le cadre d'un essoufflement au repos ou lors d'efforts minimes liés à des affections telles qu'un cancer avancé ou des maladies cardiorespiratoires en phase terminale, la morphine à libération prolongée régulière à faible dose réduit considérablement l'essoufflement en toute sécurité, avec ses avantages maintenus dans le temps.

Trouble de la consommation d'opioïdes

La morphine est également disponible sous forme de formulation à libération lente pour le traitement de substitution aux opiacés (TSO) en Autriche, en Allemagne, en Bulgarie, en Slovénie et au Canada pour les personnes dépendantes aux opiacés qui ne peuvent tolérer ni la méthadone ni la buprénorphine .

Contre-indications

Les contre-indications relatives à la morphine comprennent :

  • dépression respiratoire lorsque l'équipement approprié n'est pas disponible
  • Bien que l'on ait précédemment pensé que la morphine était contre-indiquée dans la pancréatite aiguë , une revue de la littérature n'en montre aucune preuve.

Effets indésirables

Effets indésirables des opioïdes
Commun et court terme
Autre
Une réaction localisée à la morphine intraveineuse causée par la libération d'histamine dans les veines

Constipation

Comme le lopéramide et d'autres opioïdes, la morphine agit sur le plexus myentérique dans le tractus intestinal, réduisant la motilité intestinale, provoquant la constipation. Les effets gastro-intestinaux de la morphine sont principalement médiés par les récepteurs -opioïdes dans l'intestin. En inhibant la vidange gastrique et en réduisant le péristaltisme propulsif de l'intestin, la morphine diminue le taux de transit intestinal. La réduction de la sécrétion intestinale et l'augmentation de l'absorption des liquides intestinaux contribuent également à l'effet constipant. Les opioïdes peuvent également agir indirectement sur l'intestin par le biais de spasmes toniques intestinaux après inhibition de la production d'oxyde nitrique . Cet effet a été démontré chez les animaux lorsqu'un précurseur de l'oxyde nitrique, la L-arginine , a inversé les changements induits par la morphine dans la motilité intestinale.

Déséquilibre hormonal

Les études cliniques concluent systématiquement que la morphine, comme les autres opioïdes, provoque souvent un hypogonadisme et des déséquilibres hormonaux chez les utilisateurs chroniques des deux sexes. Cet effet secondaire est dose-dépendant et se produit à la fois chez les utilisateurs thérapeutiques et récréatifs. La morphine peut interférer avec la menstruation chez les femmes en supprimant les niveaux d' hormone lutéinisante . De nombreuses études suggèrent que la majorité (peut-être jusqu'à 90 %) des utilisateurs chroniques d'opioïdes souffrent d'hypogonadisme induit par les opioïdes. Cet effet peut entraîner la probabilité accrue d' ostéoporose et de fracture osseuse observée chez les utilisateurs chroniques de morphine. Des études suggèrent que l'effet est temporaire. En 2013, l'effet de l'utilisation à faible dose ou aiguë de morphine sur le système endocrinien n'est pas clair.

Effets sur la performance humaine

La plupart des revues concluent que les opioïdes produisent une altération minimale des performances humaines lors des tests des capacités sensorielles, motrices ou attentionnelles. Cependant, des études récentes ont pu montrer certaines altérations causées par la morphine, ce qui n'est pas surprenant, étant donné que la morphine est un dépresseur du système nerveux central . La morphine a entraîné une altération du fonctionnement sur la fréquence de scintillement critique (une mesure de l'éveil global du SNC) et une altération des performances sur le test de l' aile de Maddox (une mesure de la déviation des axes visuels des yeux). Peu d'études ont étudié les effets de la morphine sur les capacités motrices ; une dose élevée de morphine peut altérer le tapotement des doigts et la capacité à maintenir un faible niveau constant de force isométrique (c'est-à-dire que le contrôle de la motricité fine est altéré), bien qu'aucune étude n'ait montré de corrélation entre la morphine et les capacités motrices globales.

En termes de capacités cognitives , une étude a montré que la morphine peut avoir un impact négatif sur la mémoire antérograde et rétrograde , mais ces effets sont minimes et transitoires. Dans l'ensemble, il semble que des doses aiguës d'opioïdes chez les sujets non tolérants produisent des effets mineurs sur certaines capacités sensorielles et motrices, et peut-être aussi sur l' attention et la cognition. Il est probable que les effets de la morphine seront plus prononcés chez les sujets naïfs d'opioïdes que chez les utilisateurs chroniques d'opioïdes.

Chez les utilisateurs chroniques d'opioïdes, tels que ceux qui suivent un traitement analgésique opioïde chronique (COAT) pour gérer la douleur chronique sévère, les tests comportementaux ont montré un fonctionnement normal de la perception, de la cognition, de la coordination et du comportement dans la plupart des cas. Une étude de 2000 a analysé les patients COAT pour déterminer s'ils étaient capables de conduire un véhicule à moteur en toute sécurité. Les résultats de cette étude suggèrent que la consommation stable d'opioïdes n'altère pas de manière significative les capacités inhérentes à la conduite (cela inclut les compétences physiques, cognitives et perceptives). Les patients COAT ont montré une exécution rapide des tâches qui nécessitent la rapidité de réponse pour une performance réussie (par exemple, le test de figure complexe de Rey ) mais ont fait plus d'erreurs que les témoins. Les patients atteints de COAT n'ont montré aucun déficit dans la perception et l'organisation visuo-spatiales (comme indiqué dans le test de conception de blocs WAIS-R ), mais ont montré une altération de la mémoire visuelle immédiate et à court terme (comme indiqué sur le test de la figure complexe de Rey - Rappel). Ces patients n'ont montré aucune altération des capacités cognitives d'ordre supérieur (c'est-à-dire la planification). Les patients atteints de COAT semblaient avoir des difficultés à suivre les instructions et montraient une propension au comportement impulsif, mais cela n'a pas atteint la signification statistique. Il est important de noter que cette étude révèle que les patients atteints de COAT n'ont pas de déficits spécifiques au domaine, ce qui soutient l'idée que la consommation chronique d'opioïdes a des effets mineurs sur le fonctionnement psychomoteur , cognitif ou neuropsychologique .

Troubles de renforcement

Dépendance

Avant la morphine de Santiago Rusiñol

La morphine est une substance hautement addictive . Dans des études contrôlées comparant les effets physiologiques et subjectifs de l' héroïne et de la morphine chez des personnes anciennement dépendantes aux opiacés, les sujets n'ont montré aucune préférence pour une drogue par rapport à l'autre. Des doses injectées équipotentes ont eu des actions comparables, sans différence dans les sentiments auto-évalués d'euphorie, d'ambition, de nervosité, de relaxation, de somnolence ou de somnolence des sujets. Des études de toxicomanie à court terme menées par les mêmes chercheurs ont démontré que la tolérance se développait à un rythme similaire à celui de l'héroïne et de la morphine. Par rapport aux opioïdes hydromorphone , fentanyl , oxycodone et péthidine / mépéridine , les anciens toxicomanes ont montré une forte préférence pour l'héroïne et la morphine, suggérant que l'héroïne et la morphine sont particulièrement sensibles à l'abus et à la dépendance. La morphine et l'héroïne étaient également beaucoup plus susceptibles de produire de l'euphorie et d'autres effets subjectifs positifs par rapport à ces autres opioïdes. Le choix de l'héroïne et de la morphine par rapport à d'autres opioïdes par d'anciens toxicomanes peut également être dû au fait que l'héroïne (également connue sous le nom de diacétate de morphine, diamorphine ou diacétylmorphine) est un ester de morphine et une prodrogue de la morphine , ce qui signifie essentiellement qu'il s'agit de drogues identiques in vivo . L'héroïne est convertie en morphine avant de se lier aux récepteurs opioïdes du cerveau et de la moelle épinière, où la morphine provoque des effets subjectifs, ce que recherchent les personnes dépendantes.

Tolérance

Plusieurs hypothèses sont avancées sur le développement de la tolérance, notamment la phosphorylation des récepteurs opioïdes (qui modifierait la conformation des récepteurs), le découplage fonctionnel des récepteurs des protéines G (conduisant à une désensibilisation des récepteurs), l'internalisation des récepteurs -opioïdes ou la régulation négative des récepteurs (réduction de la nombre de récepteurs disponibles sur lesquels la morphine doit agir) et la régulation à la hausse de la voie de l' AMPc (un mécanisme de contre-régulation des effets des opioïdes) (Pour un examen de ces processus, voir Koch et Hollt.) La CCK pourrait médier certaines voies de contre-régulation responsables des opioïdes tolérance. Il a été démontré que les médicaments antagonistes de la CCK, en particulier le proglumide , ralentissent le développement de la tolérance à la morphine.

Dépendance et retrait

L'arrêt du traitement avec la morphine crée le syndrome de sevrage des opioïdes prototypique, qui, contrairement à celui des barbituriques , des benzodiazépines , de l' alcool ou des sédatifs-hypnotiques, n'est pas mortel en soi chez les personnes par ailleurs en bonne santé.

Le sevrage aigu de la morphine, comme celui de tout autre opioïde, passe par un certain nombre d'étapes. D'autres opioïdes diffèrent par l'intensité et la durée de chacun, et les opioïdes faibles et les agonistes-antagonistes mixtes peuvent présenter des syndromes de sevrage aigus qui n'atteignent pas le niveau le plus élevé. Comme couramment cité, ce sont :

  • Stade I , 6 h à 14 h après la dernière dose : besoin impérieux de drogue, anxiété, irritabilité, transpiration et dysphorie légère à modérée
  • Stade II , 14 h à 18 h après la dernière dose : bâillements, transpiration abondante, dépression légère, larmoiement, pleurs, maux de tête, écoulement nasal, dysphorie , ainsi qu'une intensification des symptômes ci-dessus, « sommeil en yen » (un état de transe éveillé)
  • Stade III , 16 h à 24 h après la dernière dose : rhinorrhée (nez qui coule) et augmentation des autres, pupilles dilatées, piloérection (chair de poule - une prétendue origine de l'expression, « dinde froide », mais en fait l'expression provenant de l'extérieur du traitement médicamenteux), contractions musculaires, bouffées de chaleur, bouffées de froid, douleurs osseuses et musculaires, perte d'appétit et début de crampes intestinales
  • Stade IV , 24 h à 36 h après la dernière dose : augmentation de tout ce qui précède, y compris des crampes sévères et des mouvements involontaires des jambes ("coup de pied à l'habitude" également appelé syndrome des jambes sans repos ), selles molles, insomnie, élévation de la pression artérielle, élévation modérée de la température corporelle, augmentation de la fréquence respiratoire et du volume courant, tachycardie (pouls élevé), agitation, nausées
  • Stade V , 36 h à 72 h après la dernière dose : augmentation de ce qui précède, position fœtale, vomissements, diarrhée liquide libre et fréquente, qui peut parfois accélérer le temps de passage des aliments de la bouche à l'extérieur du système, perte de poids de 2 kg à 5 kg par 24 h, augmentation du nombre de globules blancs et autres modifications sanguines
  • Stade VI , une fois les étapes ci-dessus terminées : récupération de l'appétit et fonction intestinale normale, début de la transition vers des symptômes postaigus et chroniques qui sont principalement psychologiques, mais peuvent également inclure une sensibilité accrue à la douleur, à l'hypertension, à la colite ou à d'autres affections gastro-intestinales liées à la motilité, et problèmes de contrôle du poids dans les deux sens

Aux stades avancés du sevrage, des signes échographiques de pancréatite ont été démontrés chez certains patients et sont vraisemblablement attribués à un spasme du sphincter pancréatique d'Oddi .

Les symptômes de sevrage associés à la dépendance à la morphine sont généralement ressentis peu de temps avant l'heure de la prochaine dose prévue, parfois dès quelques heures (généralement 6 h à 12 h) après la dernière administration. Les premiers symptômes comprennent le larmoiement, l'insomnie, la diarrhée, l'écoulement nasal, le bâillement, la dysphorie , la transpiration et, dans certains cas, une forte envie de drogue. Des maux de tête sévères, de l'agitation, de l'irritabilité, une perte d'appétit, des courbatures, des douleurs abdominales sévères, des nausées et des vomissements, des tremblements et des envies de médicaments encore plus fortes et plus intenses apparaissent à mesure que le syndrome progresse. La dépression sévère et les vomissements sont très fréquents. Pendant la période de sevrage aiguë, les pressions artérielles systolique et diastolique augmentent, généralement au-delà des niveaux de prémorphine, et la fréquence cardiaque augmente, ce qui peut provoquer une crise cardiaque, un caillot sanguin ou un accident vasculaire cérébral.

Des frissons ou des bouffées de froid avec chair de poule (« dinde froide ») alternant avec des bouffées de chaleur (bouffées de chaleur), des mouvements de coups de pied des jambes (« coup de pied à l'habitude ») et une transpiration excessive sont également des symptômes caractéristiques. Des douleurs sévères dans les os et les muscles du dos et des extrémités se produisent, ainsi que des spasmes musculaires. À tout moment au cours de ce processus, un narcotique approprié peut être administré qui inversera considérablement les symptômes de sevrage. Les principaux symptômes de sevrage culminent entre 48 h et 96 h après la dernière dose et disparaissent après environ 8 à 12 jours. Le sevrage brutal des usagers fortement dépendants et en mauvaise santé est très rarement fatal. Le sevrage de la morphine est considéré comme moins dangereux que le sevrage de l'alcool, des barbituriques ou des benzodiazépines.

La dépendance psychologique associée à l' addiction à la morphine est complexe et prolongée. Longtemps après la disparition du besoin physique de morphine, le toxicomane continuera généralement à penser et à parler de l'utilisation de la morphine (ou d'autres drogues) et se sentira étrange ou dépassé par ses activités quotidiennes sans être sous l'influence de la morphine. Le sevrage psychologique de la morphine est généralement un processus très long et douloureux. Les toxicomanes souffrent souvent de dépression grave, d'anxiété, d'insomnie, de sautes d'humeur, d'amnésie (oubli), de faible estime de soi, de confusion, de paranoïa et d'autres troubles psychologiques. Sans intervention, le syndrome suivra son cours et la plupart des symptômes physiques manifestes disparaîtront en 7 à 10 jours, y compris la dépendance psychologique. Une forte probabilité de rechute existe après le sevrage de la morphine lorsque ni l'environnement physique ni les motivations comportementales qui ont contribué à l'abus n'ont été modifiés. Témoignage de la nature addictive et renforçante de la morphine est son taux de rechute. Les agresseurs de morphine (et d'héroïne) ont l'un des taux de rechute les plus élevés parmi tous les toxicomanes, allant jusqu'à 98 % selon l'estimation de certains experts médicaux.

Toxicité

Propriétés de la morphine
Masse molaire 285,338 g/mol
Acidité (p K a )
Étape 1 : 8.21 à 25 °C
Étape 2 : 9,85 à 20 °C
Solubilité 0,15 g/L à 20 °C
Point de fusion 255 °C
Point d'ébullition 190 °C sublime

Un surdosage important peut provoquer une asphyxie et la mort par dépression respiratoire si la personne ne reçoit pas de soins médicaux immédiatement. Le traitement du surdosage comprend l'administration de naloxone . Ce dernier inverse complètement les effets de la morphine, mais peut entraîner un sevrage immédiat chez les sujets dépendants aux opiacés. Des doses multiples peuvent être nécessaires car la durée d'action de la morphine est plus longue que celle de la naloxone.

La DL 50 pour l'homme du sulfate de morphine et d'autres préparations n'est pas connue avec certitude. Une étude de mauvaise qualité sur les surdoses de morphine chez les soldats a rapporté que la dose mortelle était de 0,78 mcg/ml chez les hommes (~71 mg pour un homme adulte de 90 kg en moyenne) et de 0,98mcg/ml chez les femmes (~74 mg pour une femme de 75 kg en moyenne) ). Il n'a pas été précisé si la dose était orale, parentérale ou IV. Les études sur les animaux de laboratoire sont généralement citées dans la littérature. En cas de toxicomanie grave (haute tolérance), 2000 à 3000 mg par jour peuvent être tolérés.

Pharmacologie

La morphine a été classiquement divisée en deux classes, où la classe I (également connue sous le nom de "base de morphine") est une poudre brune non soluble dans l'eau faite d' opium concentré et la classe II, après un processus chimique, devient une poudre blanche soluble dans l'eau . (Certains services douaniers dans le monde ont également défini l' héroïne brune comme la morphine de classe III et l'héroïne blanche hydrosoluble comme la morphine de classe IV. En tant que médicament légalement autorisé, seule l'ancienne morphine de classe II est utilisée.

Pharmacodynamique

La morphine sur les récepteurs opioïdes
Composé Affinités ( K i ) Rapport Réf
MOR DOR KOR MOR:DOR:KOR
Morphine 1,8 nM 90 nM 317 nM 1:50:176
(−)-Morphine 1,24 nM 145 nM 23,4 nM 1:117:19
(+)-Morphine >10 M >100 M >300 M ND

Doses équianalgésiques
Composé Route Dose
Codéine Bon de commande 200 mg
Hydrocodone Bon de commande 20-30 mg
Hydromorphone Bon de commande 7,5 mg
Hydromorphone IV 1,5 mg
Morphine Bon de commande 30 mg
Morphine IV 10 mg
Oxycodone Bon de commande 20 mg
Oxycodone IV 10 mg
Oxymorphone Bon de commande 10 mg
Oxymorphone IV 1 mg

La morphine est l'opioïde prototype et est la norme par rapport à laquelle d'autres opioïdes sont testés. Il interagit principalement avec l' hétéromère du récepteur –δ -opioïde (Mu-Delta) . Les sites de liaison μ sont discrètement répartis dans le cerveau humain , avec des densités élevées dans l' amygdale postérieure , l' hypothalamus , le thalamus , le noyau caudatus , le putamen et certaines zones corticales. On les trouve également sur les axones terminaux des afférences primaires dans les lames I et II ( substantia gelatinosa ) de la moelle épinière et dans le noyau rachidien du nerf trijumeau .

La morphine est un agoniste du récepteur opioïde du phénanthrène  - son effet principal est de se lier au récepteur opioïde (MOR) dans le système nerveux central et de l'activer . Son activité intrinsèque au MOR dépend fortement du dosage et du tissu testés ; dans certaines situations, il s'agit d'un agoniste complet, tandis que dans d'autres, il peut s'agir d'un agoniste partiel ou même d'un antagoniste . En milieu clinique, la morphine exerce son principal effet pharmacologique sur le système nerveux central et le tractus gastro-intestinal . Ses principales actions d'intérêt thérapeutique sont l'analgésie et la sédation. L'activation du MOR est associée à une analgésie, une sédation, une euphorie , une dépendance physique et une dépression respiratoire . La morphine est également un agoniste des récepteurs -opioïdes (KOR) et -opioïdes (DOR). L'activation du KOR est associée à l'analgésie spinale, au myosis (pupilles précises) et aux effets psychotomimétiques . On pense que le DOR joue un rôle dans l'analgésie. Bien que la morphine ne se lie pas au récepteur , il a été démontré que les agonistes des récepteurs , tels que la (+)-pentazocine , inhibent l'analgésie morphinique et que les antagonistes des récepteurs améliorent l'analgésie morphinique, suggérant une implication en aval du récepteur dans les actions de morphine.

Les effets de la morphine peuvent être contrés par des antagonistes des récepteurs opioïdes tels que la naloxone et la naltrexone ; le développement d'une tolérance à la morphine peut être inhibé par des antagonistes des récepteurs NMDA tels que la kétamine ou le dextrométhorphane . La rotation de la morphine avec des opioïdes chimiquement dissemblables dans le traitement à long terme de la douleur va ralentir la croissance de la tolérance à long terme, en particulier des agents connus pour avoir sensiblement incomplète tolérance croisée avec la morphine tels que le lévorphanol , la cétobémidone , le piritramide , et la méthadone et ses dérivés ; tous ces médicaments ont également des propriétés antagonistes du NMDA. On pense que l'opioïde fort avec la tolérance croisée la plus incomplète avec la morphine est soit la méthadone, soit le dextromoramide .

Ampoule de chlorhydrate de morphine à usage vétérinaire

L'expression du gène

Des études ont montré que la morphine peut modifier l'expression d'un certain nombre de gènes . Il a été démontré qu'une seule injection de morphine modifie l'expression de deux grands groupes de gènes, pour les protéines impliquées dans la respiration mitochondriale et pour les protéines liées au cytosquelette .

Effets sur le système immunitaire

On sait depuis longtemps que la morphine agit sur les récepteurs exprimés sur les cellules du système nerveux central, entraînant un soulagement de la douleur et une analgésie . Dans les années 1970 et 1980, des preuves suggérant que les toxicomanes opioïdes présentent un risque accru d'infection (comme une augmentation de la pneumonie , de la tuberculose et du VIH/SIDA ) ont conduit les scientifiques à croire que la morphine peut également affecter le système immunitaire . Cette possibilité a accru l'intérêt pour l'effet de l'utilisation chronique de morphine sur le système immunitaire.

La première étape pour déterminer que la morphine peut affecter le système immunitaire était d'établir que les récepteurs opiacés connus pour être exprimés sur les cellules du système nerveux central sont également exprimés sur les cellules du système immunitaire. Une étude a montré avec succès que les cellules dendritiques , qui font partie du système immunitaire inné, présentent des récepteurs aux opiacés. Les cellules dendritiques sont responsables de la production de cytokines , qui sont les outils de communication dans le système immunitaire. Cette même étude a montré que les cellules dendritiques traitées chroniquement à la morphine au cours de leur différenciation produisent plus d' interleukine-12 (IL-12), une cytokine responsable de favoriser la prolifération, la croissance et la différenciation des cellules T (une autre cellule du système immunitaire adaptatif) et moins d' interleukine-10 (IL-10), une cytokine responsable de la promotion d'une réponse immunitaire des cellules B (les cellules B produisent des anticorps pour combattre l'infection).

Cette régulation des cytokines semble se produire via la voie dépendante des p38 MAPK (mitogen-activated protein kinase) . Habituellement, le p38 dans la cellule dendritique exprime le TLR 4 (récepteur de type péage 4), qui est activé par le ligand LPS ( lipopolysaccharide ). Cela provoque la phosphorylation de la p38 MAPK . Cette phosphorylation active la p38 MAPK pour commencer à produire de l'IL-10 et de l'IL-12. Lorsque les cellules dendritiques sont chroniquement exposées à la morphine lors de leur processus de différenciation puis traitées au LPS, la production de cytokines est différente. Une fois traitée avec de la morphine, la p38 MAPK ne produit pas d'IL-10, favorisant plutôt la production d'IL-12. Le mécanisme exact par lequel la production d'une cytokine est augmentée en faveur d'une autre n'est pas connu. Très probablement, la morphine provoque une phosphorylation accrue de la p38 MAPK. Les interactions au niveau de la transcription entre l'IL-10 et l'IL-12 peuvent encore augmenter la production d'IL-12 une fois que l'IL-10 n'est pas produite. Cette production accrue d'IL-12 provoque une réponse immunitaire accrue des lymphocytes T.

D'autres études sur les effets de la morphine sur le système immunitaire ont montré que la morphine influence la production de neutrophiles et d'autres cytokines . Étant donné que les cytokines sont produites dans le cadre de la réponse immunologique immédiate ( inflammation ), il a été suggéré qu'elles pourraient également influencer la douleur. De cette façon, les cytokines peuvent être une cible logique pour le développement analgésique. Récemment, une étude a utilisé un modèle animal (incision de la patte arrière) pour observer les effets de l'administration de morphine sur la réponse immunologique aiguë. Après incision de la patte arrière, les seuils de douleur et la production de cytokines ont été mesurés. Normalement, la production de cytokines dans et autour de la zone blessée augmente afin de combattre l' infection et de contrôler la guérison (et, éventuellement, de contrôler la douleur), mais l'administration de morphine pré-incisionnelle (0,1 mg/kg à 10,0 mg/kg) a réduit le nombre de cytokines trouvées autour de la plaie de manière dose-dépendante. Les auteurs suggèrent que l'administration de morphine dans la période post-lésion aiguë peut réduire la résistance à l'infection et peut nuire à la cicatrisation de la plaie.

Pharmacocinétique

Absorption et métabolisme

La morphine peut être prise par voie orale , sublinguale , buccale , rectale , sous - cutanée , intranasale , intraveineuse , intrathécale ou péridurale et inhalée via un nébuliseur. En tant que drogue récréative, il est de plus en plus courant d'inhaler (« Chasing the Dragon »), mais, à des fins médicales, l'injection intraveineuse (IV) est la méthode d'administration la plus courante. La morphine est soumise à un métabolisme de premier passage important (une grande partie est décomposée dans le foie), ainsi, si elle est prise par voie orale, seulement 40 % à 50 % de la dose atteint le système nerveux central. Les taux plasmatiques résultants après injection sous-cutanée (SC), intramusculaire (IM) et IV sont tous comparables. Après des injections IM ou SC, les taux plasmatiques de morphine atteignent leur maximum en 20 minutes environ et, après administration orale, les taux culminent en 30 minutes environ. La morphine est principalement métabolisée dans le foie et environ 87 % d'une dose de morphine sont excrétés dans les urines dans les 72 heures suivant l'administration. La morphine est principalement métabolisée en morphine-3-glucuronide (M3G) et morphine-6-glucuronide (M6G) par glucuronidation par l'enzyme de métabolisme de phase II UDP-glucuronosyl transférase-2B7 (UGT2B7). Environ 60% de la morphine est convertie en M3G, et 6% à 10% est convertie en M6G. Non seulement le métabolisme se produit dans le foie, mais il peut également avoir lieu dans le cerveau et les reins. M3G ne subit pas de liaison aux récepteurs opioïdes et n'a pas d'effet analgésique. La M6G se lie aux récepteurs et est un analgésique deux fois moins puissant que la morphine chez l'homme. La morphine peut également être métabolisée en de petites quantités de normorphine , de codéine et d' hydromorphone . Le taux de métabolisme est déterminé par le sexe, l'âge, le régime alimentaire, la constitution génétique, l'état pathologique (le cas échéant) et l'utilisation d'autres médicaments. La demi-vie d' élimination de la morphine est d'environ 120 minutes, bien qu'il puisse y avoir de légères différences entre les hommes et les femmes. La morphine peut être stockée dans les graisses et, par conséquent, peut être détectable même après la mort. La morphine peut traverser la barrière hémato-encéphalique , mais, en raison de sa faible solubilité dans les lipides, de sa liaison aux protéines, de sa conjugaison rapide avec l'acide glucuronique et de l'ionisation, elle ne la traverse pas facilement. L'héroïne , dérivée de la morphine, traverse plus facilement la barrière hémato-encéphalique, ce qui la rend plus puissante.

Version prolongée

Il existe des formulations à libération prolongée de morphine administrée par voie orale dont l'effet dure plus longtemps, qui peuvent être administrées une fois par jour. Les noms de marque pour cette formulation de morphine comprennent Avinza, Kadian, MS Contin et Dolcontin. Pour une douleur constante, l'effet soulageant de la morphine à libération prolongée administrée une fois (pour Kadian) ou deux fois (pour MS Contin) toutes les 24 heures est à peu près le même que celui de plusieurs administrations de morphine à libération immédiate (ou « régulière »). La morphine à libération prolongée peut être administrée avec des « doses de secours » de morphine à libération immédiate selon les besoins en cas d'accès douloureux paroxystiques, chacune représentant généralement 5 à 15 % de la dose à libération prolongée sur 24 heures.

Détection dans les fluides corporels

La morphine et ses principaux métabolites, la morphine-3-glucuronide et la morphine-6-glucuronide, peuvent être détectés dans le sang, le plasma, les cheveux et l'urine à l'aide d'un dosage immunologique . La chromatographie peut être utilisée pour tester chacune de ces substances individuellement. Certaines procédures de test hydrolysent les produits métaboliques en morphine avant le dosage immunologique, ce qui doit être pris en compte lors de la comparaison des niveaux de morphine dans les résultats publiés séparément. La morphine peut également être isolée d'échantillons de sang total par extraction en phase solide (SPE) et détectée par chromatographie liquide-spectrométrie de masse (LC-MS).

L'ingestion de codéine ou d'aliments contenant des graines de pavot peut provoquer des faux positifs.

Une étude de 1999 a estimé que des doses relativement faibles d'héroïne (qui se métabolise immédiatement en morphine) sont détectables par des tests d'urine standard pendant 1 à 1,5 jour après utilisation. Une étude de 2009 a déterminé que, lorsque l' analyte est la morphine et que la limite de détection est de 1  ng/ml, une  dose intraveineuse (IV) de 20 mg de morphine est détectable pendant 12 à 24 heures. Une limite de détection de 0,6  ng/ml a donné des résultats similaires.

Occurrence naturelle

Saignement de latex d'une gousse fraîchement incisée

La morphine est l'opiacé le plus abondant que l'on trouve dans l' opium , le latex séché extrait en incisant légèrement les gousses non mûres du pavot Papaver somniferum . La morphine représente généralement 8 à 14% du poids sec de l'opium, bien que les cultivars spécialement sélectionnés atteignent 26% ou produisent peu de morphine (moins de 1%, peut-être jusqu'à 0,04%). Ces dernières variétés, y compris les cultivars «Przemko» et «Norman» du pavot à opium, sont utilisées pour produire deux autres alcaloïdes, la thébaïne et l' oripavine , qui sont utilisés dans la fabrication d'opioïdes semi-synthétiques et synthétiques comme l' oxycodone et l' étorphine et certains d'autres types de drogues. P. bracteatum ne contient pas de morphine ou de codéine , ni d'autres alcaloïdes narcotiques de type phénanthrène . Cette espèce est plutôt une source de thébaïne . La présence de morphine dans d'autres Papaverales et Papaveraceae , ainsi que dans certaines espèces de houblon et de mûrier n'a pas été confirmée. La morphine est produite principalement au début du cycle de vie de la plante. Au-delà du point optimal d'extraction, divers processus dans la plante produisent de la codéine, de la thébaïne et, dans certains cas, des quantités négligeables d' hydromorphone , de dihydromorphine , de dihydrocodéine , de tétrahydro-thébaïne et d' hydrocodone (ces composés sont plutôt synthétisés à partir de thébaïne et d'oripavine).

Dans le cerveau des mammifères, la morphine est détectable à des concentrations infimes à l'état d'équilibre. Le corps humain produit également des endorphines , qui sont des peptides opioïdes endogènes chimiquement apparentés qui fonctionnent comme des neuropeptides et ont des effets similaires à ceux de la morphine.

Biosynthèse humaine

La morphine est un opioïde endogène chez l'homme qui peut être synthétisé et libéré par diverses cellules humaines, y compris les globules blancs . Le CYP2D6 , une isoenzyme du cytochrome P450 , catalyse la biosynthèse de la morphine à partir de la codéine et de la dopamine à partir de la tyramine le long de la voie de biosynthèse de la morphine chez l'homme. La voie de biosynthèse de la morphine chez l'homme se déroule comme suit :
L-tyrosinepara- tyramine ou L-DOPAdopamine( S )-norlaudanosoline → ( S ) -réticuline1,2-déhydrorétinulinium → ( R )-réticuline → salutaridinesalutaridinolthébaïnenéopinonecodéinonecodéine → morphine
( S )-Norlaudanosoline (également connue sous le nom de tétrahydropapaveroline) peut également être synthétisée à partir du 3,4-dihydroxyphénylacétaldéhyde (DOPAL), un métabolite de la L-DOPA et de la dopamine. Il a été constaté que les concentrations urinaires de codéine et de morphine endogènes augmentaient considérablement chez les personnes prenant de la L-DOPA pour le traitement de la maladie de Parkinson .

Biosynthèse dans le pavot à opium

Biosynthèse de la morphine dans le pavot à opium

La morphine est biosynthétisée dans le pavot à opium à partir de la réticuline tétrahydroisoquinoléine . Il est converti en salutaridine , thébaïne et oripavine . Les enzymes impliquées dans ce processus sont la salutaridine synthase , la salutaridine:NADPH 7-oxydoréductase et la codéinone réductase . Les chercheurs tentent de reproduire la voie de biosynthèse qui produit la morphine dans la levure génétiquement modifiée . En juin 2015, la réticuline S a pu être produite à partir de sucre et la réticuline R a pu être convertie en morphine, mais la réaction intermédiaire n'a pas pu être réalisée. En août 2015, la première synthèse complète de thébaïne et d'hydrocodone dans la levure a été signalée, mais le processus devrait être 100 000 fois plus productif pour convenir à un usage commercial.

Chimie

Des éléments de la structure de la morphine ont été utilisés pour créer des drogues entièrement synthétiques telles que la famille des morphinanes ( lévorphanol , dextrométhorphane et autres) et d'autres groupes qui ont de nombreux membres avec des qualités similaires à celles de la morphine. La modification de la morphine et des produits synthétiques susmentionnés a également donné naissance à des médicaments non narcotiques avec d'autres utilisations telles que des émétiques, des stimulants, des antitussifs, des anticholinergiques, des relaxants musculaires, des anesthésiques locaux, des anesthésiques généraux et autres. Des médicaments agonistes-antagonistes dérivés de la morphine ont également été développés.

Description de la structure

Structure chimique de la morphine. Le squelette benzylisoquinoléine est représenté en vert.
Structure de la morphine montrant son lettrage en anneau standard et son système de numérotation carbone.
Même structure, mais dans une perspective tridimensionnelle.

La morphine est un alcaloïde benzylisoquinoléine avec deux fermetures d'anneau supplémentaires. Comme Jack DeRuiter du Department of Drug Discovery and Development (anciennement, Pharmacal Sciences), Harrison School of Pharmacy, Auburn University l'a déclaré dans ses notes de cours d'automne 2000 pour le cours "Principles of Drug Action 2" de ce département précédent, "Examination of the morphine molécule révèle les caractéristiques structurelles suivantes importantes pour son profil pharmacologique...

  1. Structure pentacyclique rigide constituée d'un cycle benzénique (A), de deux cycles cyclohexane partiellement insaturés (B et C), d'un cycle pipéridine (D) et d'un cycle tétrahydrofurane (E). Les anneaux A, B et C sont le système cyclique du phénanthrène . Ce système d'anneau a peu de flexibilité conformationnelle...
  2. Deux fonctions hydroxyles : une C3- phénolique [groupe hydroxyle] (p K a 9,9) et une C6- allylique [groupe hydroxyle],
  3. Une liaison éther entre C4 et C5,
  4. Insaturation entre C7 et C8,
  5. Une fonction amine basique [tertiaire] en position 17, [et]
  6. [Cinq] centres de chiralité (C5, C6, C9, C13 et C14) avec de la morphine présentant un haut degré de stéréosélectivité de l'action analgésique."

La morphine et la plupart de ses dérivés ne présentent pas d'isomérie optique, bien que certains parents plus éloignés comme la série des morphinanes (lévorphanol, dextorphane et le racémique parent chimique racemorphan) le fassent, et comme indiqué ci-dessus, la stéréosélectivité in vivo est un problème important.

Utilisations et dérivés

La majeure partie de la morphine licite produite est utilisée pour fabriquer de la codéine par méthylation. C'est également un précurseur de nombreuses drogues, notamment l' héroïne (3,6-diacétylmorphine), l' hydromorphone (dihydromorphinone) et l' oxymorphone (14-hydroxydihydromorphinone). La plupart des opioïdes semi-synthétiques, des sous-groupes de la morphine et de la codéine , sont créés en modifiant un ou plusieurs des éléments suivants :

  • Halogéner ou apporter d'autres modifications aux positions 1 ou 2 sur le squelette carboné de la morphine.
  • Le groupe méthyle qui transforme la morphine en codéine peut être supprimé ou rajouté, ou remplacé par un autre groupe fonctionnel comme l'éthyle et d'autres pour fabriquer des analogues de codéine des médicaments dérivés de la morphine et vice versa. Les analogues de codéine des médicaments à base de morphine servent souvent de promédicaments du médicament le plus puissant, comme la codéine et la morphine, l'hydrocodone et l'hydromorphone, l'oxycodone et l'oxymorphone, la nicocodéine et la nicomorphine, la dihydrocodéine et la dihydromorphine, etc.
  • La saturation, l'ouverture ou d'autres modifications de la liaison entre les positions 7 et 8, ainsi que l'ajout, la suppression ou la modification de groupes fonctionnels à ces positions ; la saturation, la réduction, l'élimination ou la modification de la liaison 7-8 et la fixation d'un groupe fonctionnel en 14 donnent de l' hydromorphinol ; l'oxydation du groupe hydroxyle en un carbonyle et le changement de la liaison 7-8 en simple de double change la codéine en oxycodone.
  • Attachement, suppression ou modification de groupes fonctionnels aux positions 3 ou 6 (dihydrocodéine et apparentés, hydrocodone, nicomorphine); dans le cas du déplacement de la fonction méthyle de la position 3 à 6, la codéine devient hétérocodéine , qui est 72 fois plus forte, et donc six fois plus forte que la morphine
  • Attachement de groupes fonctionnels ou autre modification en position 14 (oxymorphone, oxycodone, naloxone)
  • Modifications aux positions 2, 4, 5 ou 17, généralement accompagnées d'autres modifications de la molécule ailleurs sur le squelette de la morphine. Cela se fait souvent avec des médicaments produits par réduction catalytique, hydrogénation, oxydation ou similaire, produisant des dérivés puissants de la morphine et de la codéine.

De nombreux dérivés de la morphine peuvent également être fabriqués en utilisant de la thébaïne ou de la codéine comme matière première. Le remplacement de la N du groupe de la morphine avec une N Les résultats des groupes d'un produit qui est 18 fois plus puissant que la morphine dans son activité agoniste des opiacés. La combinaison de cette modification avec le remplacement du 6- hydroxyle par un groupe 6- méthylène produit un composé environ 1 443 fois plus puissant que la morphine, plus fort que les composés Bentley tels que l' étorphine (M99, le dard tranquillisant Immobilon) selon certaines mesures. Étroitement liés à la morphine sont les opioïdes morphine- N- oxyde (génomorphine), qui est un produit pharmaceutique qui n'est plus d'usage courant; et la pseudomorphine, un alcaloïde présent dans l'opium, se forme en tant que produits de dégradation de la morphine.

Grâce à l'étude approfondie et à l'utilisation de cette molécule, plus de 250 dérivés de la morphine (en comptant également la codéine et les médicaments apparentés) ont été développés depuis le dernier quart du XIXe siècle. Ces médicaments vont de 25 % de la force analgésique de la codéine (ou un peu plus de 2 % de la force de la morphine) à plusieurs milliers de fois la force de la morphine, à de puissants antagonistes des opioïdes, dont la naloxone (Narcan), la naltrexone (Trexan), la diprénorphine (M5050, l'agent d'inversion de la fléchette Immobilon) et de la nalorphine (Nalline). Certains agonistes-antagonistes opioïdes, agonistes partiels et agonistes inverses sont également dérivés de la morphine. Le profil d'activation des récepteurs des dérivés semi-synthétiques de la morphine varie considérablement et certains, comme l' apomorphine, sont dépourvus d'effets narcotiques.

Sels

La morphine et sa forme hydratée sont peu solubles dans l'eau. Pour cette raison, les sociétés pharmaceutiques produisent des sels de sulfate et de chlorhydrate du médicament, qui sont tous deux plus de 300 fois plus solubles dans l'eau que leur molécule mère. Alors que le pH d'une solution saturée d'hydrate de morphine est de 8,5, les sels sont acides. Puisqu'ils dérivent d'un acide fort mais d'une base faible, ils sont tous les deux à environ pH = 5 ; en conséquence, les sels de morphine sont mélangés avec de petites quantités de NaOH pour les rendre aptes à l'injection.

Un certain nombre de sels de morphine sont utilisés, les plus courants dans l'utilisation clinique actuelle étant le chlorhydrate, le sulfate, le tartrate et le citrate ; moins couramment le méthobromure, le bromhydrate, l'iodhydrate, le lactate, le chlorure et le bitartrate et les autres énumérés ci-dessous. Le diacétate de morphine (héroïne) n'est pas un sel, mais plutôt un autre dérivé, voir ci-dessus.

Le méconate de morphine est une forme majeure de l'alcaloïde du pavot, tout comme le pectinate de morphine, le nitrate, le sulfate et quelques autres. Comme la codéine, la dihydrocodéine et d'autres opiacés (surtout plus anciens), la morphine a été utilisée comme sel de salicylate par certains fournisseurs et peut être facilement mélangée, conférant l'avantage thérapeutique à la fois de l'opioïde et de l' AINS ; de multiples sels barbituriques de morphine ont également été utilisés dans le passé, tout comme le valérate de morphine, le sel de l'acide étant le principe actif de la valériane . Le morphénate de calcium est l'intermédiaire dans diverses méthodes de production de morphine au latex et à la paille de pavot, plus rarement le morphénate de sodium prend sa place. L'ascorbate de morphine et d'autres sels tels que le tannate, le citrate et l'acétate, le phosphate, le valérate et d'autres peuvent être présents dans le thé au pavot selon la méthode de préparation.

Les sels répertoriés par la Drug Enforcement Administration des États-Unis à des fins de déclaration, en plus de quelques autres, sont les suivants :

Production

Production de première génération d'alcaloïdes à partir d'opium licite dérivé du latex

Dans le pavot à opium , les alcaloïdes sont liés à l'acide méconique . La méthode consiste à extraire de la plante broyée avec de l'acide sulfurique dilué, qui est un acide plus fort que l'acide méconique, mais pas si fort pour réagir avec les molécules d'alcaloïdes. L' extraction est effectuée en plusieurs étapes (une quantité de plante broyée est extraite au moins six à dix fois, de sorte que pratiquement tous les alcaloïdes entrent dans la solution). A partir de la solution obtenue à la dernière étape d'extraction, les alcaloïdes sont précipités soit par de l'hydroxyde d'ammonium soit par du carbonate de sodium. La dernière étape consiste à purifier et à séparer la morphine des autres alcaloïdes de l'opium. Le procédé Gregory quelque peu similaire a été développé au Royaume-Uni pendant la Seconde Guerre mondiale, qui commence par la cuisson de la plante entière, dans la plupart des cas sauf les racines et les feuilles, dans de l'eau plate ou légèrement acidifiée, puis passe par des étapes de concentration, d'extraction, et la purification des alcaloïdes. D'autres méthodes de traitement de la « paille de pavot » (c'est-à-dire les gousses et les tiges séchées) utilisent de la vapeur, un ou plusieurs types d'alcool ou d'autres solvants organiques.

Les méthodes de paille de pavot prédominent en Europe continentale et dans le Commonwealth britannique, la méthode au latex étant la plus utilisée en Inde. La méthode au latex peut impliquer le tranchage vertical ou horizontal des gousses non mûres avec un couteau à deux à cinq lames avec une garde développée spécifiquement à cet effet à la profondeur d'une fraction de millimètre et l'entaillage des gousses peut être fait jusqu'à cinq fois. Une méthode alternative au latex parfois utilisée en Chine dans le passé consiste à couper les têtes de pavot, à y passer une grosse aiguille et à récupérer le latex séché 24 à 48 heures plus tard.

En Inde, l'opium récolté par les cultivateurs de pavot agréés est déshydraté à des niveaux d'hydratation uniformes dans les centres de traitement gouvernementaux, puis vendu à des sociétés pharmaceutiques qui extraient la morphine de l'opium. Cependant, en Turquie et en Tasmanie, la morphine est obtenue en récoltant et en traitant les gousses sèches à pleine maturité avec les tiges attachées, appelées paille de pavot . En Turquie, un procédé d'extraction à l'eau est utilisé, tandis qu'en Tasmanie, un procédé d'extraction par solvant est utilisé.

Le pavot à opium contient au moins 50 alcaloïdes différents, mais la plupart d'entre eux sont de très faible concentration. La morphine est le principal alcaloïde de l'opium brut et constitue environ 8 à 19 % de l' opium en poids sec (selon les conditions de culture). Certaines souches de pavot développées à cet effet produisent maintenant de l'opium contenant jusqu'à 26 % de morphine en poids. Une règle empirique pour déterminer la teneur en morphine de la paille de pavot séchée pulvérisée est de diviser le pourcentage attendu pour la souche ou la culture via la méthode au latex par huit ou un facteur déterminé empiriquement, qui est souvent compris entre 5 et 15. La souche normande de P. Somniferum , également développée en Tasmanie , produit jusqu'à 0,04 % de morphine mais avec des quantités beaucoup plus élevées de thébaïne et d' oripavine , qui peuvent être utilisées pour synthétiser des opioïdes semi-synthétiques ainsi que d'autres médicaments comme des stimulants, des émétiques, des antagonistes des opioïdes. , anticholinergiques et agents musculaires lisses.

Dans les années 50 et 60, la Hongrie fournissait près de 60 % de la production totale de morphine à des fins médicales en Europe. À ce jour, la culture du pavot est légale en Hongrie, mais les fermes de pavot sont limitées par la loi à 2 acres (8 100 m 2 ). Il est également légal de vendre du pavot séché dans les magasins de fleurs pour une utilisation dans des compositions florales.

Il a été annoncé en 1973 qu'une équipe des National Institutes of Health aux États-Unis avait développé une méthode de synthèse totale de morphine, codéine et thébaïne en utilisant du goudron de houille comme matière première. Une pénurie d'antitussifs de la classe codéine-hydrocodone (qui peuvent tous être fabriqués à partir de morphine en une ou plusieurs étapes, ainsi qu'à partir de codéine ou de thébaïne) était la raison initiale de la recherche.

La plus grande partie de la morphine produite à des fins pharmaceutiques dans le monde est en fait convertie en codéine, car la concentration de cette dernière dans l'opium brut et la paille de pavot est bien inférieure à celle de la morphine ; dans la plupart des pays, l'utilisation de la codéine (à la fois comme produit final et précurseur) est au moins égale ou supérieure à celle de la morphine sur une base pondérale.

Synthèse chimique

La première synthèse totale de morphine , conçue par Marshall D. Gates, Jr. en 1952, reste un exemple largement utilisé de synthèse totale . Plusieurs autres synthèses ont été rapportées, notamment par les groupes de recherche de Rice, Evans, Fuchs, Parker, Overman, Mulzer-Trauner, White, Taber, Trost, Fukuyama, Guillou et Stork. En raison de la complexité stéréochimique et du défi synthétique que présente cette structure polycyclique , Michael Freemantle a exprimé l'opinion qu'il est « hautement improbable » qu'une synthèse chimique soit un jour rentable de sorte qu'elle puisse concurrencer le coût de production de la morphine à partir de le pavot à opium.

Précurseur d'autres opioïdes

Pharmaceutique

La morphine est un précurseur dans la fabrication d'un certain nombre d'opioïdes tels que la dihydromorphine , l' hydromorphone , l' hydrocodone et l' oxycodone ainsi que la codéine , qui elle-même possède une grande famille de dérivés semi-synthétiques.

Illicite

La morphine illicite est produite, quoique rarement, à partir de la codéine trouvée dans les médicaments contre la toux et la douleur en vente libre. Une autre source illicite est la morphine extraite de produits morphiniques à libération prolongée. Des réactions chimiques peuvent ensuite être utilisées pour convertir la morphine, la dihydromorphine et l'hydrocodone en héroïne ou en d'autres opioïdes [par exemple, la diacétyldihydromorphine (Paralaudin) et le thébacon ]. Autres conversions clandestines — de la morphine, en cétones de la classe des hydromorphones, ou d'autres dérivés comme la dihydromorphine (Paramorfan), la désomorphine (Permonid), le métopon , etc., et de la codéine en hydrocodone (Dicodid), la dihydrocodéine (Paracodin), etc. — nécessitent une plus grande expertise, et des types et quantités de produits chimiques et d'équipements plus difficiles à trouver, et donc plus rarement utilisés, de manière illicite (mais des cas ont été enregistrés).

Histoire

Un élixir à base d'opium a été attribué aux alchimistes de l' époque byzantine , mais la formule spécifique a été perdue lors de la conquête ottomane de Constantinople ( Istanbul ). Vers 1522, Paracelse a fait référence à un élixir à base d'opium qu'il a appelé laudanum du mot latin laudare , signifiant « louer ». Il l'a décrit comme un puissant analgésique, mais a recommandé qu'il soit utilisé avec parcimonie. La recette donnée diffère sensiblement de celle du laudanum moderne.

La morphine a été découverte comme le premier alcaloïde actif extrait de la plante de pavot à opium en décembre 1804 à Paderborn par le pharmacien allemand Friedrich Sertürner . En 1817, Sertürner a rapporté des expériences dans lesquelles il s'est administré de la morphine, trois jeunes garçons, trois chiens et une souris ; les quatre personnes ont failli mourir. Sertürner a à l'origine nommé la substance morphium d' après le dieu grec des rêves, Morpheus , car il a tendance à provoquer le sommeil. Le morphium de Sertürner était six fois plus fort que l'opium. Il a émis l'hypothèse que, parce que des doses plus faibles de la drogue étaient nécessaires, ce serait moins addictif. Cependant, Sertürner est devenu accro à la drogue, avertissant que "Je considère qu'il est de mon devoir d'attirer l'attention sur les effets terribles de cette nouvelle substance que j'ai appelée morphium afin que la calamité puisse être évitée."

La drogue a été commercialisée pour la première fois auprès du grand public par Sertürner and Company en 1817 en tant qu'analgésique et également en tant que traitement de la dépendance à l'opium et à l'alcool. Il a été utilisé pour la première fois comme poison en 1822 lorsque le Dr Edme Castaing de France a été reconnu coupable du meurtre d'un patient. La production commerciale a commencé à Darmstadt, en Allemagne, en 1827 par la pharmacie qui est devenue la société pharmaceutique Merck, les ventes de morphine représentant une grande partie de leur croissance initiale. Dans les années 1850, Alexander Wood rapporta qu'il avait injecté de la morphine à sa femme Rebecca à titre expérimental ; le mythe raconte que cela l'a tuée à cause d'une dépression respiratoire, mais elle a survécu à son mari de dix ans.

Plus tard, il a été découvert que la morphine était plus addictive que l'alcool ou l'opium, et son utilisation intensive pendant la guerre de Sécession aurait entraîné plus de 400 000 personnes souffrant de la « maladie du soldat » de la dépendance à la morphine. Cette idée a été un sujet de controverse, car il a été suggéré qu'une telle maladie était en fait une fabrication ; la première utilisation documentée de l'expression « maladie du soldat » remonte à 1915.

La diacétylmorphine (mieux connue sous le nom d' héroïne ) a été synthétisée à partir de la morphine en 1874 et commercialisée par Bayer en 1898. L'héroïne est environ 1,5 à 2 fois plus puissante que la morphine poids pour poids. En raison de la solubilité lipidique de la diacétylmorphine, elle peut traverser la barrière hémato-encéphalique plus rapidement que la morphine, augmentant par la suite la composante renforçante de la dépendance. À l'aide d'une variété de mesures subjectives et objectives, une étude a estimé la puissance relative de l'héroïne par rapport à la morphine administrée par voie intraveineuse aux post-toxicomanes à 1,80-2,66 mg de sulfate de morphine pour 1 mg de chlorhydrate de diamorphine (héroïne).

Publicité pour guérir la dépendance à la morphine, c. 1900
Une ampoule de morphine avec aiguille intégrée pour une utilisation immédiate. Aussi connu sous le nom de "syrette". De la Seconde Guerre mondiale. Exposée au Musée des services médicaux de l' armée .

La morphine est devenue une substance contrôlée aux États - Unis en vertu de la Harrison Narcotics Tax Act de 1914, et la possession sans ordonnance aux États-Unis est une infraction pénale. La morphine était l'analgésique narcotique le plus consommé dans le monde jusqu'à ce que l'héroïne soit synthétisée et utilisée. En général, jusqu'à la synthèse de la dihydromorphine (vers 1900), de la classe des opioïdes dihydromorphinone (années 1920) et de l' oxycodone (1916) et des médicaments similaires, il n'y avait pas d'autres médicaments dans la même plage d'efficacité que l'opium, la morphine et l'héroïne, avec des produits synthétiques encore plusieurs années (la péthidine a été inventée en Allemagne en 1937) et les agonistes opioïdes parmi les semi-synthétiques étaient des analogues et des dérivés de la codéine tels que la dihydrocodéine (Paracodin), l' éthylmorphine (Dionine) et la benzylmorphine (Peronine). Aujourd'hui encore, la morphine est le stupéfiant sur ordonnance le plus recherché par les héroïnomanes lorsque l'héroïne est rare, toutes choses égales par ailleurs ; les conditions locales et les préférences de l'utilisateur peuvent amener l' hydromorphone , l' oxymorphone , l'oxycodone à haute dose ou la méthadone ainsi que le dextromoramide dans des cas spécifiques tels que l'Australie des années 1970, en tête de liste. La drogue de remplacement utilisée par le plus grand nombre absolu de toxicomanes à l'héroïne est probablement la codéine, avec une utilisation importante également de la dihydrocodéine , des dérivés de la paille de pavot comme le thé à la gousse de pavot et aux graines de pavot, le propoxyphène et le tramadol .

La formule structurelle de la morphine a été déterminée en 1925 par Robert Robinson . Au moins trois méthodes de synthèse totale de morphine à partir de matières premières telles que le goudron de houille et les distillats de pétrole ont été brevetées, dont la première a été annoncée en 1952, par le Dr Marshall D. Gates, Jr. de l' Université de Rochester . Pourtant, la grande majorité de la morphine est dérivée du pavot à opium soit par la méthode traditionnelle de récolte du latex des gousses non mûres du pavot, soit par des procédés utilisant de la paille de pavot, les gousses séchées et les tiges de la plante, la plus répandue des qui a été inventé en Hongrie en 1925 et annoncé en 1930 par le pharmacologue hongrois János Kabay .

En 2003, on a découvert la morphine endogène naturellement présente dans le corps humain. Trente années de spéculations ont été faites sur ce sujet parce qu'il y avait un récepteur qui, il est apparu, a réagi seulement à la morphine: le μ 3 récepteur -opioid dans le tissu humain. Les cellules humaines qui se forment en réaction aux cellules cancéreuses de neuroblastome contiennent des traces de morphine endogène.

Société et culture

Statut légal

Usage non médical

Exemple de différents comprimés de morphine

L'euphorie, l'atténuation globale de la détresse et donc de tous les aspects de la souffrance, la promotion de la sociabilité et de l'empathie, le « corps haut » et l'anxiolyse procurés par les stupéfiants dont les opioïdes peuvent entraîner l'utilisation de doses élevées en l'absence de douleur pendant une période prolongée , ce qui peut conférer une envie morbide de drogue à l'utilisateur. Être le prototype de toute la classe de médicaments opioïdes signifie que la morphine a des propriétés qui peuvent conduire à un usage abusif. L'addiction à la morphine est le modèle sur lequel se fonde la perception actuelle de l'addiction.

Les études animales et humaines et l'expérience clinique confirment l'affirmation selon laquelle la morphine est l'une des drogues les plus euphoriques connues, et par toutes les voies sauf la voie IV, l'héroïne et la morphine ne peuvent pas être distinguées selon les études car l'héroïne est une prodrogue pour l'administration de morphine systémique. Les modifications chimiques de la molécule de morphine produisent d'autres euphorigènes tels que la dihydromorphine , l' hydromorphone (Dilaudid, Hydal) et l' oxymorphone (Numorphan, Opana), ainsi que les trois derniers équivalents méthylés dihydrocodéine , hydrocodone et oxycodone, respectivement; en plus de l'héroïne, il existe de la dipropanoylmorphine , de la diacétyldihydromorphine et d'autres membres de la catégorie 3,6 morphine diester comme la nicomorphine et d'autres opiacés semi-synthétiques similaires comme la désomorphine , l' hydromorphinol , etc. utilisés en clinique dans de nombreux pays du monde mais dans de nombreux cas également produit illicitement dans de rares cas.

En général, l'utilisation non médicale de la morphine implique de prendre plus que ce qui est prescrit ou en dehors de la surveillance médicale, d'injecter des formulations orales, de la mélanger avec des potentialisateurs non approuvés tels que l'alcool, la cocaïne, etc., ou de neutraliser le mécanisme de libération prolongée en mâchant les comprimés. ou se transformer en poudre à renifler ou préparer des injectables. Cette dernière méthode peut être aussi longue et complexe que les méthodes traditionnelles de fumer de l'opium. Ceci et le fait que le foie détruit un grand pourcentage de la drogue au premier passage a un impact sur le côté demande de l'équation pour les revendeurs clandestins, car de nombreux clients ne sont pas des utilisateurs de seringues et peuvent avoir été déçus d'avoir ingéré la drogue par voie orale. Comme la morphine est généralement aussi difficile ou plus difficile à détourner que l' oxycodone dans de nombreux cas, la morphine sous quelque forme que ce soit est rare dans la rue, bien que les ampoules et les fioles d'injection de morphine, la poudre de morphine pharmaceutique pure et les comprimés polyvalents solubles soient très populaires. le cas échéant.

La morphine est également disponible sous forme de pâte utilisée dans la production d'héroïne, qui peut être fumée seule ou transformée en sel soluble et injectée ; il en va de même pour les avant-derniers produits des procédés Kompot (Héroïne polonaise) et goudron noir. La paille de pavot ainsi que l'opium peuvent produire de la morphine à des niveaux de pureté allant du thé de pavot à la morphine de qualité quasi pharmaceutique, seule ou avec plus de 50 autres alcaloïdes. C'est également l'ingrédient narcotique actif de l'opium et de toutes ses formes, dérivés et analogues, ainsi que la formation de la dégradation de l'héroïne et autrement présent dans de nombreux lots d'héroïne illicite à la suite d'une acétylation incomplète.

Noms

La morphine est commercialisée sous de nombreuses marques différentes dans diverses parties du monde. Il s'appelait autrefois Morphia en anglais britannique.

Les noms informels de la morphine incluent : Cube Juice, Dope, Dreamer, Emsel, First Line, God's Drug, Hard Stuff, Hocus, Hows, Lydia, Lydic, M, Miss Emma, ​​Mister Blue, Monkey, Morf, Morph, Morphide, Morphie, Morpho, Mother, MS, Mme Emma, ​​Mud, New Jack Swing (si mélangé avec de l' héroïne ), Sister, Tab, Unkie, Unkie White et Stuff.

Les comprimés MS Contin sont connus sous le nom de brumes et les comprimés à libération prolongée de 100 mg sous le nom de gris et de blockbusters. Le « speedball » peut utiliser de la morphine comme composant opioïde, qui est associée à de la cocaïne, des amphétamines , du méthylphénidate ou des drogues similaires. "Blue Velvet" est une combinaison de morphine avec l'antihistaminique tripelennamine (Pyrabenzamine, PBZ, Pelamine) prise par injection, ou moins communément le mélange lorsqu'il est avalé ou utilisé comme lavement de rétention; le nom est également connu pour désigner une combinaison de tripelennamine et de dihydrocodéine ou de comprimés ou de sirops de codéine pris par voie orale. "Morphia" est un terme officiel plus ancien pour la morphine, également utilisé comme terme d'argot. "Driving Miss Emma" est l'administration intraveineuse de morphine. Les comprimés multi-usages (comprimés hypodermiques facilement solubles qui peuvent également être avalés ou dissous sous la langue ou entre la joue et la mâchoire) sont connus, de même que certaines marques d'hydromorphone, comme Shake & Bake ou Shake & Shoot.

La morphine peut être fumée, en particulier la diacétylmorphine (héroïne), la méthode la plus courante étant la méthode "Chasing The Dragon". Effectuer une acétylation relativement grossière pour transformer la morphine en héroïne et en drogues apparentées immédiatement avant son utilisation est connu sous le nom d'AAing (pour Acetic Anhydride) ou home-bake, et le résultat de la procédure est également connu sous le nom de home-bake ou, Blue Heroin ( à ne pas confondre avec l'héroïne Blue Magic, ou le linctus connu sous le nom de Blue Morphine ou Blue Morphone, ou le mélange Blue Velvet décrit ci-dessus).

Accès dans les pays en développement

Bien que la morphine soit bon marché, les habitants des pays les plus pauvres n'y ont souvent pas accès. Selon une estimation de 2005 de l' Organe international de contrôle des stupéfiants , six pays (Australie, Canada, France, Allemagne, Royaume-Uni et États-Unis) consomment 79 % de la morphine mondiale. Les pays les moins riches, qui représentent 80 % de la population mondiale, ne consomment qu'environ 6 % de l'approvisionnement mondial en morphine. Certains pays n'importent pratiquement pas de morphine, et dans d'autres, le médicament est rarement disponible, même pour soulager une douleur intense en mourant.

Les experts en gestion de la douleur attribuent la sous-distribution de la morphine à une peur injustifiée du potentiel de toxicomanie et d'abus de la drogue. Bien que la morphine crée clairement une dépendance, les médecins occidentaux pensent qu'il vaut la peine d'utiliser la drogue puis de sevrer le patient une fois le traitement terminé.

Les références

Liens externes

  • "Morphine" . Portail d'information sur les médicaments . Bibliothèque nationale de médecine des États-Unis.
  • Morphine et héroïne au tableau périodique des vidéos (Université de Nottingham)
  • Vidéo : Chargement de morphine par voie intraveineuse (Vimeo) (YouTube) – Une courte vidéo éducative enseignant aux professionnels de la santé les principaux points concernant le chargement par voie intraveineuse d'analgésiques, en particulier de morphine.